Correlation of Pathogenesis, Early Diagnosis and Treatment of Colorectal Cancer with Microorganisms
-
摘要:
结直肠癌是威胁人类健康的重大疾病之一，随着近年来微生物组学技术的发展，很多研究报道了微生物与结直肠癌发生发展的关系，发现了具核梭杆菌、脆弱拟杆菌等微生物促进结直肠癌发生的分子机制以及短链脂肪酸等细菌代谢产物抑制结直肠癌发生发展的作用。利用结直肠癌患者与健康人群之间的差异微生物，可以建立基于微生物标志物的结直肠癌诊断模型，使结直肠癌的早发现、早诊断成为可能。在结直肠癌的治疗领域，微生物可能成为抑制结直肠癌发生发展的药物靶点，并且能够影响化疗药物的疗效与不良反应。本文以微生物与结直肠癌的关系为切入点，结合近年的相关文献及自身研究，对微生物与结直肠癌的发病机制、早期诊断和治疗的研究进展作一综述。
Abstract:Colorectal cancer is one of the major diseases that threaten human health. With the development of microbiome technology in recent years, many studies have reported the relation between microorganisms and the pathogenesis and development of colorectal cancer, such as Fusobacterium nucleatum and Bacteroides fragilis were found to induce and promote colorectal cancer. In addition, some researchers discovered the inhibitory effect of some bacterial metabolites such as short-chain fatty acids on the occurrence and development of colorectal cancer. Based on the differential microorganisms between colorectal cancer patients and healthy controls, the diagnostic model could be established. In the field of colorectal cancer treatment, microorganisms may become drug targets for inhibiting the occurrence and development of colorectal cancer, and they could influence the efficacy and side effects of chemotherapeutic drugs. Combined with the recent research progress and the author's own research interest, this article will review the correlation of pathogenesis, early diagnosis and treatment of colorectal cancer with microorganisms.
-
Key words:
- Microorganisms /
- Colorectal cancer /
- Pathogenesis /
- Early diagnosis /
- Treatment
-
0 引言
在我国，肺癌的发病率和死亡率多年来一直位居恶性肿瘤首位，非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）约占肺癌的85%，近些年靶向治疗和免疫治疗在NSCLC领域取得了长足进步，显著改善了晚期NSCLC患者的生存状况。随着二代测序技术在临床的应用推广，越来越多的肺癌罕见靶点突变患者被发掘并引起重视，针对罕见靶点药物的研发以及如何优化临床治疗策略成为研究的热点。人表皮生长因子受体-2（Human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）在乳腺癌、胃癌、肺癌等多个瘤种中存在基因异常改变或蛋白过表达，并与肿瘤的发生、发展及预后密切相关[1-2]。在肺癌领域，针对HER-2基因突变患者，免疫治疗、靶向治疗、抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate, ADC）以及新型HER-2抑制剂进行了一系列多层次的深入探索，HER-2突变NSCLC患者的临床研究进展更新迅速。因此，本文对HER-2突变晚期NSCLC的最新进展进行系统综述。
1 肺癌HER-2基因特征概述
1.1 肺癌HER-2基因突变的流行病学
HER-2基因于20世纪80年代首次被发现，定位于人类染色体17q21，其编码产物HER-2蛋白为具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR家族成员之一。HER-2蛋白通过介导信号转导途径发挥作用，参与细胞增殖、分化和迁移。在NSCLC中HER-2变异主要包括基因突变（1%~4%）、基因扩增（2%~5%）和蛋白过表达（2%~30%）等三种形式[3-5]，此外在EGFR-TKI耐药患者中HER-2扩增出现的比例为10%~20%。在NSCLC患者中亚洲人群HER-2突变的发生率（1.4%~6.7%）略高于欧美人群（1%~3%），我国HER-2突变NSCLC的发生率约为4.3%，HER-2突变NSCLC多见于腺癌或腺鳞癌、不吸烟者或女性患者[6-7]。
