Correlation of RELL1 Expression with Clinical Pathological Characteristics and Prognosis of Patients with Colon Cancer
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摘要:目的
探讨RELL1的表达与结肠癌患者临床病理特征以及预后的关系。
方法选择80例结肠癌组织及80例癌旁组织的组织芯片进行RELL1蛋白的免疫组织化学实验。比较RELL1蛋白不同表达水平与不同临床病理参数之间的关系，单因素和多因素Cox风险比例回归分析结肠癌患者生存的影响因素，Kaplan-Meier生存曲线分析RELL1表达与结肠癌患者生存率的关系，Log rank检验生存率差异。
结果结肠癌组织中RELL1表达低于癌旁组织（P<0.05）。癌组织中RELL1的表达与TNM分期、N分期有一定相关性（P<0.05）。 RELL1高表达的结肠癌患者3年总生存率（OS）高于RELL1低表达的结肠癌患者（P<0.05）。多因素Cox回归分析显示，RELL1低表达、高龄及高TNM分期是结肠癌患者预后不良的危险因素（P<0.05）。
结论结肠癌组织中RELL1表达下调， RELL1低表达、高龄和高TNM期可导致患者不良结局。
Abstract:ObjectiveTo explore the correlation of RELL1 expression with clinical pathological features and prognosis of patients with colon cancer.
MethodsImmunohistochemical experiments of the RELL1 protein were performed on tissue chips from 80 colon cancer tissues and 80 adjacent tissues. The relationship between different expression levels of RELL1 protein and clinical pathological parameters was compared. Univariate and multivariate Cox risk proportional regression analyses were conducted on factors affecting the survival of patients with colon cancer. Kaplan-Meier survival curve analysis was conducted on the survival rates of patients with colon cancer and different levels of RELL1 expression. Log rank test was performed to evaluate differences in survival rates.
ResultsThe expression of RELL1 in colon cancer tissues was lower than that in adjacent tissues (P<0.05). The expression of RELL1 in cancer tissues is correlated with TNM stage and N stage (P<0.05). The 3-year overall survival (OS) rate of colon cancer patients with high RELL1 expression was higher than that of patients with low RELL1 expression (P<0.05). Multivariate Cox regression analysis showed that low RELL1 expression, advanced age, and high TNM stage were risk factors for poor prognosis in patients with colon cancer (P<0.05).
ConclusionThe expression of RELL1 is downregulated in colon cancer tissue, and the low RELL1 expression, advanced age, and high TNM stage can lead to adverse outcomes in patients.
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Key words:
- Colon cancer /
- RELL1 /
- Clinical pathological features /
- Prognosis
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0 引言
上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）被认为是癌细胞获得转移侵袭能力的生物学行为基础[1]，众多细胞因子及转录因子参与了癌细胞EMT的调控[2]。近年来也有学者逐渐发现一些药物或者治疗手段可以通过逆转细胞的EMT状态从而达到降低细胞耐药性和杀伤细胞的目的[3]。
