0   引言

胆囊癌（gallbladder cancer, GBC）是胆道系统中常见的恶性肿瘤，发病率呈上升趋势^[1]。由于其发病隐匿，进展迅速，中位生存时间少于1年，5年生存率仅为5%^[2]。GBC的治疗包括手术切除^[3]、化疗、放疗和其他免疫治疗。Ⅰ~Ⅱ期GBC手术治疗效果相对较好^[4]，Ⅳ期GBC以辅助治疗为主^[5]，但效果较差。针对Ⅲ期GBC患者的预后研究较少。据2016年第8版AJCC胆囊癌TNM分期^[6]，N分为N0（无区域淋巴结转移）/N1（区域阳性淋巴结1~3枚）/N2（区域阳性淋巴结≥4枚），Ⅲ期肿瘤分ⅢA期（T3N0M0）和ⅢB期（T1~3N1M0）。我们利用SEER数据库统计研究，发现ⅢB期GBC患者预后要优于ⅢA期，这与通常肿瘤分期预后相反，且目前尚无此类报道，研究分析如下。

1   资料与方法

1.1   SEER数据及伦理学声明

本研究得到南通大学附属海安医院伦理委员会批准。SEER数据库发布的数据是公开共享，暂不需要知情同意书。

1.2   研究对象及临床病例特征

使用2019年8月更新的SEER数据。下载并注册SEER*Stat 8.3.6统计软件^[7]。纳入标准：2010—2016年期间确诊的胆囊癌，AJCC第8版Ⅲ期，胆囊癌作为第一个也是唯一的癌症诊断。需排除远处转移者及资料严重不全者，排除非胆囊癌为主要死亡原因者，并采集患者的临床特征，包括年龄、人种、性别、婚姻状况、家庭人均收入、诊断年份、病理类型、肿瘤分级、AJCC第8版分期、手术方式、放疗、化疗、生存时间、随访时是否生存。

诊断时的年龄分两组： < 70岁和≥70岁。病理组织学类型^[8]分为：腺癌、非腺癌、未知。手术情况分为：未手术、胆囊切除术、胆囊癌根治术（淋巴结清扫 < 6枚和淋巴结清扫≥6枚）^[9]。查阅AJCC第8版胆囊癌Ⅲ期可知，（1）简单亚组分型为ⅢA期和ⅢB期；（2）具体亚组分型为T3N0M0（归属ⅢA）、T1~2N1M0（归属ⅢB）、T3N1M0（归属ⅢB）。

1.3   结果判定

总生存期定义为自诊断之日起到最后一次随访或任何原因死亡的日期。研究的截止日期由提交数据库时预先确定；SEER最新数据库包含截至胆囊癌患者2016年以前的完整死亡数据。因此，2016年12月31日被指定为研究的截止日期，以月作为计量单位。

1.4   统计学方法

SPSS19.0软件进行统计学分析，计数资料采用率表示，组间比较采用Pearson卡方检验，Kaplan-Meier法估算生存曲线，Log rank检验比较不同组患者的生存曲线是否有差异。多因素生存分析采用Cox回归模型。P < 0.05为差异有统计学意义。

2   结果

2.1   临床特征

利用SEER数据库，检索出13 348名GBC患者临床信息，并按照第8版AJCC胆囊癌分期对上述数据重新分期，执行选入标准和排除标准，最终采集3 485名Ⅲ期GBC患者相关临床资料，其中1 711例ⅢA期（T3N0M0）和1 774例ⅢB期（785例T1~2N1M0和989例T3N1M0）。ⅢB期胆囊癌患者中已婚（55.9%）、肿瘤大小≤3 cm（29.1%）、实施胆囊癌根治术（68%）、放疗（27.1%）、化疗（46.4%）均高于ⅢA期患者的同类数据，且差异有统计学意义（均P < 0.01）；ⅢB期患者年龄≥70岁（51.7%）、诊断年份为2010—2016年（49.4%）均低于ⅢA期，差异均有统计学意义（均P < 0.01），而人种、性别、家庭人均收入、病理类型、肿瘤分级在ⅢA和ⅢB中比例差异均无统计学意义（均P > 0.05）。ⅢA期和ⅢB期胆囊癌患者临床特征数据对比见表 1。

表  1  SEER数据库中2004-2016年AJCC 8^th ⅢA期和ⅢB期胆囊癌临床特征对比(n(%))

Table  1  Comparison of clinical characteristics of AJCC 8^th stage ⅢA and ⅢB gallbladder cancer patients in SEER database from 2004 to 2016 (n(%))

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2.2   AJCC第8版ⅢA和ⅢB对胆囊癌患者预后的影响

2.2.1   ⅢA期和ⅢB期胆囊癌患者生存比较

ⅢB期胆囊癌组1、3、5年生存率（49.70%、22.00%、15.50%)、中位生存期（12±0.52月）高于ⅢA期（36.41%、14.73%、9.75%、8±0.35月），差异有统计学意义（χ²=64.69, P < 0.01），ⅢA和ⅢB期生存曲线，见图 1。

