Advances of Endoplasmic Reticulum Stress/Unfolded Protein Response Promote Tumor Invasion
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摘要:
内质网应激/未折叠蛋白反应促进肿瘤侵袭是肿瘤调控的新机制，适度的内质网应激不仅可以保护细胞还能促进肿瘤细胞侵袭。许多研究表明内质网应激/未折叠蛋白反应与肿瘤的发生发展密切相关，且能通过上调血管内皮生长因子、葡萄糖调节蛋白78、前梯度蛋白2的表达、促进上皮间质转化、降解细胞外基质等方式促进肿瘤侵袭，了解内质网应激/未折叠蛋白反应与肿瘤侵袭性之间的关系可能为肿瘤治疗提供新方向。本文将对内质网应激/未折叠蛋白反应促进肿瘤侵袭的相关机制作一综述。
Abstract:Endoplasmic reticulum stress/unfolded protein response is a new regulatory mechanism that promote tumor invasion. Moderate endoplasmic reticulum stress can not only protect the cells but also promote cell invasive. Many studies have shown that endoplasmic reticulum stress/unfolded proteins response is closely related to the development of tumor and can promote tumor invasion through regulate the expression of the Vascular endothelial growth factor (VEGF), glucose-regulated protein78(GRP78), anterior gradient 2(AGR2), promote the transformation of epithelial mesenchymal and degrade extracellular matrix. Understand the links between endoplasmic reticulum stress/unfolded protein response and tumor invasion may provide a new direction for tumor treatment. In this article, we will review summarize the current knowledge about the relevant mechanism of endoplasmic reticulum stress/unfolded proteins response promote tumor invasion.
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Key words:
- Endoplasmic reticulum stress /
- Invasion /
- VEGF /
- Epithelial-mesenchymal transition /
- GRP78 /
- AGR 2 /
- Extracellular matrix
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0 引言
地舒单抗是一种抗核因子κb受体激活剂配体（RANKL）的单克隆抗体，该抗体阻止RANKL与破骨细胞前体表面的受体（核因子κb受体激活剂RANK）相结合，从而阻止破骨细胞的分化、融合和存活[1-2]。在正常机体内，RANKL可以被一种中和性受体内源性抵消，即骨保护素（OPG）。RANKL/RANK/OPG通路的不平衡被证实与许多骨肿瘤相关疾病的病理生理学过程有关[1]。