HER-2基因突变包括细胞外 、跨膜和酪氨酸激酶结构域的异质性改变。HER-2突变以酪氨酸激酶域的18-21外显子多见，HER-2 20外显子插入突变是其主要突变类型，突变比例占83.9%，A775_G776insYVMA插入突变是最常见的突变亚型；其他突变亚型还包括p.G776delinsVC、p.P780_Y781insGSP、 p.G778_P780dup、p.V777_G778insCG、p.Y772_A77-5dup、p. M774delinsWLV、p. G776delinsLC、c.2326-2327insTGT 和点突变p.L755S、p.G776C以及p.V777L等，不同HER-2突变亚型的治疗效果和预后存在差异[8-9]。
1.2 HER-2基因的检测技术
HER-2基因突变可通过NGS或PCR进行检测，其中NGS平台能够检测HER-2已知和未知变异，包括第20号外显子插入、错义突变和基因扩增，具有高敏感度、高特异性、高通量和低样本量等特点。尽管RT-PCR等靶向检测具有高度特异性，但其能力有限，仅检测已知且研究较多的基因变异，可能遗漏不太常见的变异。当二代测序不可及时，HER-2突变检测可采用其他技术如ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序等。HER-2基因检测优先采用肿瘤组织，若组织标本不可及，可考虑利用ctDNA进行检测，检测可与EGFR、ALK、ROS1等基因同步进行、尽早检测[10]。HER-2基因扩增的检测方法主要有NGS、qRT-PCR和FISH等方法，推荐使用FISH及NGS进行HER-2扩增检测。HER-2蛋白过表达通过免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）进行检测，针对不同的检测方式，靶向HER-2药物获批的适应证存在差异。
2 HER-2突变晚期NSCLC的治疗：在困境中探索
2.1 以化疗为基础的治疗手段
化疗在目前HER-2突变晚期NSCLC患者中仍然占有非常重要的地位。EUHER2研究回顾性观察了化疗治疗HER-2突变晚期NSCLC患者的疗效，一线和二线治疗的客观缓解率（ORR）分别为43.5%和10%，中位无进展生存期（PFS）为6.0个月和4.3个月[11]。另一项研究纳入25例基于培美曲塞一线化疗的HER-2突变晚期肺癌患者，其ORR为36.0%，中位PFS仅为5.1个月[12]。一项在化疗基础上加入贝伐珠单抗的研究纳入了75例HER-2 Exon 20ins突变的晚期NSCLC患者，结果显示与单纯化疗相比，联合治疗一定程度上延长了患者的中位PFS（6.6个月 vs. 4.3个月）[13]。研究显示化疗治疗HER-2突变NSCLC的疗效并不令人满意，增加抗血管生成药物总体获益仍然有限。
2.2 免疫治疗在HER-2突变人群的应用
鉴于既往免疫联合化疗一线治疗NSCLC的临床研究中并未排除HER-2突变人群，免疫联合化疗目前仍然是HER-2突变晚期NSCLC一线标准的治疗方案，但针对这类人群缺乏较大样本量的研究数据。在亚洲肺癌基因筛查项目（LC-SCRUM-Asia）中，由LC-SCRUM-ASIA数据库共筛选出15 251例NSCLC患者，其中携带HER-2突变的患者402例，共有268例患者接受了单纯的铂基化疗（n=173）或化疗联合免疫治疗（n=95），相比单纯化疗，化疗联合免疫治疗带来更长的PFS（8.5个月vs. 6.3个月，HR=0.66，P<0.005），但总生存期（OS）两个治疗组的差异未达显著水平（31.1个月vs. 23.3个月，HR=0.80，P=0.20）[14]。一项回顾性分析显示免疫联合化疗一线治疗HER-2突变晚期NSCLC的患者（n=22）ORR为52%，中位PFS为6个月[15]。在几项小样本的回顾性分析显示，后线应用免疫单药治疗HER-2突变NSCLC的ORR仅有7.4%~27.3%，中位PFS为1.9个月~4.0个月[16-17]。这些研究结果表明免疫单药治疗HER-2突变NSCLC患者不能获益，免疫联合治疗策略仍需进一步的探索。
2.3 靶向HER-2的单克隆抗体
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是抗HER-2的单克隆抗体，在HER-2突变NSCLC中进行了探索。一项Ⅱ期临床研究评估了曲妥珠单抗单药治疗7例HER-2突变NSCLC患者的疗效，ORR为0，中位PFS为5.2个月[18]。在EUHER这项Ⅱ期研究中，57例HER-2突变NSCLC患者使用曲妥珠单抗联合化疗的有效率为50%，中位PFS为5.1个月[11]。在一项Ⅱa 期Mypathway篮子研究中，14例HER-2突变晚期NSCLC患者使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的ORR为21%[19]。在一项IFCT