乳腺癌细胞中异常的DNA复制与侵袭能力密切相关。DNA聚合酶-δ（polymerase delta, Pol-δ）是DNA复制的关键酶，而DNA聚合酶的催化亚基基因POLD1编码的蛋白P125是Pol-δ的活性亚基之一。我们的前期研究发现POLD1在乳腺癌组织中高表达，与患者的临床分期[4]及细胞的侵袭能力[5]关系密切，可能是调控乳腺癌细胞EMT的重要靶点之一。
白藜芦醇（resveratrol, RSV）已被证实能对乳腺癌细胞的侵袭[6]、EMT[7]及衰老[8]等多种生物学行为进行调控，其对乳腺癌的疗效是肯定的，进一步探索其中的调控机制有利于寻找更多的作用靶点和调控涉及的通路。POLD1是乳腺癌细胞维持肿瘤相关行为的重要基因，但目前尚无研究指出RSV对POLD1的调控机制。本研究拟探索RSV对POLD1的调控作用，并探究POLD1在RSV抑制MDA-MB-231细胞侵袭过程中发挥的作用及机制。
1 材料与方法
1.1 主要试剂与设备
MDA-MB-231细胞购自中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心。POLD1过表达重组慢病毒颗粒购自上海复百澳生物科技有限公司。胎牛血清（FBS）、胰酶、DMEM培养基和青、链霉素溶液均购自美国Gibco公司。细胞培养瓶、Transwell小室、6孔板、24孔板均购自美国Corning公司。基质胶购自美国BD公司。磷酸盐缓冲液（phosphate buffered saline, PBS）购自索莱宝生物试剂有限公司。实验所用一抗（GAPDH、POLD1、Vimentin）均购自美国Cell Signaling Technology公司；E-cadherin和N-cadherin均购自美国Abcam公司。辣根过氧化物酶标记山羊抗兔IgG（H+L）、抗鼠IgG（H+L）抗体、BCA蛋白浓度检测试剂盒、RIPA细胞裂解液、ECL化学发光显影液均购自碧云天公司。凝胶图像分析系统购自美国Bio-Rad公司。
1.2 方法
1.2.1 细胞培养
MDA-MB-231细胞培养于含10%胎牛血清、青霉素100 u/ml+链霉素0.1 mg/ml的DMEM培养基中，置于37℃、5%CO2的培养箱中维持生长，2~3天传代一次，取对数生长期的细胞进行实验。本实验所用细胞均处于对数生长期。
1.2.2 CCK-8法检测细胞存活能力
取对数生长期MDA-MB-231细胞，调整细胞浓度为5×104个/毫升，接种于96孔板中，每孔100 µl（共分为7组，每组设置5个复孔），置于37℃、5%CO2培养箱中孵育过夜。细胞贴壁后去培养基，按分组分别加入含终浓度为0、1、2.5、5、10、25、50 µmol/L RSV的DMEM 100 µl，另设空白对照组加入DMEM 100 µl，继续以同样条件孵育48 h。每孔加入CCK-8溶液10 µl，继续孵育4 h。使用酶标仪检测450 nm处的吸光度（A）值。比较7组细胞的存活率。实验重复3次。
1.2.3 细胞转染
取对数生长期的MDA-MB-231细胞以5×104个/孔接种于6孔板内。培养12 h后，加入POLD1过表达重组慢病毒（带绿色荧光蛋白（green fluorescence protein, GFP）标签），另设不加病毒的空白对照组和空载阴性对照组，同时加入2 µg/L病毒增强液，12 h后换新鲜完全培养基。72 h后加入嘌呤霉素（2 mg/L）筛选。1周后嘌呤霉素浓度减半继续筛选1周。获得POLD1-OE和POLD1-NC稳定细胞株进行后续实验。
1.2.4 转染验证
GFP荧光法测定转染效率：慢病毒转染后72 h，使用倒置荧光显微镜观察荧光细胞占总细胞数量比例（即暗场细胞数与明场细胞数的比），一般要求荧光细胞比例高于80%。
qRT-PCR实验法测定转染效率：分别用TRIzol法提取未处理的MDA-MB-231细胞（Ctrl组），POLD1-NC细胞（POLD1-NC组），POLD1-OE细胞（POLD1-OE组）的总RNA进行反转录（按PrimeScriptTM RT reagent Kit with gDNA Eraser（Perfect Real Time）试剂盒说明书操作）后，行qRT-PCR实验（按TB GreenTM Premix Ex TaqTM Ⅱ（Tli RNaseH Plus）试剂盒说明书操作）。
POLD1引物、GAPDH引物均由上海生工生物工程有限公司合成。POLD1上游引物：5′-GCTCCGCTCCTACACGCTCAA-3′；下游引物：5′-GGTCTGGTCGTTCCCATTCTGC-3′。GAPDH上游引物：5’-AGAAGGCTGGGGCTCATTTG-3’；下游引物：5’-AGGGGCCATCCACAGTCTTC-3’。
1.2.5 Western blot实验
检测POLD1、N-cadherin、E-cadherin和Vimentin蛋白在各组细胞中的表达水平（POLD1-NC组、RSV+POLD1-NC组和RSV+POLD1-OE组）。将各实验组细胞收集于1.5 ml EP管中，RIPA细胞裂解液裂解，BCA方法测量蛋白浓度，与蛋白上样缓冲液充分混合后煮沸5 min使蛋白变性。根据蛋白浓度调整上样量，利用10%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白，将凝胶上的蛋白转移至PVDF膜上，用含5%脱脂奶粉封闭液封闭1.5 h，一抗孵育过夜（4℃）：POLD1、Vimentin、N-cadherin、E-cadherin、GAPDH（体积稀释比均为1:1 000），次日用TBST浸洗30 min，分别与辣根过氧化物酶标记二抗（1:1 000稀释）室温下孵育1 h，TBST浸洗30 min。ECL化学发光显影液显影，并在凝胶成像系统中扫描拍照。利用Image lab软件对Western blot检测的条带灰度值进行图像分析，用GAPDH蛋白表达量进行组间矫正，得到蛋白表达半定量分析柱状图。
