0   引言

铂类药物为主的化疗治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的有效率仅20%左右，患者的中位总生存期也仅为7~10月。伴随着EGFR突变的发现，受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）的靶向精准治疗逐渐成为研究热点。NSCLC中总人群EGFR突变率为10%~28%，而亚洲人群EGFR突变率可达50%。一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）与二代EGFR-TKI（阿法替尼、达克替尼）无进展生存期长达9~14月，然后出现耐药与疾病进展，50%~60%为EGFR的20外显子T790M阳性突变耐药，且T790M的继发突变率远远超过其0.5%~1%的原发突变率^[1-2]。在我国陆续上市的三代EGFR-TKIs，包括奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼，均为高选择性、不可逆的靶向药物。三代EGFR-TKIs对EGFR敏感性突变和T790M耐药突变同时具有高效选择性，因此在临床上可用于EGFR敏感突变的NSCLC一线治疗，也可用于继发T790M耐药突变的治疗。本文拟对三代TKIs治疗EGFR突变及T790M耐药突变的作用机制、临床研究以及真实世界数据进行简要综述。

1   三代TKIs治疗EGFR突变及T790M耐药突变的作用机制

EGFR是跨膜受体ErbB家族成员之一，当配体与受体结合后，EGFR发生自身磷酸化，激活下游多种信号转导通路，最终导致细胞增殖。一代/二代EGFR-TKI通过与ATP竞争性结合EGFR酪氨酸激酶位点，阻断信号向胞内的传递，抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡。经过一代/二代EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者中，超过50%发生T790M耐药突变。T790M突变是发生在EGFR基因上的二次突变，空间位阻效应造成酪氨酸激酶与EGFR-TKI的结合困难。同时在L858R/T790M双重突变中，EGFR对ATP的亲和力显著增强，可逆性EGFR-TKI抑制效价降低而耐药。三代TKIs均具不可逆性，通过与EGFR催化域ATP结合位点边缘的CYS-797共价结合，从而克服T790M突变空间位阻的影响以及与ATP竞争结合的两个局限，最终实现对EGFR敏感度突变和T790M突变的高效选择。

2   三代TKIs的临床应用

2.1   三代TKIs在晚期非小细胞肺癌的疗效

2.1.1   二线及以上治疗

AURA2及AURA-extension两项Ⅱ期临床研究和AURA3^[3]Ⅲ期临床试验展现了奥希替尼的良好疗效。AURA3对比了二线奥希替尼与铂类联合培美曲塞双药化疗治疗携带EGFR T790M阳性突变的局部晚期或转移性NSCLC。结果显示，与化疗组相比，奥希替尼组的客观缓解率（objective response rate, ORR）显著提高（71% vs. 31%, P < 0.001），同时显示出较好的无进展生存获益（中位无进展生存期（median progression free survival, mPFS）：10.1月vs. 4.4月, P < 0.001）。但由于化疗进展后交叉奥希替尼治疗的原因，奥希替尼PFS获益并未能在数据上转化为总生存获益（中位总生存期（median overall survival, mOS）：26.8月vs. 22.5月, P=0.277）^[4]。Ⅱ期APOLLO研究显示在EGFR T790M阳性的晚期NSCLC中国人群中，阿美替尼的ORR和疾病控制率（disease control rate, DCR）分别为68.9%和93.4%，同时其mPFS达12.3月，成为首个二线无进展生存突破1年的三代TKI。近期伏美替尼的Ⅱb期临床研究^[5]数据揭晓，同样对于EGFR T790M阳性晚期NSCLC的中国人群，ORR和DCR分别高达74%和94%，mPFS为9.6月。三种三代TKIs均体现了对T790M突变耐药的优势，阿美替尼及伏美替尼更加侧重中国人群，颇具前景。