1703 -R2D2 Ⅱ期试验中，纳入45例HER-2突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，既往至少接受过一种铂类治疗后疾病进展，接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和多西他赛治疗后，ORR为26%，中位PFS为6.8个月，中位OS为17.6个月[20]。这些小样本的研究显示抗HER-2的单克隆抗体并不是HER-2突变NSCLC的理想选择。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在肺癌HER-2基因突变中的疗效并不理想，这与乳腺癌、胃癌伴有HER-2扩增或蛋白过表达（IHC3+）人群的疗效不同，可能原因是HER-2扩增或蛋白过表达与乳腺癌、胃癌的发病密切相关；HER-2基因突变与肺癌的发生相关，且HER-2突变多位于耐药性较强的20号外显子插入突变，而HER-2扩增或蛋白过表达在肺癌中的意义仍需要进一步探索。2.4 泛HER的小分子酪氨酸激酶抑制剂
泛HER的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物主要包括阿法替尼、达可替尼、奈拉替尼、波齐替尼、吡咯替尼等。一项Ⅱ期研究显示阿法替尼用于经治HER-2外显子20突变患者的ORR为14.3%[21]，另一项Ⅱ期研究显示，达可替尼治疗HER-2突变经治患者ORR为12%，但在常见的YVMA亚型中未见缓解[22]。奈拉替尼是一种不可逆的泛HER TKI，Ⅱ期篮子试验SUMMIT评估了其用于具有HER-2或HER-3突变的多种癌症类型。在26例NSCLC患者中，仅有1例激酶结构域错义突变患者达到PR[23]。另外一项随机Ⅱ期研究探索了奈拉替尼联合或不联合替西罗莫司用于HER-2突变晚期NSCLC患者，联合治疗组的ORR为19%，单用奈拉替尼的患者并无缓解[24]。Ⅱ期ZENITH-20研究报道了波奇替尼的疗效，在既往接受过治疗的HER-2外显子20插入突变NSCLC患者中，ORR为27.8%，中位PFS为5.5个月[25]；ZENITH20-C4队列研究波奇替尼治疗HER-2外显子20插入突变初治患者的ORR为39%，中位PFS为5.6个月[26]。一项吡咯替尼用于经治HER-2突变NSCLC患者的Ⅱ期研究结果显示，ORR为30%，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月[27]。泛HER抑制剂治疗HER-2突变NSCLC患者获益程度仍然有限，因此，需要开发创新型的药物改善HER-2突变患者的疗效。
3 抗体偶联药物引领HER-2治疗新篇章
3.1 创新结构设计—德曲妥珠单抗开启HER-2精准治疗新时代
近年来，ADC在肿瘤领域的研发快速发展，成为继靶向、免疫治疗后又一革命性突破。德曲妥珠单抗是一种靶向HER-2的新型ADC药物，抗体部分为人源化HER-2 IgG1抗体，通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂DXd连接，药物抗体比（DAR）达8∶1。DESTINY-Lung01这项Ⅱ期研究旨在评估HER-2过表达（IHC2+或3+）（队列1和1a）和HER-2突变（队列2）晚期非鳞NSCLC患者队列中德曲妥珠单抗后线治疗的疗效，结果显示德曲妥珠单抗（6.4 mg/kg）在经治HER-2突变晚期NSCLC患者中确认的ORR达54.9%[28]。随后进行的DESTINY-Lung02研究是一项国际多中心、双盲、非对照的Ⅱ期临床研究，进一步探索优化德曲妥珠单抗的用药剂量，该研究纳入经治、HER-2突变转移性NSCLC患者，随机分配（2∶1）至德曲妥珠单抗5.4 mg/kg组（102例）或6.4 mg/kg组（50例），结果显示在总人群中两剂量组ORR分别为53.8%和42.9%，且与6.4 mg/kg组相比，5.4 mg/kg组耐受性更好，间质性肺炎的发生率更低[29]。近期更新的数据再次显示德曲妥珠单抗5.4 mg/kg和6.4 mg/kg给药均具有强大和持久的抗肿瘤活性，5.4mg/kg用药剂量安全性更优，进一步奠定了德曲妥珠单抗作为标准治疗的地位。基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的突破性成果，2022年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）治疗经治HER-2突变NCSLC的适应证，成为肺癌领域首个获批的ADC药物，重塑了HER-2突变NSCLC的治疗格局，开启了HER-2突变晚期NSCLC的精准治疗之路。此外，德曲妥珠单抗在HER-2过表达人群（IHC 2+或3+）也显示了抗肿瘤疗效，DESTINY-Lung01研究中德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）在IHC 3+和IHC 2+人群的ORR分别为52.9%和20.8%，中位PFS分别为7.5个月和4.5个月，中位OS分别为12.5和10.6个月，德曲妥珠单抗在HER-2（IHC3+）人群中显示了更优的疗效。2023年4月，FDA批准了德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）在HER-2阳性（IHC 3+）晚期经治实体瘤（包括肺癌）的适应证。
3.2 德曲妥珠单抗的颅内抗肿瘤活性