地舒单抗最初被美国FDA批准用于治疗骨折高风险的绝经后女性的骨质疏松症，后来适应证扩展到很多其他疾病，包括预防多发性骨髓瘤及实体瘤骨转移患者骨骼相关事件（SRE）发生、治疗无法手术切除或手术切除可能导致重症的成人和骨骼成熟的青少年骨巨细胞瘤、治疗双膦酸盐难治的恶性高钙血症。在我国，除了“双膦酸盐难治的恶性高钙血症”以外，其他适应证都已获得批准。所有这些适应证都与疾病的RANKL/RANK/OPG通路失衡有关。RANKL/RANK/OPG通路的不平衡也可见于很多其他骨肿瘤和骨病，其中大多数疾病发病率低，因此应用地舒单抗治疗这些疾病，进行随机对照临床试验几乎是不可能的。尽管如此，文献中已有很多地舒单抗用于这些罕见骨肿瘤相关疾病治疗的报道，在一些病例中取得了良好的结果。因此，地舒单抗对于这些疾病的疗效证据仅限于个案报告或者系列病例报告。本综述分析现有的文献，总结地舒单抗在骨肿瘤和骨病的适应证外用药现状，主要疾病种类包括：动脉瘤样骨囊肿、骨纤维异样增殖症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Paget’s病、巨细胞肉芽肿、Gorham-Stout综合征等。
1 动脉瘤样骨囊肿
单纯动脉瘤样骨囊肿（aneurysmal bone cysts, ABC）是一种良性骨肿瘤，占全部骨肿瘤的15%[3-5]。通常发生于儿童或青少年患者，表现为局部溶骨性膨胀性病变，主要位于长骨干骺端（67%）、脊柱（15%）和骨盆（9%），局部具有侵袭性。单纯ABC通常与导致USP6基因上调的染色体重排有关，治疗方法包括整块切除、局部刮除、硬化疗法、栓塞及放射治疗，药物干预措施主要包括破骨细胞活性抑制剂，如双膦酸盐和地舒单抗。在ABC组织标本中，成纤维样基质细胞的RANKL表达明显增高，而破骨细胞样多核巨细胞则高表达RANK[5-6]。由于RANKL/RANK通路的激活可能是促进ABC溶骨过程的重要机制，地舒单抗治疗就有了理论基础。文献报道的地舒单抗治疗ABC最多的病例包括两组病例，均为9例患者[3-4]。其中一组入选的是14~42岁患者[4]，选择的适应证为不可手术或者手术治疗可能会导致严重功能障碍的患者，或者动脉栓塞未能找到恰当供血动脉的患者，这些患者接受了3~61次地舒单抗药物治疗，给药方法为单次剂量120 mg，在第1、8、15、29天给药（负荷剂量），此后是每28天给药1次。所有有疼痛症状的患者都获得了缓解，而随访的CT检查也提示明显的影像学改善，没有明显不良反应。另外一组患者年龄在5~18岁[3]，适应证选择为病理确诊的动脉瘤样骨囊肿，无其他限定条件，这些患者接受9~17次地舒单抗药物治疗，给药方法为单次剂量70 mg/m2，第1个月内每周给药1次，此后是每月给药1次。所有患者均在治疗3个月内获得临床症状的改善，影像学评估显示9例中有7例获得缓解，1例出现进展。有2例患者在停用地舒单抗治疗5个月后，出现严重的高钙血症，需要住院治疗；4例患者有临床和（或）影像学复发，需要接受地舒单抗再次治疗（n=1）或手术干预（n=3）。在另一项5例儿童患者的病例报道中，所有患者均获得疼痛缓解[7]，重要的是，这些患者的影像学检查显示病变中心出现矿化，皮质也出现重塑。同样，其他一些病例报告[5, 8-15]，也显示对常规治疗无效的病例采用地舒单抗治疗后，临床症状和影像学检查均提示改善。总的来说，地舒单抗的临床耐受性良好，有1例在治疗过程中出现低钙血症[12]。值得注意的是，尽管地舒单抗对于骨骼生长期儿童的短期安全性已得到证实，但远期对骨骺的发育影响还不清楚，因此骨骼尚未成熟的患者选择地舒单抗治疗仍然需要慎重。另外，也需要进行更多的研究来验证这些结果，并确定合适的适应证和合理的给药剂量、给药频率及治疗时间。
2 骨纤维异样增殖症
骨纤维异样增殖症是一种罕见的骨肿瘤病变，由Gs刺激蛋白体细胞活化突变而导致的骨髓基质细胞增殖失调引起[16]。其特点是正常骨和骨髓组织被纤维骨组织代替，造成骨强度下降，进而引起疼痛、畸形、步态异常，甚至骨折[17]。通过免疫组织化学染色，骨纤维异样增殖症组织标本中可以见到RANKL水平的明显表达增高[6, 17]。此外，以健康者作为对照组，骨纤维异样增殖症患者的血清RANKL水平及RANKL/OPG比值分别增加了16倍和12倍，而且RANKL的水平与疾病的严重程度呈正相关[16]。在骨纤维异常增殖症的骨髓间充质干细胞培养中，可以见到RANKL水平较对照组明显增高。