2.1.2   一线治疗

奥希替尼在EGFR突变晚期NSCLC后线治疗的良好疗效促进了一线治疗的研究，见表 1。FLAURA研究^[6]是一项双盲、随机对照的Ⅲ期试验，研究对于EGFR突变阳性的局部晚期和晚期NSCLC患者，奥希替尼与一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗的临床疗效差异。结果奥希替尼的ORR并无显著提高（80% vs. 76%, P=0.24），但其DCR达97%，优于一代EGFR-TKI组的92%（P=0.01）。同时奥希替尼组mPFS为18.9月，标准EGFR-TKI组为10.2月（P < 0.001）。总生存期分析显示奥希替尼组和对照组的mOS分别为38.6月和31.8月（P=0.046）^[7]。研究结果提示奥希替尼较一代EGFR-TKI明显延长了PFS和OS。因此，2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南将奥希替尼应用于EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗推荐级别上调为Ⅰ级。阿美替尼对比吉非替尼应用于EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的Ⅲ期AENEAS研究于2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布初步结果，阿美替尼组mPFS较吉非替尼组差异显著（19.3月vs. 9.9月, P < 0.0001），因此总生存备受瞩目。伏美替尼的一线应用目前处于Ⅲ期研究阶段，一线获益尚待研究结果论证。

表  1  三代TKIs应用于晚期非小细胞肺癌的相关研究（疗效）

Table  1  Studies about third-generation TKIs on NSCLC (efficacy)

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2.1.3   一线及二线治疗对比

三代TKI奥希替尼在一线及二线治疗均被推荐，但从前述研究数据看，疗效间存在差异。为进一步明确差异，Yi等的一项meta分析^[8]显示奥希替尼在一线治疗中，其ORR和DCR均优于后线治疗（ORR: 79% vs. 58%; DCR: 97% vs. 80%）。奥希替尼一线治疗mPFS同样具有优势（19.17月vs. 10.58月）。同时一线治疗1年PFS率达64%，而后线治疗仅32%。此疗效差异为EGFR-TKI治疗带来挑战，是先一线一代或二代TKI治疗发生T790M耐药后序贯奥希替尼，还是直接奥希替尼一线治疗，仍然缺乏“头对头”疗效评价，亟待更多临床研究提供依据^[9-10]。

2.2   三代TKIs对晚期非小细胞肺癌中枢神经系统转移病变的疗效

三代TKIs在动物实验中证实具有较好的血脑屏障扩散能力，提示在EGFR突变NSCLC脑转移的治疗中有巨大的潜力。AURA3试验^[11]中对于中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移病灶，奥希替尼组与双药化疗组的ORR分别为40%和17%（P=0.014），奥希替尼组mPFS成倍增加（11.7月vs. 5.6月, P=0.004）。尤其对于影像学可测量的CNS转移病灶（CNS evaluable-for-response, cEFR），奥希替尼的ORR有显著优势（70% vs. 31%, P=0.015）。FLAURA试验的CNS疗效分析中^[12]，在观察截止时奥希替尼组的mPFS虽未达到，但已展现出对比一代EGFR-TKI组的明显优势（13.9月vs. NR（未达到），P=0.014）。为进一步提高奥希替尼疗效，Yu等^[13]研究了奥希替尼联合贝伐珠单抗在合并EGFR突变的转移性肺癌中的疗效，其中对于可测量CNS病灶的有效率为100%，但FLUARA研究奥希替尼单药对CNS可测量病灶的有效率也高达91%^[12]，因此联合奥希替尼的方案能否展现显著优势目前尚难以定论。APOLLO试验中，阿美替尼二线治疗的ORR为61.5%；伏美替尼Ⅱb期研究中，对于可测量CNS病灶，伏美替尼的ORR为65.5%，DCR可达100%，三代TKIs均展现了良好的CNS转移控制能力。

2.3   三代TKIs在早期和局部晚期EGFR突变NSCLC中的应用

ADAURA试验^[14-15]是一项Ⅲ期双盲全球性临床试验，主要研究奥希替尼作为早期和局部晚期EGFR突变NSCLC完全手术切除后的辅助治疗疗效。在Ⅱ~Ⅲ期患者中，奥希替尼组的2年DFS显著高于安慰剂组（90% vs. 44%, HR=0.17; P < 0.001），降低了高达83%的疾病复发或死亡风险。奥希替尼用于早期和局部晚期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗有DFS优势，显著降低了疾病复发风险，提高了无病生存率，但能否最终转化为总生存优势还有待观察。阿美替尼及伏美替尼应用于可切除早期及局部晚期EGFR突变NSCLC辅助治疗的数项临床研究正在进行。总的来说，三代TKIs辅助靶向治疗对比化疗能否提高DFS和OS有待进一步数据分析。