抗体偶联药物在脑转移人群中的疗效仍然需要进一步探索，2023年ESMO报道了DESTINY-Lung 01和DESTINY-Lung 02两项研究的汇总分析结果[30]，评估了德曲妥珠单抗在伴或不伴有脑转移HER-2突变NSCLC患者中的疗效，结果显示5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组在基线伴或不伴有脑转移患者中的DCR均超过90%。在颅内疗效方面，对于基线时具有可测量脑转移灶的患者，5.4 mg/kg和6.4 mg/kg组颅内确认的ORR分别为50.0%和30.0%，该汇总分析表明德曲妥珠单抗在HER-2突变NSCLC患者中具有较好的颅内抗肿瘤活性，为脑转移患者临床应用提供了更加可靠的证据。
3.3 德曲妥珠单抗在中国人群的疗效
DESTINY-Lung05是一项在中国开展的注册性Ⅱ期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗在携带HER-2突变、至少一线治疗期间或治疗后出现疾病进展的转移性非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。在2024年AACR年会上报告了中国人群的数据。共纳入72例HER-2突变经治NSCLC患者，初步显示ORR为58.3%，DCR为91.7%，与全球人群数据一致，中位PFS尚未达到，12个月的PFS率为55.1%，总体安全性良好，未发现新的安全性信号[31]。基于此项研究结果，2024年10月国家药品监督管理局（NMPA）批准德曲妥珠单抗上市，用于治疗存在HER-2突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性NSCLC患者，为HER-2突变晚期经治NSCLC中国人群带来新的治疗选择。
3.4 德曲妥珠单抗未来的研发方向
目前，德曲妥珠单抗在NSCLC的应用正在从后线走向一线，从单药治疗到探索联合治疗的策略。DESTINY-Lung04这项Ⅲ期研究正在评估德曲妥珠单抗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗HER-2突变NSCLC患者的疗效和安全性。此外，德曲妥珠单抗联合免疫治疗也展现出广阔前景，一项Ⅰ期临床研究旨在评估德曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗在HER-2过表达或突变NSCLC患者中的疗效和安全性，未来有望为HER-2异常NSCLC提供新的治疗策略。然而，德曲妥珠单抗的不良反应值得重视，尤其是间质性肺炎的发生情况，探索联合治疗策略时需要密切关注间质性肺炎的风险，需要进一步优化联合治疗的最佳剂量和方案，以优化疗效并降低不良反应。
3.5 其他HER-2 ADC在NSCLC的探索
除了德曲妥珠单抗以外，也进行了多款靶向HER-2的ADC药物的探索，一项Ⅱ期篮子研究评估了T-DM1对HER-2基因变异患者的疗效，入组了18例HER-2变异晚期肺癌患者，接受T-DM1治疗的ORR为44%，中位PFS为5个月[32]。SHR-A1811是一款自主研发的新型HER-2靶向ADC药物，由曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组合而成。在一项多中心、单臂、开放标签、剂量递增和扩展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，评估SHR-A1811在铂类化疗失败或不耐受的HER-2突变NSCLC患者中的疗效和安全性。在4.8 mg/kg剂量组中ORR为41.9%，中位DOR为13.7个月，DCR为95.3%，中位PFS为8.4个月，展现了抗肿瘤活性的潜力[33]。2024年9月，SHR-A1811拟纳入优先审评，用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER-2突变NSCLC患者的治疗。GQ1005是正在开发的新一代ADC，由针对HER-2靶点的单抗、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷，通过酶促定点偶联技术偶联而成。2024年WCLC年会报道了GQ1005治疗HER-2表达的晚期实体瘤及晚期HER-2突变NSCLC患者的Ⅰ期研究结果，GQ1005治疗晚期NSCLC患者的ORR为32.5%，DCR为92.5%。中位PFS为7.23个月，中位DOR为8.8个月[34]。此外，多个国产HER-2 ADC药物例如RC48、ARX788、A166、FS-1502、DB-1303、TAA013等临床研究正如火如荼开展，未来将为HER-2突变患者提供更多可选择的治疗药物。
4 新型选择性HER-2小分子抑制剂开启新征程
4.1 新型HER-2 TKI药物BAY2927088
BAY2927088是一种口服、可逆的酪氨酸激酶抑制剂，临床前模型显示可有效抑制HER-2激活突变。SOHO-01是一项开放标签、多队列、多中心的Ⅰ/Ⅱ期研究，队列D纳入的是既往接受≥1次全身治疗后疾病进展且未接受过HER-2靶向治疗的HER-2突变NSCLC患者，口服BAY2927088治疗，研究终点包括安全性和抗肿瘤活性。2024年ASCO年会报道在33例可评估疗效患者中，ORR为70%，疾病控制率（DCR）为82%[35]。2024年WCLC年会更新了数据结果，在43例可评估治疗疗效患者中，BAY2927088治疗的ORR为72.1%，DCR为83.7%，中位DOR为8.7个月，中位PFS为7.5个月；进一步亚组分析数据显示，在30例HER-2 YVMA插入突变患者的ORR达90.0%，中位DOR为9.7个月，中位PFS为9.9个月，而13例非YVMA插入突变患者的中位PFS仅有3.9个月，提示BAY2927088对于最为常见的YVMA突变效果更优。