1.2.6 Transwell侵袭实验
将Transwell小室置于24孔板中，100 μl基质胶与DMEM培养基按照1:7比例稀释，取70 μl稀释胶均匀铺到Transwell小室上室。各组细胞用胰酶消化并用无血清的DMEM培养基重悬，分别取1×105个/毫升、100 μl细胞悬液接种于Transwell小室上室，下室加入含20%FBS的DMEM培养液600 μl刺激迁移。于5%CO2培养箱37℃培养48 h后，移除上室细胞。用棉签擦拭清除上室中未穿膜的细胞后用4%多聚甲醛固定40 min，下室用结晶紫染色，于显微镜下随机选取5个视野观察并计数穿膜的相对细胞数量。
1.2.7 划痕实验
将各组细胞在6孔板中铺板，培养至100%融合。融合的单层细胞以100 μl吸头垂直划线，再用PBS将划掉的细胞洗净，以相应的培养条件培养于37℃、5%CO2培养箱中。在0和24 h对划痕进行拍照，用Image J软件处理图像，通过对初始划线（0 h）和后期观察点（24 h）划痕的面积对比来计算划痕愈合率。
1.3 统计学方法
应用SPSS17.0统计软件进行数据的统计学分析。计量数据统计采取均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析（One-Way ANOVA），两两比较采用LSD检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 RSV浓度依赖性杀伤MDA-MB-231细胞活性
CCK-8法结果显示，RSV对MDA-MB-231细胞具有显著的杀伤能力，所有RSV刺激组的MDA-MB-231细胞存活率较0 µmol/L组下降，同时细胞的存活率随着RSV刺激浓度增加而降低，浓度上升至5 µmol/L时开始出现统计学差异（均P < 0.05），说明RSV的肿瘤杀伤力呈现浓度依赖性，见图 1。我们将25 µmol/L作为后续实验浓度。
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图 1 不同浓度RSV作用下MDA-MB-231细胞存活率Figure 1 Viability of MDA-MB-231 cells after different concentration of RSV treatment*: compared with 0 μmol/L RSV group.2.2 绿色荧光观察
POLD1-NC及POLD1-OE细胞株在普通显微镜下可见细胞轮廓突起于表面，荧光显微镜下显示绿色荧光，带绿色荧光的细胞比例超过90%，证实90%以上的MDA-MB-231细胞株皆稳定转染POLD1-NC或POLD1-OE，见图 2。
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图 2 荧光显微镜下观察慢病毒转染MDA-MB-231细胞后GFP表达量(×100)A: POLD1-NC cells under the condition of bright field; B: the expression of GFP in POLD1-NC cells; C: POLD1-OE cells under the condition of bright field; D: the expression of GFP in POLD1-OE cells.Figure 2 GFP expression in MDA-MB-231 cells after lentiviral transfection observed under fluorescence microscope (×100)2.3 qRT-PCR验证POLD1过表达慢病毒转染MDA-MB-231细胞效率
qRT-PCR实验结果显示：Ctrl组与POLD1-NC组细胞中POLD1 mRNA表达水平差异无统计学意义（P=0.954）；而POLD1-OE组细胞中的POLD1 mRNA表达水平显著高于Ctrl组和POLD1-NC组（均P < 0.001），见图 3。
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图 3 qRT-PCR实验检测各组细胞的POLD1 mRNA含量Figure 3 mRNA expression level of POLD1 tested by qRT-PCR after transfection2.4 Western blot实验结果
相对于POLD1-NC组，RSV+POLD1-NC组及RSV+POLD1-OE组的POLD1蛋白表达水平显著降低（P=0.003; P=0.013）；相对于RSV+POLD1-NC组，RSV+POLD1-OE组中的POLD1表达水平更高（P=0.007），见图 4。
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图 4 Western blot实验检测各组细胞中POLD1、E-Cadherin、N-Cadherin和Vimentin蛋白的表达水平Figure 4 Protein expression levels of POLD1, E-Cadherin, N-Cadherin and Vimentin in each group detected by Western blotRSV刺激后，各组E-Cadherin的蛋白表达显著升高（均P < 0.001），N-Cadherin及Vimentin可观察到降低，但差异无统计学意义（P=0.136; P=0.060）。相对于RSV+POLD1-NC组，RSV+POLD1-OE组中E-Cadherin表达则显著降低（P < 0.001），N-Cadherin及Vimentin可观察到升高，但差异无统计学意义（P=0.879; P=0.054）。相对于POLD1-NC组，RSV+POLD1-OE组中N-Cadherin及Vimentin的表达低于POLD1-NC组（P=0.002; P=0.007），下降幅度小于RSV+POLD1-NC组；E-Cadherin的蛋白表达量可观察到升高（P > 0.001），见图 4。