2.4   三代TKIs联合放疗

对于不可手术的Ⅲ期NSCLC，根治性同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗对EGFR突变患者获益较差。在局部晚期及晚期NSCLC中，EGFR-TKI联合放疗可能进一步提高EGFR突变患者的疗效。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议报道了一项中国多中心、回顾性研究，放疗联合EGFR-TKI治疗局部晚期NSCLC的PFS（21.6月）和OS（67.4月）均有较大获益。目前，LAURA试验正在探索根治性放化疗后序贯奥希替尼维持治疗对不可切除EGFR突变局部晚期NSCLC患者的治疗价值^[16]。放疗在寡转移NSCLC的治疗中占据重要地位，对于EGFR突变阳性的此类患者，EGFR-TKI联合放疗有望进一步提高疗效和生存。2020年ASCO会议公布了中国临床Ⅲ期SINDAS研究数据，一线EGFR-TKI联合放疗对比单独EGFR-TKI治疗能显著延长寡转移患者PFS（20.2月vs. 12.5月，P < 0.001）和OS（25.5月vs. 17.4月，P < 0.001）。但用于研究的EGFR-TKI多局限于一代和（或）二代，三代TKIs联合放疗的研究还在开展中，有研究^[17]显示奥希替尼治疗后寡转移耐药，不停药联合转移部位姑息放疗有改善生存的趋势，对比未接受放疗的患者再次出现疾病进展的时间为15.5月vs. 8.2月，P=0.05。另一项研究^[18]表明奥希替尼耐药进展后，接受立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）的寡转移患者对比无法放疗的患者有更长的mPFS（17.2月vs. 11.3月，P=0.002）。值得注意的是，在所有进展患者中，寡进展的发生率高达70%，意味着奥希替尼耐药后有很大机会接受SBRT并从中得到生存获益。胸部放疗相关放射性肺炎（radiation pneumonitis, RP）和EGFR-TKI肺毒性是限制两者联合应用的重要原因。朱慧教授团队^[19]首次揭示了胸部放疗同步奥希替尼靶向治疗极高的RP发生率，入组的全部11名患者均出现了不同程度的RP，其中二级及以上RP发生率达63.6%，潜在的安全风险值得高度警惕。阿美替尼应用于经含铂根治性放化疗后EGFR突变NSCLC尚处于临床招募阶段，能否进一步提高局部晚期NSCLC的疗效并降低肺毒性备受瞩目。

2.5   三代TKIs的突变亚型疗效差异

在EGFR突变中，19位外显子缺失（19缺失）和21位L858R点突变（21点突变）是最常见的突变类型，占所有突变的90%。在FLAURA试验中奥希替尼组与对照组19缺失和21点突变PFS的HR分别为0.43和0.51，OS的HR分别为0.68和1.00；AURA3试验中，奥希替尼组和双药化疗组19缺失和21点突变PFS的HR分别为0.34和0.46，结果与FLUARA试验相一致，提示19缺失对奥希替尼获益更多，也证明了19缺失和21点突变是两种不同的疾病。与奥希替尼结果相似，APOLLO研究亚组分析中，阿美替尼在19缺失和21点突变的ORR分别为72.3%和62.4%，三代TKIs表现出对于19缺失更强的治疗作用。此外，有研究证实，在NSCLC软脑膜转移患者中，脑脊液EGFR突变分型不同，奥希替尼同样具有疗效差异^[20]。19缺失组显示出较21点突变组更长的中位颅内PFS（intracranial PFS, iPFS），分别为11.9月和2.8月。值得关注的是，脑脊液T790M阳性组的中位iPFS（15.6月vs. 7.0月，P=0.04）及中位总PFS（12.5月vs. 5.8月，P=0.04）均较T790M阴性组有显著优势，但血浆T790M阳性组与阴性组无iPFS和总PFS的差异，因此，脑脊液基因检测对于软脑膜转移NSCLC可能有更强的疗效预测价值。