基线有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为62.5%和74.3%，对于脑转移患者BAY2927088同样显示了较好的抗肿瘤活性。在安全性方面，BAY2927088显示了较好的耐受性，≥3级TRAE的发生率为43.2%，腹泻是最常见的不良反应，无间质性肺炎的发生[36]。BAY2927088治疗经治的不可切除或转移性携带HER-2激活突变的NSCLC患者已获得美国FDA和中国NMPA突破性疗法认定。目前SOHO-02这项随机对照Ⅲ期研究正在进行，评估BAY2927088对比帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类一线治疗HER激活突变的局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。
4.2 新型HER-2 TKI药物Zongertinib
Zongertinib（BI 1810631）一种新型口服、高选择性HER-2小分子抑制剂，能共价结合野生型及突变型HER-2受体酪氨酸激酶结构域，有效抑制HER-2激酶活性。同时保留了EGFR野生型信号通路，从而避免EGFR相关的毒性，在保证疗效的基础上兼具良好的耐受性。一项Ⅰa/Ⅰb 期Beamion LUNG-1研究探索了Zongertinib在HER-2突变NSCLC的疗效和安全性，2024年ASCO年会报道Ⅰa期研究数据，在41例可评估HER-2突变患者中，ORR为56%，其中34例HER-2激酶结构域突变患者的ORR为62%，而16例YVMA突变患者的ORR达69%[37]。2024年WCLC年会报道了Ⅰb期队列1结果，132例经治HER-2酪氨酸激酶结构域突变NSCLC患者接受每日120 mg或240 mg的Zongertinib治疗的ORR为66.7%。Zongertinib在脑转移患者中也显示了初步的疗效，33%（120 mg）和40%（240 mg）的无症状脑转移患者获得了确认的颅内客观缓解，颅内DCR分别达74%和92%。安全性方面，Zongertinib整体耐受性良好，≥3级治疗相关的不良事件（Treatment-related adverse event, TRAE）发生率分别为17%（120 mg）和19%（240 mg），TRAE主要为轻度且可控的腹泻和皮疹，未观察到治疗相关的间质性肺疾病[38]。Zongertinib已获美国FDA和中国NMPA突破性疗法，用于治疗既往接受系统治疗的HER-2突变不可切除或转移性NSCLC患者。高选择性HER-2小分子抑制剂展现了非常令人鼓舞的初步抗肿瘤活性以及良好的耐受性，未来有望开启HER-2突变NSCLC治疗新的篇章。
5 总结
HER-2基因突变晚期NSCLC患者迎来了精准治疗时代，抗体偶联药物德曲妥珠单抗在HER-2突变经治人群展现了良好的疗效和安全性，重塑了HER-2突变晚期NSCLC新的治疗格局，多款靶向HER-2的ADC药物展现了初步抗肿瘤活性，未来有望提供更多治疗选择。新型高选择性的HER-2抑制剂在HER-2突变NSCLC已经展现了非常令人鼓舞的初步疗效和安全性，未来有望为HER-2突变NSCLC提供更优的治疗策略。此外，更多循证证据也在不断积累中，或将进一步丰富临床治疗决策，为HER-2突变NSCLC患者带来更大的治疗福音。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.作者贡献陆玮、肖乾：文献调研及论文撰写胡烨婷、孔祥兴：文稿修改丁克峰：文稿修改及审阅 -
[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424. doi: 10.3322/caac.21492
[2] Wilson MR, Jiang Y, Villalta PW, et al. The human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates DNA[J]. Science, 2019, 363(6428): eaar7785. doi: 10.1126/science.aar7785
[3] Franzosa EA, Sirota-Madi A, Avila-Pacheco J, et al. Gut microbiome structure and metabolic activity in inflammatory bowel disease[J]. Nat Microbiol, 2019, 4(2): 293-305. doi: 10.1038/s41564-018-0306-4
[4] Feng Q, Liang S, Jia H, et al. Gut microbiome development along the colorectal adenoma-carcinoma sequence[J]. Nat Commun, 2015, 6: 6528. doi: 10.1038/ncomms7528
[5] Zeller G, Tap J, Voigt AY, et al. Potential of fecal microbiota for early-stage detection of colorectal cancer[J]. Mol Syst Biol, 2014, 10(11): 766. doi: 10.15252/msb.20145645