图  1  ⅢA期和ⅢB期胆囊癌患者生存曲线

Figure  1  Kaplan Meier survival curves of stage ⅢA and stage ⅢB gallbladder carcinoma patients

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2.2.2   T3N0M0（ⅢA）、T1~2N1M0（ⅢB）、T3N1M0（ⅢB）期胆囊癌患者生存比较

T1~2N1M0（ⅢB）期胆囊癌患者1、3、5年生存率（65.52%、36.21%、26.57%）、中位生存期（21±1.31月）均高于T3N0M0（ⅢA）（36.41%、14.73%、9.75%，8±0.35月）和T3N1M0（ⅢB）（37.05%、10.80%、6.53%，8±0.44月），差异有统计学意义（χ²=190.35, P < 0.01），而T3N0M0（ⅢA）和T3N1M0（ⅢB）生存预后差异无统计学意义（P > 0.01），T3N0M0（ⅢA）、T1~2N1M0（ⅢB）、T3N1M0（ⅢB）期的生存曲线，见图 2。

图  2  T3N0M0(ⅢA)、T1~2N1M0(ⅢB)、T3N1M0(ⅢB)期胆囊癌患者生存曲线

Figure  2  Kaplan Meier survival curves of stage T3N0M0(ⅢA), T1-2N1M0(ⅢB) and T3N1M0(ⅢB) gallbladder cancer patients

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2.3   单因素分析

对Ⅲ期GBC患者临床特征及治疗方式行生存预后相关单因素分析，结果发现患者年龄、婚配状况、诊断年份、肿瘤分级、肿瘤大小、手术方式、放疗、化疗、ⅢA /ⅢB分期是影响预后的相关因素（均P < 0.01），见表 2。

表  2  影响Ⅲ期GBC生存预后的单因素分析和多因素分析

Table  2  Single factor analysis and multifactor analysis of prognosis of stage Ⅲ GBC patients

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2.4   多因素分析

将上述单因素分析中有统计学意义的变量引入Cox模型行多因素回归分析，结果发现年龄、肿瘤分级、肿瘤大小、手术方式、放疗、化疗、AJCC第8版TNM具体亚组分型（T3N1M0；T1-2N1M0）、T分期是影响Ⅲ期GBC患者预后的独立相关因素（P < 0.01），而人种、婚配状况、诊断年份、病理类型、ⅢA期和ⅢB期非独立预后影响因素，差异无统计学意义（P > 0.01），见表 2。

3   讨论

肿瘤侵犯的范围和程度、淋巴结转移是影响胆囊癌患者预后的重要因素，第7版AJCC分期^[10]中N根据转移的部位分为N0、N1、N2，并将N2归至Ⅳ期。第8版分期中，N采用区域淋巴结计数法^[11]，分为N0（无区域淋巴结转移）、N1（1~3枚区域淋巴结转移）和N2（≥4枚淋巴结）^[12]，并要求淋巴结清扫≥6枚。我们对Ⅲ期亚组预后差异进行了研究，发现T1-2N1M0预后最佳。

3.1   AJCC第8版Ⅲ期胆囊癌简单亚组分型ⅢA和ⅢB

将Ⅲ期分为ⅢA（T3N0M0）和ⅢB（T1-3N1M0），ⅢB期的预后优于ⅢA期，即Ⅲ期中存在淋巴结转移患者预后反而优于淋巴结未转移患者，目前暂未有此类报道，探究其原因如下。

3.1.1   年龄、婚姻状况和诊断年份

年龄≥70岁人群1年生存率34.7%低于年龄 < 70岁者53.7%，且高龄为GBC的独立危险因素，这与刘鹏等^[13]研究结果相同。本研究中，ⅢA组中年龄≥70岁者占比59.6%高于ⅢB组51.7%，所以年龄差异是ⅢA预后差于ⅢB的可能原因之一。

婚姻状况是手术切除胆囊癌患者生存的重要预后因素。Bai等研究发现与其他群体相比，丧偶患者的死亡风险最高，已婚者死亡风险最低^[14]。与本研究结果类似。ⅢA组中未婚、离异、丧偶的患者比例51.4%高于ⅢB组44.1%。2010—2016年诊断的GBC其1年生存率46.5%高于2004—2009年诊断的GBC 39.8%；ⅢA组中2010—2016年诊断的GBC占比为54.4%却略高于ⅢB组中占比49.0%。

3.1.2   肿瘤分级和肿瘤大小

肿瘤3/4级GBC患者1年生存率38.6%显著低于1/2级者56.4%，肿瘤大小 > 3 cmGBC者1年生存率41.6%显著低于≤3 cm者57.9%，且上述两者均为GBC预后的独立危险因素。在ⅢA、ⅢB中肿瘤分级差异不明显，而ⅢB组中肿瘤大小≤3 cm占比29.1%高于ⅢA组22.6%。