2.6   三代TKIs的安全性

AURA-extension^[21]和AURA2均报道了奥希替尼治疗晚期NSCLC最常见不良反应为：腹泻、皮疹、甲沟炎和皮肤干燥，见表 2。奥希替尼在AURA3研究和FLUARA研究中的三级以上不良反应发生率均显著低于对照组。阿美替尼在APOLLO研究和AENEAS研究中常见不良反应主要为皮疹、腹泻、瘙痒和ALT/AST升高等。伏美替尼Ⅱb期研究中，三级以上不良反应发生率26%。三代TKIs总体呈现出较好的耐受性和安全性。EGFR-TKI肺毒性是临床重点关注的相关不良反应之一，多项荟萃分析显示一代/二代EGFR-TKI的间质性肺病总体发生率在1.2%~1.6%，3级以上不良反应发生率虽低于1%，但病死率高达22.8%。APOLLO研究中阿美替尼未出现相关间质性肺病，但见个案报道^[22]；AURA系列研究及FLUARA研究显示奥希替尼的间质性肺病发生率在2%~4%，较一代和（或）二代TKI稍高，虽然未出现致命的不良反应，但三代TKIs所致的肺损伤仍是临床应用中不容忽视的潜在风险之一^[23]。

表  2  三代TKIs应用于晚期非小细胞肺癌的不良反应相关研究

Table  2  Studies about third-generation TKIs on NSCLC adverse events

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2.7   三代TKIs应用于晚期NSCLC的真实世界数据观察

Gio Tag^[24-25]是一项回顾性、观察性的非盲真实世界研究，结果显示EGFR T790M突变NSCLC一线阿法替尼序贯奥希替尼中位治疗时间为27.6月，mOS达41.3月，2年总生存率为80%，且19缺失组较21点突变组及亚洲患者组较非亚洲患者组均具有显著优势，中位治疗时间分别为：29.9月vs. 18.8月和46.7月vs. 26.7月。ASTRIS^[26]是一项超过3 000名患者的全球性真实世界研究，在EGFRm+ T790M突变患者中，57.1%对奥希替尼有治疗反应，mPFS为11.1月。Mu等^[27]的一项回顾性的国内真实世界数据显示，奥希替尼应用于经治EGFRm+ T790M突变NSCLC患者的ORR为47.3%，DCR为90.1%，总体人群mPFS为8.6月，同样19缺失组较21点突变组有更长的mPFS（17.9月vs. 7.3月, P < 0.001）。奥希替尼在真实世界数据中表现出疗效优势，尤其19缺失突变患者对奥希替尼有更优异的疗效反应，但目前数据仅局限于晚期后线治疗，一线治疗仍待进一步探究。伴随阿美替尼及伏美替尼临床应用的推进，真实世界疗效将逐步揭晓。

2.8   三代TKIs耐药及耐药后策略

三代TKIs耐药机制可分为EGFR依赖型和EGFR非依赖型^[28-29]。约10%~25%的耐药突变发生在EGFR基因，EGFR 20外显子T790M丢失、C797S突变为最常见的EGFR依赖型突变。EGFR非依赖型耐药包括MET基因异常、HER2、NRAS和PI3KCA突变，主要通过激活下游PI3K/AKT和MAPK通路造成耐药。近年来发现的肿瘤小细胞或鳞状细胞转化的EGFR非依赖型耐药，通过回避EGFR抑制而造成快速增殖。奥希替尼一线或后线治疗及EGFR突变亚型均影响其分子学耐药模式^[30]。针对三代TKIs治疗后耐药，多种治疗选择仍在探索，包括靶向特定突变的药物（如MET/MEK抑制剂）、EGFR-TKI联合VEGF抑制剂、免疫单药治疗及EGFR-TKI联合免疫治疗^[31]，但目前疗效及安全性尚缺乏明确临床研究证据支持，化疗仍是耐药后的标准治疗选择。

3   结语与展望

综上所述，临床试验及真实世界数据观察均证实了以奥希替尼为主的三代TKIs在EGFR突变晚期NSCLC治疗中的确切疗效及良好的安全性，尤其在CNS转移和19缺失突变的患者中具有显著优势，同样三代TKIs作为术后辅助治疗表现出优异的DFS获益，同时三代TKIs联合放疗应用于EGFR突变的局部晚期或晚期寡转移的构思开始进入临床探索阶段，初步结果令人期待。但随着三代TKIs在临床的逐步应用，耐药率不断增加，因此，积极寻找三代TKIs耐药机制及后续治疗方案，有助于三代TKIs在临床治疗上的获益最大化。