[6] Chung L, Thiele Orberg E, Geis AL, et al. Bacteroides fragilis Toxin Coordinates a Pro-carcinogenic Inflammatory Cascade via Targeting of Colonic Epithelial Cells[J]. Cell Host Microbe, 2018, 23(2): 203-214. e5. doi: 10.1016/j.chom.2018.01.007
[7] Zhou Z, Chen J, Yao H, et al. Fusobacterium and Colorectal Cancer[J]. Front Oncol, 2018, 8: 371. doi: 10.3389/fonc.2018.00371
[8] Bullman S, Pedamallu CS, Sicinska E, et al. Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer[J]. Science, 2017, 358(6369): 1443-1448. doi: 10.1126/science.aal5240
[9] Yu J, Feng Q, Wong SH, et al. Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer[J]. Gut, 2017, 66(1): 70-78. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309800
[10] Wallace BD, Wang H, Lane KT, et al. Alleviating cancer drug toxicity by inhibiting a bacterial enzyme[J]. Science, 2010, 330(6005): 831-835. doi: 10.1126/science.1191175
[11] Yu T, Guo F, Yu Y, et al. Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy[J]. Cell, 2017, 170(3): 548-563. e16. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.008
[12] Boleij A, Hechenbleikner EM, Goodwin AC, et al. The Bacteroides fragilis Toxin Gene Is Prevalent in the Colon Mucosa of Colorectal Cancer Patients[J]. Clin Infect Dis, 2015, 60(2): 208-215. doi: 10.1093/cid/ciu787
[13] Goodwin AC, Destefano Shields CE, Wu S, et al. Polyamine catabolism contributes to enterotoxigenic Bacteroides fragilis-induced colon tumorigenesis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108(37): 15354-15359. doi: 10.1073/pnas.1010203108
[14] Dziubańska-Kusibab PJ, Berger H, Battistini F, et al. Colibactin DNA-damage signature indicates mutational impact in colorectal cancer[J]. Nat Med, 2020, 26(7): 1063-1069. doi: 10.1038/s41591-020-0908-2
[15] Kawanishi S, Ohnishi S, Ma N, et al. Crosstalk between DNA Damage and Inflammation in the Multiple Steps of Carcinogenesis[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(8): 1808. doi: 10.3390/ijms18081808
[16] Francescone R, Hou V, Grivennikov SI. Microbiome, inflammation, and cancer[J]. Cancer J, 2014, 20(3): 181-189. doi: 10.1097/PPO.0000000000000048
[17] Kostic AD, Chun E, Robertson L, et al. Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment[J]. Cell Host Microbe, 2013, 14(2): 207-215. doi: 10.1016/j.chom.2013.07.007