2.5 Transwell实验结果
结果表明，POLD1-NC组穿膜细胞为34.5±2.08个，RSV+POLD1-NC组穿膜细胞为21.75±4.99个，RSV+POLD1-OE组穿膜细胞为34.75±3.30个。RSV+POLD1-NC组与其他两组相比穿膜细胞数明显较少（均P=0.001），见图 5。
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图 5 Transwell实验测定各组细胞侵袭能力(×200)Figure 5 Invasion ability of MDA-MB-231 cells in each group detected by Transwell assay (×200)2.6 划痕实验结果
结果表明，经过24 h愈合时间后POLD1-NC组愈合率为（32.03±2.02）%，RSV+POLD1-NC组愈合率为（13.43±1.53）%，RSV+POLD1-OE组愈合率为（28.35%±0.89）%，RSV+POLD1-NC组与其他两组相比，愈合率减少（均P < 0.001），见图 6。
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图 6 细胞划痕实验测各组细胞划痕愈合率(×100)Figure 6 Healing rate of MDA-MB-231 cells in each group detected by cell wound scratch assay (×100)3 讨论
POLD1表达水平或活性的升高会引起肿瘤细胞大量增殖，促进肿瘤的发生发展[9]，此外其还与癌细胞的侵袭能力密切相关。Sanefuji等[10]报道，POLD1是评估肝癌细胞活性及侵袭能力的重要指标之一，其表达水平与癌细胞血管侵犯的程度相关。Sigurdson等[11]的研究发现，过度的POLD1表达会增加患乳腺癌的风险。我们的前期研究也发现POLD1不仅在乳腺癌组织中高表达[4]，且高表达的POLD1还常与更多的淋巴结转移、更差的预后关系密切（P < 0.05）[12]。同时POLD1还参与了乳腺癌EMT的调节过程，沉默乳腺癌细胞中POLD1的表达能够显著抑制细胞的迁移侵袭能力[13]。此外POLD1还被发现与癌细胞的耐药性相关，POLD1表达的异常可引起细胞耐药性增强，敲除POLD1表达后细胞的药敏性可恢复至正常水平[14]。
EMT被认为是评价耐药性的指标之一，其机制与EMT癌细胞具有部分肿瘤干细胞（cancer stem cells, CSCs）的特性、耐药通路激活[15]、高表达AT P结合盒转运子（ATP-binding cassette, ABC）蛋白加速了药物的外流[16]有关。故而，如何靶向抑制细胞的EMT状态从而逆转细胞的耐药性成为了一些学者的关注重点。RSV对癌细胞EMT的抑制或逆转已被广泛证实[17]，此外还被证实可以通过抑制EMT从而逆转癌细胞对化疗药物的耐药性[18-19]，因此也被当做是一种抑癌治疗的增敏剂。
本研究也发现RSV能够显著抑制MDA-MB-231细胞的侵袭迁移能力，同时下调N-Cadherin及Vimentin的表达，上调E-Cadherin的表达，再次验证了RSV对MDA-MB-231细胞EMT的抑制作用。同时我们还首次发现了RSV对POLD1蛋白表达水平的下调作用。如前所述，POLD1与乳腺癌EMT关系密切，然而POLD1在RSV抑制EMT过程中的作用尚不明确。既往文献提示RSV的重要靶点P53是调控POLD1表达的上游因子，而P53是调控POLD1启动子活性的关键上游，据此我们可以推测RSV可能主要在转录水平调控POLD1表达。本研究使用慢病毒构建异位表达POLD1的MDA-MB-231细胞株，使细胞在RSV刺激下依然能保持POLD1的表达水平，模拟POLD1上游因子调控失常的效果。随后发现，RSV对POLD1-OE细胞的侵袭迁移能力及EMT水平的抑制作用显著弱于对正常的MDA-MB-231细胞，说明下调POLD1可能是RSV抑制MDA-MB-231细胞EMT的关键机制之一。
综上所述，RSV对乳腺癌MDA-MB-231细胞具有杀伤作用，并可能通过下调POLD1的表达进而抑制MDA-MB-231细胞的EMT过程。此外我们还发现过表达的POLD1可以在一定程度上拮抗RSV对MDA-MB-231细胞EMT的抑制作用，因此我们推断POLD1可能是调控MDA-MB-231细胞EMT过程的关键通路之一。由于EMT调控网络的错综复杂，故本研究还存在一定的局限性，因此，本课题组将进一步探索RSV对乳腺癌MDA-MB-231细胞EMT过程的作用机制，为临床研发抗癌新药和治疗靶点提供新的思路。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：冯 洁：课题设计，文章撰写与修改张亚男：实验实施程诺、楚艳、沈云海：数据分析统计，文献调研潘勤聪：课题指导，文章修改指导 -
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图 1 RELL1在不同数据库中正常组织与肿瘤组织中的表达