3.1.3   手术和辅助放化疗

47.8%Ⅲ期GBC实施了胆囊癌根治术，而淋巴结清扫≥6枚者占比仅为8.6%。王高卿等^[15]研究观察到胆囊癌患者的淋巴结清扫数目也仅为4.028枚，这低于AJCC第8版的推荐清扫数目（至少6枚）。不同手术方式对Ⅲ期胆囊癌预后影响较大，胆囊癌根治术（淋巴结清扫≥6枚）1年生存率为75.5%高于胆囊癌根治术（淋巴结清扫 < 6枚）者58.8%、仅胆囊切除术者33.2%、未手术者16.6%，差异有统计学意义（P < 0.01）。不同手术方式、清扫范围^[16]也是Ⅲ期胆囊癌生存预后的独立危险因素。陈晨等^[17]认为不论N0还是N1期均应该行胆囊癌根治切除+D2淋巴结清扫术，淋巴结清扫数目应≥6枚，能改善预后。耿智敏等^[18]认为更扩大及更彻底的手术有助于改善Ⅲ期胆囊癌预后。本数据分析中，ⅢB期GBC中实施了胆囊癌根治术者占68%显著高于ⅢA期28.1%，所以手术方式差异可能是ⅢB期预后佳于ⅢA期原因之一。

放疗、化疗是胆囊癌常用的辅助治疗手段^[19]。Ostwal等^[20]研究35例ⅢA期和55例ⅢB期胆囊癌根治术后化疗者预后，其3年生存率分别为67%和58.1%均高于术后不化疗者。Verma等^[21]发现在无法进行根治性手术的胆囊癌患者中同步放化疗者中位生存期12.9月长于仅仅化疗者7.8月，且为影响预后的独立相关因素（P < 0.01）。任毕欣等^[22]认为胆囊癌术后放疗能提高5年生存率，减少局部复发率。在本研究中，实施了放疗、化疗者1年生存率为73.7%、61.3%，显著高于未参与放疗者34.6%、未参与化疗者31.3%，差异有统计学意义。Cox多因素分析提示放疗、化疗均为影响GBC预后的独立保护因素。ⅢB中放疗、化疗比例分别为27.1%、46.4%，显著高于ⅢA中放疗、化疗比例15.4%、31.5%。ⅢB中参与放化疗比例更高，可能是ⅢB预后佳于ⅢA的原因之一。

3.1.4   Cox多因素分析结果

相对于ⅢA期（N0），ⅢB期（N1）并不能成为GBC的独立危险因素（HR=1.014, 95%CI: 0.935~1.101, P=0.734）。

3.2   AJCC第8版Ⅲ期具体亚组分型T3N0M0（ⅢA）、T1~2N1M0（ⅢB）和T3N1M0（ⅢB）

据第8版AJCC胆囊癌分期，ⅢA期即为T3N0M0，ⅢB按T情况分为T1~2N1M0、T3N1M0。据Kaplan-Meier生存曲线，可知T1~2N1M0期患者1年生存率高于T3N0M0期和T3N1M0期，且T3N0M0和T3N1M0生存预后无明显差异。Cox多因素回归分析，T3期的死亡风险高于T1~2期。T3N1M0期的死亡风险高于T3N0M0期；T1~2N1M0期的死亡风险低于T3N0M0期，故T1~2N1M0是Ⅲ期中预后最佳的亚组分型。

杨发才等^[23]分析了88例pT3期胆囊癌患者术后预后情况，将pT3分为pT3a（肿瘤穿透浆膜，但未直接侵入肝脏或邻近器官）和pT3b（肿瘤穿透浆膜，侵入肝脏或邻近器官），发现pT3b预后差于pT3a。在同T3条件下，区域淋巴结转移是Ⅲ期GBC的独立危险因素。在单因素分析中发现1年生存率T1~2N1M0（ⅢB） > T3N0M0（ⅢA）≈T3N1M0（ⅢB），在Cox多因素分析中发现Ⅲ期GBC死亡风险：T1~2N1M0（ⅢB） < T3N0M0（ⅢA） < T3N1M0（ⅢB）。此外年龄、肿瘤分级、手术方式、放疗、化疗均为Ⅲ期患者预后的独立因素，部分结果与李皇保等^[24]对2004—2014年SEER数据库统计分析的结果是一致的。本研究中发现ⅢA期患者根治性手术率、放化疗率明显低于ⅢB期患者，这也可能是ⅢA期预后差的重要原因之一。因此，根治性手术和积极的辅助治疗对改善Ⅲ期胆囊癌患者的预后较有帮助。

本研究基于SEER数据，以评估Ⅲ期亚组与GBC预后的关系，也存在一些局限性。（1）ⅢB期的患者相对于ⅢA容易接受更彻底的手术和辅助治疗，从而改善预后。（2）一些临床数据处于未知或错报，对统计产生一定影响。（3）不同患者在不同地区接受的治疗质量并不相同。因此我们应进行大规模的研究，以进一步验证我们的发现，探索Ⅲ期胆囊癌的临床特征和预后。