[18] Kaplan CW, Ma X, Paranjpe A, et al. Fusobacterium nucleatum Outer Membrane Proteins Fap2 and RadD Induce Cell Death in Human Lymphocytes[J]. Infect Immun, 2010, 78(11): 4773-4778. doi: 10.1128/IAI.00567-10
[19] Wong JM, de Souza R, Kendall CW, et al. Colonic health: Fermentation and short chain fatty acids[J]. J Clin Gastroenterol, 2006, 40(3): 235-243. doi: 10.1097/00004836-200603000-00015
[20] Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells[J]. Nature, 2013, 504(7480): 446-450. doi: 10.1038/nature12721
[21] Chang PV, Hao L, Offermanns S, et al. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2014, 111(6): 2247-2252. doi: 10.1073/pnas.1322269111
[22] Schreuders EH, Ruco A, Rabeneck L, et al. Colorectal cancer screening: a global overview of existing programmes[J]. Gut, 2015, 64(10): 1637-1649. doi: 10.1136/gutjnl-2014-309086
[23] Brenner H, Hoffmeister M, Birkner B, et al. Diagnostic Performance of Guaiac-Based Fecal Occult Blood Test in Routine Screening: State-Wide Analysis from Bavaria, Germany[J]. Am J Gastroenterol, 2014, 109(3): 427-435. doi: 10.1038/ajg.2013.424
[24] Shah MS, DeSantis TZ, Weinmaier T, et al. Leveraging sequence-based faecal microbial community survey data to identify a composite biomarker for colorectal cancer[J]. Gut, 2018, 67(5):882-891. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313189
[25] Nakatsu G, Zhou H, Wu WKK, et al. Alterations in Enteric Virome Are Associated With Colorectal Cancer and Survival Outcomes[J]. Gastroenterology, 2018, 155(2): 529-541. e5. doi: 10.1053/j.gastro.2018.04.018
[26] Russo E, Bacci G, Chiellini C, et al. Preliminary Comparison of Oral and Intestinal Human Microbiota in Patients with Colorectal Cancer: A Pilot Study[J]. Front Microbiol, 2018, 8: 2699. doi: 10.3389/fmicb.2017.02699
[27] Flemer B, Warren RD, Barrett MP, et al. The oral microbiota in colorectal cancer is distinctive and predictive[J]. Gut, 2018, 67(8): 1454-1463. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314814
[28] Kowarsky M, Camunas-Soler J, Kertesz M, et al. Numerous uncharacterized and highly divergent microbes which colonize humans are revealed by circulating cell-free DNA[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017, 114(36): 9623-9628. doi: 10.1073/pnas.1707009114
[29] Huang YF, Chen YJ, Fan TC, et al. Analysis of microbial sequences in plasma cell-free DNA for early-onset breast cancer patients and healthy females[J]. BMC Med Genomics, 2018, 11(Suppl 1): 16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5836824/