值得注意的是，地舒单抗可以显著阻止骨髓间充质干细胞诱导的破骨细胞生成[16]，因而，地舒单抗也成为治疗骨纤维异样增殖症的潜在药物。根据研究报道，采用地舒单抗治疗骨纤维异样增殖症，可显著减轻疼痛、降低骨代谢标志物水平，比过去使用双膦酸盐相比较，地舒单抗的疗效更为显著[17-21]。在骨纤维异样增殖症接受地舒单抗治疗的病例中，低钙血症和（或）低磷血症和继发甲状旁腺功能亢进症也很常见[17-18, 20]，但大多比较轻微。在样本量较大的病例报道中，共有12例患者，之前都接受过双膦酸盐治疗，10例患者疼痛得到改善，其中6例患者疼痛完全缓解[22]。所有患者以前都曾接受过双膦酸盐治疗，平均时间为8.8年。值得注意的是，地舒单抗是每3个月给药1次，单次剂量为60 mg，骨代谢标志物水平可以获得持续下降[22]。在地舒单抗停用后，有1例患者出现快速的骨代谢标志物水平升高和严重的高钙血症。对于疾病活动性较高的患者，在接受地舒单抗治疗后6个月内可出现骨代谢标志物水平反跳[18, 20]。这意味着，对于活动性的骨纤维异样增殖症，给药时间间隔需少于6个月，比如类似于青少年Paget’s病，每3个月给药1次[23]。目前有一项地舒单抗治疗骨纤维异样增殖症的注册临床试验正在进行中（NCT03571191）。
3 朗格汉斯细胞组织细胞增生症
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（langerhans cell histiocytosis, LCH）是一种罕见的病因不明的疾病，其临床病程各异，表现出肿瘤和炎性反应两个特征，组织学表现为特异性树突状细胞的聚集和（或）增殖，这些细胞形态与正常的表皮朗格汉斯细胞相似[24-25]。LCH在儿童中比较常见，而在成人中则比较罕见[26]。LCHL的临床表现各异，其临床表现的多样性可归因于免疫功能障碍导致的朗格汉斯细胞分泌的细胞因子，不仅在局部病变，也表现在全身[27]。有研究报道[28]，成年患者不同LCH病变中的细胞大量表达RANKL，特别是在炎性反应浸润组织中，这一发现与先前报道的有或无骨受累LCH患者的血清中高OPG和低RANKL水平表达相一致[27]。基于这些发现，地舒单抗用于两例年轻女性骨和肺受累患者的治疗，单次剂量为120 mg，每2个月给药1次。给药治疗后不久患者疼痛即缓解，最初的骨和肺病变几乎完全缓解，虽然1例患者又出现了新病灶。基于上述研究结果，已有一项地舒单抗治疗朗格汉斯细胞组织细胞增生症的注册临床试验正在进行中（NCT03270020）。
4 巨细胞肉芽肿
巨细胞肉芽肿（giant cell granuloma, GCG）是一种罕见的良性疾病，常表现为溶骨性病变，组织学上主要由巨细胞组成[29]。病变位于骨内，可以在中心，也可以在外周，通常表现为口腔肿瘤[30]。虽然在某些情况下，手术可以治愈这种疾病，但由于美容和功能方面的要求，其治疗可能非常困难。曾有经验性地使用皮质类固醇治疗的报道[31-32]，但其疗效并不确切。在最近的一个回顾性系列研究中，对5例颌骨GCG患者进行了为期25~49个月的地舒单抗治疗，其治疗方案与治疗骨巨细胞瘤的方案相似（首月负荷剂量后每4周给药1次，单次剂量为120 mg）。具体来说，除了针对1例青少年患者进行了剂量调整外，其余4例成年人均接受单次剂量120 mg，每月1次的地舒单抗治疗。患者在接受1年的治疗后均表现为临床完全缓解，其中有1例患者患者未遵医嘱接受治疗，但是在治疗开始后，仍然出现了反应[29]。地舒单抗可认为是GCG一种替代治疗选择，至少对于复发的、外科治疗可能损坏面容的GCG是一种选择。对于GCT，建议至少12个月的地舒单抗药物治疗，但这需要进一步研究的证实。
5 Paget’s病
据报道，Paget’s病是第二常见的骨病，而第一是骨质疏松症。双膦酸盐，特别是唑来膦酸，是Paget’s病的主要治疗方法[33]。地舒单抗已用于5例Paget’s病患者的治疗，其中3例存在肾功能损害，因此有研究建议尽量不采用双膦酸盐类药物进行治疗[34-36]，另外2例患者同时患有骨巨细胞瘤，因此地舒单抗可以作为标准治疗[37-38]。3例肾功能受损的患者，经地舒单抗治疗，患者骨痛明显减轻，骨代谢标志物明显下降，而肾功能没有因为地舒单抗的应用而恶化，但其中1例患者观察到严重的低钙血症[35]。值得注意的是，这位患者的骨代谢标志物较没有出现低钙血症的患者明显升高[35]。合并骨巨细胞瘤的患者，由于期望获得较好的肿瘤控制效果，医生采取了较高剂量的地舒单抗药物治疗（首月负荷剂量），结果肿瘤大小和临床症状改善都很显著[37]。因此，对于Paget’s病患者，应考虑使用地舒单抗替代双膦酸盐进行治疗，特别是患者同时合并有严重的肾功能损害时，在治疗过程中，需要密切监测钙指标，特别是对于骨代谢标志物较高的患者。