Figure 1 Expression of RELL1 in normal and tumor tissues in different databases
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图 2 RELL1高低表达的结肠肿瘤患者的OS生存曲线
Figure 2 OS survival curves of patients with colon cancer based on high or low expression of RELL1
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图 3 RELL1蛋白在结肠癌组织和癌旁组织中的表达(IHC ×400)
Figure 3 Expression of RELL1 protein in colon cancer tissues and adjacent tissues (IHC ×400)
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图 4 基于多因素Cox回归分析结果绘制结肠癌患者预后列线图及其验证
Figure 4 Prognostic nomogram for patients with colon cancer based on the results of multivariate Cox regression analysis and its validation
表 1 RELL1表达与结肠癌患者临床病理参数的关系
Table 1 Relationship between RELL1 expression and clinical pathological parameters of colon cancer patients
Characteristics High RELL1
expression (n=56)Low RELL1
expression (n=24)P Gender 0.129 Female 29(36.2%) 8(10.0%) Male 27(33.8%) 16(20.0%) Age(years) 0.806 ≤60 31(38.8%) 14(17.5%) >60 25(31.2%) 10(12.5%) T stage 0.151 T1-2 11(13.8%) 1(1.2%) T3-4 45(56.2%) 23(28.7%) N stage 0.042 N0 37(46.2%) 10(12.5%) N1-2 19(23.8%) 14(17.5%) M stage 0.539 M0 49(61.3%) 19(23.8%) M1 7(8.8%) 5(6.2%) TNM stage 0.018 Ⅰ-Ⅱ 37(46.2%) 9(11.2%) Ⅲ-Ⅳ 19(23.8%) 15(18.8%) Tumor size(cm) 0.304 >5 28(35.0%) 15(18.8%) ≤5 28(35.0%) 9(11.2%) Differentiation 0.512 Well and moderate 43(53.8%) 20(25.0%) Poor 13(16.2%) 4(5.0%) 
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表 2 影响结肠癌患者预后的单因素及多因素Cox回归分析
Table 2 Univariate and multivariate Cox regression analyses of factors affecting the prognosis of patients with colon cancer
Characteristics n Univariate analysis Multivariate analysis HR(95%CI) P HR(95%CI) P RELL1 expression <0.001 <0.001 High 56 Reference Reference Low 24 4.080(2.002-8.316) 3.915(1.858-8.251) Gender 0.991 Female 37 Reference Male 43 1.004(0.493-2.045) Age(years) 0.089 0.031 ≤60 45 Reference Reference >60 35 1.861(0.910-3.804) 2.288(1.081-4.841) T stage 0.360 T1-2 12 Reference T3-4 68 1.746(0.529-5.762) N stage 0.009 0.177 N0 47 Reference Reference N1-2 33 2.627(1.279-5.392) 0.479(0.164-1.395) M stage 0.266 M0 68 Reference M1 12 1.662(0.679-4.067) TNM stage <0.001 <0.001 Ⅰ-Ⅱ 46 Reference Reference Ⅲ-Ⅳ 34 4.626(2.156-9.924) 6.867(2.221-21.228) Tumor size(cm) 0.135 >5 43 Reference ≤5 37 0.570(0.273-1.192) Differentiation 0.689 Well and moderate 63 Reference Poor 17 0.834(0.342-2.034)
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