[30] Cougnoux A, Delmas J, Gibold L, et al. Small-molecule inhibitors prevent the genotoxic and protumoural effects induced by colibactin-producing bacteria[J]. Gut, 2016, 65(2): 278-285. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307241
[31] Chamseddine AN, Ducreux M, Armand JP, et al. Intestinal bacterial beta-glucuronidase as a possible predictive biomarker of irinotecan-induced diarrhea severity[J]. Pharmacol Ther, 2019, 199: 1-15. doi: 10.1016/j.pharmthera.2019.03.002
[32] Cheng KW, Tseng CH, Tzeng CC, et al. Pharmacological inhibition of bacterial beta-glucuronidase prevents irinotecan-induced diarrhea without impairing its antitumor efficacy in vivo[J]. Pharmacol Res, 2019, 139: 41-49. doi: 10.1016/j.phrs.2018.10.029
[33] Gao Z, Guo B, Gao R, et al. Probiotics modify human intestinal mucosa-associated microbiota in patients with colorectal cancer[J]. Mol Med Rep, 2015, 12(4): 6119-6127. doi: 10.3892/mmr.2015.4124
[34] Walia S, Kamal R, Kanwar SS, et al. Cyclooxygenase as a Target in Chemoprevention by Probiotics During 1, 2-Dimethylhydrazine Induced Colon Carcinogenesis in Rats[J]. Nutr Cancer, 2015, 67(4): 603-611. doi: 10.1080/01635581.2015.1011788
[35] Thomas H. IBD: FMT induces clinical remission in ulcerative colitis[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, 14(4): 196. http://www.nature.com/articles/nrgastro.2017.27
-
期刊类型引用(11)
1. 温莎，王帅，聂彩云. 血清α-HBDH、CYFRA211水平变化与结直肠癌临床分期及其预后的关系分析. 实用癌症杂志. 2024(05): 770-773+777 . 
百度学术
2. 张傲，夏长河，牛志新. 组织内HIF-1α、骨桥蛋白表达与结直肠癌患者新辅助化疗疗效的关系研究. 临床和实验医学杂志. 2024(07): 726-729 . 百度学术
3. 易应松，张雄，陈泽伟，王建，赵维，黄贵和，李国胜，伍龙. 两孔与四孔腹腔镜手术对老年中高位直肠癌和乙状结肠癌的疗效对比. 中国现代普通外科进展. 2024(09): 720-723 . 百度学术
4. 孙慧，陈思宇. 微生物相关肿瘤的发病机制及其治疗的研究进展. 基础医学与临床. 2023(01): 178-182 . 百度学术
5. 徐小艳，张咏梅. 结直肠癌病人衰弱管理研究进展. 护理研究. 2023(03): 492-496 . 百度学术
6. 孙春龙，宋咏霞，王亿鹏. 结直肠癌组织中TMCO1、CALR的表达水平与其根治术后预后转归的相关性分析. 中华保健医学杂志. 2023(02): 183-186 . 百度学术
7. 宋琴芳，孔云花，金娟. 接纳承诺疗法导向下的护理干预对结直肠癌术后造口患者的影响. 心理月刊. 2023(19): 180-182 . 百度学术
8. 热比古丽·吐尼牙孜，鲁珊，谢慧玲. 2016-2019年新疆某肿瘤医院恶性肿瘤住院患者疾病谱分析. 中国病案. 2022(03): 79-81 . 百度学术
9. 徐中阳，王帅，沙钧平. MR弥散加权成像诊断直肠癌治疗后局部复发的价值研究. 影像研究与医学应用. 2022(06): 82-84 . 百度学术
10. 唐军伟，彭洪，郑和平，黄梅，龚磊，马一丹，张燕. MYPT1通过RhoA/ROCK信号通路抑制结直肠癌细胞增殖和迁移. 西部医学. 2022(07): 966-972 . 百度学术
11. 许智勇，魏少忠. 基于SCI-E的全球结直肠癌研究文献计量分析. 肿瘤防治研究. 2021(03): 274-280 . 本站查看
其他类型引用(7)
计量
- 文章访问数: 2413
- HTML全文浏览量: 524
- PDF下载量: 1211
- 被引次数: 18
下载:
