0   引言

化疗所致恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）是常见的化疗相关不良反应，严重影响肿瘤患者的生活质量，并可能导致化疗减量或停药^[1]。在女性肿瘤患者中，CINV更明显。伴随5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂（如阿瑞匹坦，Aprepitant）的出现，以及奥氮平（Olanzapine）的应用，单日化疗CINV的控制已大大提高^[2-4]，但在多日化疗中，CINV的控制仍不理想，尤其是延迟期反应。对于延迟期呕吐的处理，不同的指南有不同的推荐，NCCN推荐阿瑞匹坦或奥氮平，而ASCO和MASCC（ESMO）仅推荐阿瑞匹坦^[5-6]。目前，奥氮平在化疗所致恶心呕吐中的作用受到越来越多的关注^[7-8]。阿瑞匹坦联合地塞米松和5-HT3受体拮抗剂，可有效预防接受高致吐化疗诱导的呕吐，但用于多日（顺铂3天）化疗所致的恶心呕吐，尤其是女性患者的研究不多，而且与奥氮平的费用效益比也不清楚。本研究通过随机对照的方法，评估阿瑞匹坦/奥氮平联合托烷司琼和地塞米松，在3日顺铂化疗的女性肿瘤患者中，两种药物的有效性、安全性和费用效益比是否存在差异。

1   资料与方法

1.1   纳入与排除标准

本研究为一项前瞻性随机对照研究。于2014年3月到2016年3月收集病例，纳入标准为接受3日顺铂[25 mg/(m².day)]基础化疗且从未接受过阿瑞匹坦和奥氮平治疗的女性肿瘤患者。排除标准如下：（1）不能口服药物的患者；（2）脑转移患者；（3）有长期激素使用史者；（4）同时进行放疗者；（5）入组前一周内开始使用阿片类药物或长期服用阿片类药物者；（6）怀孕及哺乳期的妇女；（7）有癫痫病史者；（8）化疗前24 h内已出现呕吐者；（9）同时使用喹诺酮类抗生素者；（10）对5-HT3受体、阿瑞匹坦或奥氮平过敏者；（11）不完全性或完全性肠梗阻患者。

1.2   临床资料

本研究共入组87例患者，采用完全随机化分组的方法将患者分为两组，其中阿瑞匹坦组44例，奥氮平组43例。病种为肺癌和乳腺癌，化疗方案包含多西他赛+顺铂、培美曲塞+顺铂、紫杉醇+顺铂。两组患者在年龄、KPS评分、既往妊娠呕吐史、晕车史、饮酒史、化疗方案组成、肿瘤类型方面差异均无统计学意义，见表 1。

表  1  患者临床特征 (n=87)

Table  1  Demographic data and patients' characteristics (n=87)

下载: 导出CSV 

| 显示表格

1.3   治疗方法

阿瑞匹坦组止吐方案：托烷司琼（5 mg静脉推注d1~3）、地塞米松（10 mg静脉推注d1~2, 5 mg静脉推注d3），阿瑞匹坦（125 mg口服d3，80 mg口服d4~5）；奥氮平组止吐方案：托烷司琼（5 mg静脉推注d1~3），地塞米松（10 mg静脉推注d1~3），口服奥氮平（10 mg, d3；5 mg, d4~5）。解救用药的选择由参与研究的内科医师自主决定并记录。治疗有效性根据入组患者每日记录情况而实，记录时间从化疗开始算作第1天到第8天结束，并在第8天完成呕吐生活功能指数（functional living index-emesis, FLIE）问卷，记录CINV对生活质量的影响。

1.4   研究终点

本研究主要终点为CINV延迟期（化疗后4~8天）完全缓解率（complete response, CR）、两组的不良反应和费用；次要终点为急性期（化疗后0~24 h）和总的完全缓解率，无明显恶心症状患者的比例和生活质量不受CINV影响的患者比例。完全缓解（CR）定义为无呕吐且未使用解救药物。FLIE分数采用专门的测量和统计方法计算，规定总分 > 108分即认为CINV对患者生活质量影响甚微（no impact to daily life, NIDL）。恶心得分采用VAS方法记录，规定 > 3分为明显恶心。

1.5   统计学方法

采用SPSS 22.0软件对主要观察指标进行统计分析，分析方法包括描述性分析、t检验，χ²检验等，P < 0.05为差异有统计学意义。

2   结果

2.1   CINV缓解率

阿瑞匹坦组44例患者中，有29例（65.9%）在延迟期达到完全缓解，奥氮平组43例患者中，30例（69.8%）患者达到完全缓解，两组比较差异无统计学意义（P=0.690）；阿瑞匹坦和奥氮平组未发生明显恶心的患者分别为15例（34.1%）和24例（55.8%），两组差异有统计学意义（P=0.042）。阿瑞匹坦组和奥氮平组总的缓解率分别为56.8%和60.5%，两组比较差异无统计学意义（P=0.730）。两组在急性期的恶心发生率相似，见表 2。

表  2  两组患者CINV完全缓解率和恶心缓解率的比较 (n(%))

Table  2  Comparison of complete response rate of CINV and remission rate of nausea between two groups (n(%))

下载: 导出CSV 

| 显示表格

2.2   对生活质量的影响

在对生活质量的评估方面，FLIE量表得分 > 108分的患者中，阿瑞匹坦组有30例，而奥氮平组有31例。两组中NIDL比例分别为68.2%和72.1%，差异无统计学意义（P=0.690）。

2.3   不良反应

排除疾病本身，最常见（≥10%）的不良反应有呃逆、乏力、头痛和便秘。阿瑞匹坦组呃逆发生率高于奥氮平组（31.8% vs. 11.6%, χ²=2.194，P=0.023），乏力、头痛和便秘等不良反应两组之间差异无统计学意义。奥氮平组中嗜睡的发生率明显高于阿瑞匹坦组，两组之间差异有统计学意义（25.6% vs. 4.5%, P=0.006）。其他的血液学毒性两组之间差异无统计学意义，见表 3。

表  3  两组患者不良反应比较

Table  3  Comparison of adverse events between two groups

下载: 导出CSV 

| 显示表格

2.4   费用效益比

阿瑞匹坦每盒（药品规格：125 mg*1片，80 mg*2片）单价为650元，国产奥氮平每盒（药品规格：10 mg*7片）单价为119元，以上两种药物每周期产生的费用分别为650元和34元。基于本研究中两者CINV缓解率相似，前者的费用明显高于后者（P < 0.01），奥氮平显示出更大的优势。

3   讨论

化疗所致的催吐反应可发生于外周通路和中枢通路。外周通路于化疗开始后24小时内激活，主要是引起化疗相关的急性呕吐（化疗后0~24 h发生）。中枢通路主要位于脑部，化疗的第一个24 h后启动，主要与化疗诱导的延迟呕吐相关。在中枢神经系统中，P物质是激活神经激肽-1（NK-1）受体的主要神经递质^[9-10]。

奥氮平是一种非典型抗精神病药，用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。通过与多巴胺（D1-D5、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6）、毒蕈碱、α-肾上腺素和组胺H1受体高亲和力结合，参与抑制CINV。进一步研究证实，延迟性呕吐可能是由于NK-1受体与5-HT3受体之间的串扰，抑制其中一个受体-配体的活化，从而影响其他受体通路的信号，但确切机制尚不清楚^[9-10]。

顺铂（DDP）是一种高度致吐风险的化疗药物，且具有显著的导致延迟性恶心呕吐的特点，在女性患者中更为突出，对其心理和生活功能产生影响^[11]。在国内临床应用中，肺癌及乳腺癌含DDP的双药联合化疗中，DDP通常分次给药，以分3~4天给药多见；由于第一天到最后一天化疗之间，急性和延迟性呕吐可以重叠，因此止吐方案尚无标准。阿瑞匹坦是第一种获批的NK-1受体拮抗剂，其在高致吐风险单日化疗中预防延迟CINV的疗效已经在很多研究中被证实^[12-14]。对于含DDP的多日化疗，应用阿瑞匹坦预防CINV也已有一些研究。Albany等^[15]的研究中，使用阿瑞匹坦联合方案用于预防生殖细胞肿瘤5天顺铂方案的CINV。结果显示，阿瑞匹坦的完全缓解率较安慰剂组显著提高（42% vs. 13%），且在急性期、延迟期均有提高。

本研究发现，阿瑞匹坦在延迟期CINV的效果与奥氮平相似，能够显著提高CINV缓解率，并有效降低恶心的发生率，从而改善患者因CINV导致的生活质量下降，这与单日化疗中的结果相似。2014年，奥氮平被整合进入NCCN止吐指南。一项Ⅲ期临床试验，在顺铂或阿霉素加环磷酰胺治疗的患者中，比较奥氮平与阿瑞匹坦（两者与帕洛诺司琼-地塞米松联合）用于CINV的效果。奥氮平控制化疗所致的急性（0~24 h）和延迟性呕吐（25~120 h），和总时期（0~120 h）的疗效类似于阿瑞匹坦。值得注意的是，在该研究中奥氮平控制延迟期恶心更有效^[16]，这也与本研究结果相一致。

在安全性方面，没有观察到累积或者是非预期的药物毒性。排除疾病本身特点，当前治疗方案中最常见的不良反应有呃逆、乏力、头痛和便秘，阿瑞匹坦组呃逆发生率更高，其余不良反应两组相似；而奥氮平导致的嗜睡作用更明显。其他的血液学毒性两组之间无明显差异，临床应用较安全。在费用方面，阿瑞匹坦明显高于奥氮平，因为前者是专利进口药物，国内上市时间不长；而奥氮平可谓“老药新用”，已在国内上市多年，国内生产工艺成熟。因此，作为非发达国家，奥氮平具有更大优势。

总之，本研究显示了阿瑞匹坦与奥氮平联合托烷司琼、地塞米松在顺铂多日化疗中具有相似的有效性和安全性。但是，本研究局限于小样本量，之后我们会扩大样本量进行双盲临床试验来进一步证实。