青少年Paget’s病是一种罕见的疾病，主要由编码OPG的TNFRSF11B基因突变引起的。到目前为止，地舒单抗已经用于5个青少年Paget’s病患者[39-40]。在成年轻症Paget’s病患者中，地舒单抗（30~60 mg/2~6月）耐受良好，可以明显缓解临床症状，骨代谢标志物也可以明显降低，治疗2年后，未出现听力降低和视网膜病变恶化[40]。其中1例8岁女孩，属于严重型，给予地舒单抗治疗后，在骨痛症状缓解和骨代谢标志物水平降低方面，比以前的帕米膦酸钠治疗疗效更明显，并且患者的听力获得改善[39]。尽管如此，严重的低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进症还是发生了，进而影响地舒单抗的再次给药。另外，这名患者地舒单抗停药后患者出现听力急剧下降[39]。在成年患者中没有观察到低钙血症，可能与地舒单抗开始治疗时患者骨代谢标志物水平较低有关[41]。其中1例成年人也曾在输注唑来膦酸后出现严重的低钙血症，其中1例成年人在注射唑来膦酸后也曾出现严重的低钙血症，该患者在开始治疗时的骨代谢标志物水平较高[23]。因此，低钙血症似乎不是与药物特异性相关，而是与骨代谢标志物水平有关。基于这一考虑，在骨代谢标志物水平较高的患者中，地舒单抗可以以较低剂量开始，而当骨代谢标志物水平恢复达到正常后[41]，再逐渐增加到标准剂量。但是这些仅限于已有证据的推测，仍有待未来进一步研究的证实。
6 Gorham-Stout综合征
Gorham-Stout综合征是一种罕见的病因不明的疾病，又称为骨自溶症、大块骨溶解症、鬼怪骨等。它是一种淋巴管瘤病，拥有弥漫性淋巴管增生伴随破骨细胞活性的增加，导致进行性的骨破坏。据报道，双膦酸盐用于一些患者的治疗，可起到稳定骨破坏的作用[42]。地舒单抗用于一位72岁的女性Gorham-Stout综合征患者，以双肩进行性骨溶解为主要表现，早期（3个月）即观察到骨代谢标志物的降低，同时骨破坏也得到稳定控制[42]。但也有报告显示，无论是双膦酸盐，还是地舒单抗联合加入西罗莫司都未能阻止1例严重Gorham-Stout综合征患者的疾病进展，该患者最终死于颅底骨髓炎[43]。目前，地舒单抗治疗Gorham-Stout综合征的疗效还不确切，需要进一步研究证实。
7 小结
根据现有的文献报道，很多骨肿瘤和骨病的病理过程可能都有RANK/RANKL/OPG通路的参与，而地舒单抗可以特异阻断RANKL通路的激活，因此就有了潜在的应用价值。根据已有的研究，目前地舒单抗已用于动脉瘤样骨囊肿、骨纤维异样增殖症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、巨细胞肉芽肿、Paget’s病以及Gorham-Stout综合征等疾病的治疗，用药方法大多为单次120 mg，每4周给药1次，有些病例在第1个月内给负荷剂量（在第1、8、15、29天给药），经过治疗，很多病例取得了一定的疗效。
值得指出的是，理想的情况仍然是通过临床试验，获得相关循证医学证据，再进行进一步的推荐。但对于本文提到的骨肿瘤相关疾病，即使采用多中心研究，也很难进行随机对照临床试验，一方面原因是难以招募足够数量的患者，另一方面是制药企业对此也缺乏兴趣。
因此，对现有证据的获得仍然是个案或者小样本回顾性报道。需要注意的是，地舒单抗在儿童和青少年时期的安全性尚未确定[41]。因此，对于适应证外用药，需要采取个体化的方法，仔细权衡其在特定儿童/青少年中的优势和劣势。其他重要但尚未解决的问题还包括药物治疗的持续时间和停药指征。在进行适应证外用药时，除了获得伦理批准以外，还特别需要在个体基础上仔细考虑。
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