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摘要:
1920年Otto Warburg首次提出肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下依旧以糖酵解方式提供能量。目前，越来越多的证据表明，肿瘤细胞的糖酵解通路与肿瘤的发生发展具有密切联系，靶向于糖酵解相关酶类及其转运体的药物可通过引起肿瘤周期阻滞，诱导肿瘤细胞凋亡，调节细胞自噬以及抑制肿瘤的转移等途径起到显著的抗肿瘤作用，大量的糖酵解相关酶类及转运体均可作为癌症治疗的候选靶标。本文主要讨论了近年来所报道的靶向于糖酵解途径药物的研究进展，并对其抗肿瘤作用加以总结和展望。
Abstract:In 1920 Otto Warburg firstly described that even in the presence of ample oxygen, cancer cells prefer to metabolize glucose by glycolysis, which named as "Warburg effect". There are growing evidence supporting that the glycolysis pathway of cancer cells is closely associated with the tumorigenesis and development. The drugs targeting glycolytic enzymes and transporters can have an obviously anti-tumor effect by inducing tumor cells cycle arrest, apoptosis, regulating the autophagy of cancer cells and inhibiting the metastasis of the tumor. Many glycolytic enzymes and transporters can be suitable candidate targets for cancer therapy. The review is focused on the inhibitors of glycolysis reported in recent years, summerizes and outlooks the anti-tumor effect of these drugs.
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Key words:
- Metabolism /
- Glycolysis /
- Anti-tumor
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0 引言
1920年Otto Warburg[1]提出的“Warburg效应”指出，为满足快速增殖需要，肿瘤细胞进行代谢重编程：即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞仍偏向于采用糖酵解方式进行葡萄糖代谢，而不采用可以产生更多ATP的线粒体氧化磷酸化方式。Weinberg[2]在2011年提出肿瘤细胞的十大特征，其中包括肿瘤细胞的异常能量代谢。越来越多的研究表明，肿瘤能量代谢异常在肿瘤的发生发展过程中起到了重要的作用。
肿瘤细胞的能量代谢受多种复杂因素的调控。一方面，肿瘤细胞中糖酵解促进因子上调：研究表明，肿瘤细胞中葡萄糖转运体（glucose transporter, GLUT）、己糖激酶2（hexokinase, HK2）、丙酮酸激酶（pyruvate kinase, PK）、缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Akt等在肿瘤细胞中的表达均显著上调，刺激肿瘤细胞进行有氧糖酵解；另一方面，抑制线粒体的有氧氧化：阻断三羧酸循环、降低丙酮酸利用率、损伤电子传递链等[3]。研究证实，抑制肿瘤细胞能量代谢通路中的某些靶点可以通过诱导肿瘤细胞凋亡，引起周期阻滞、调节细胞自噬、抑制上皮间质转化（EMT）以及纤维化的形成等起到显著的抗肿瘤作用。本文根据近年来的研究报道，将基于能量代谢为靶点的抗肿瘤药物作用机制研究进展进行论述。
1 能量代谢与周期阻滞
肿瘤是一种渐进性的细胞周期调控紊乱的疾病，参与其细胞周期调控的分子主要有三大类：细胞周期蛋白（cyclin）、细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-denpendent kinase, CDK）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（cyclin-denpendent kinase inhibitor, CKI）。研究表明，下调cyclin[4]的表达或上调CKIs[5]的表达，从而抑制肿瘤细胞CDKs的活性，均可选择性地抑制肿瘤细胞的异常增殖。AMPK信号通路的激活可以通过上调p53的磷酸化水平来调节p21的活性，而p21的激活可以进一步抑制CDK从而引起肿瘤细胞周期阻滞，与此同时，IGF-1/PI3K/Akt信号通路以及葡萄糖响应转录因子ChREBP的抑制也可以促进p53的激活来引起肿瘤细胞周期阻滞进而起到抗肿瘤作用[6-7]。此外，还有研究结果显示，在线粒体ATP与细胞质ADP交换过程中起到转运体作用的ANT2在肿瘤细胞中表达明显上调，可以通过抑制其表达引起肿瘤细胞G1/S期阻滞进而抑制肿瘤增殖[8]。
二甲双胍作为一种经典的糖尿病治疗药物，可以显著降低糖尿病患者发生肿瘤的危险性和肿瘤相关病死率，并可对肿瘤的增殖起到显著的抑制作用[9]。Queiroz等[10]研究结果显示，二甲双胍可以下调Akt、ERK的表达，同时上调p-AMPK、FOXO3a、p27的表达，对人乳腺癌细胞MCF-7起到周期阻滞和凋亡诱导作用；Cai等[11]报道二甲双胍与辛伐他丁联合后，可通过激活AMPK信号通路，引起肿瘤细胞周期停滞于G0/G1期，在体内外均可显著地抑制食管鳞状细胞癌的发生和发展；此外，在前列腺癌中，二甲双胍还可以通过p53信号促进DNA损伤诱导转录因子4（DNA damage inducible transcript 4, DDIT4）的表达，抑制mTOR信号通路，从而引起前列腺癌细胞周期阻滞而起到其抗肿瘤作用[12]；Hu等[13]研究表明己糖激酶Ⅱ（HKⅡ）可以调节CDK2的表达水平，敲除后可以使细胞周期停滞于G1期细胞检验点，发挥其抗肿瘤作用。HK抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）可以显著降低细胞内ATP浓度，引起细胞周期阻滞，抑制细胞生长并诱导其凋亡[14]。Yang等[15]报道siRNA干扰磷酸果糖激酶2的FB3亚型后，可以显著抑制CDK1的活性并延长p27的半衰期，使细胞周期停滞在G1/S期。近年来，以能量代谢为靶点引起肿瘤细胞周期阻滞发挥药物的抗肿瘤作用已经成为此研究领域的热点。
2 能量代谢与细胞凋亡
细胞凋亡又称为细胞程序性死亡，是由基因或其他一些因素调控的细胞自我消亡的过程，大量研究表明，恶性肿瘤中细胞凋亡过程严重紊乱，其细胞凋亡抑制作用在肿瘤的发生发展过程中具有关键地位。因此，诱导肿瘤细胞凋亡在恶性肿瘤的临床治疗过程中具有重要意义。肿瘤细胞中，产生凋亡诱导因子ROS的氧化磷酸化途径抑制、凋亡抑制基因Bcl-2表达上调，通过抑制Caspase介导的细胞凋亡途径抑制细胞凋亡、死亡受体（Fas）介导的细胞凋亡途径紊乱、细胞凋亡相关基因p53、c-Myc等基因突变以及热休克蛋白（HSP）的表达异常等均会导致肿瘤细胞产生凋亡抑制。而肿瘤细胞能量代谢的重要组成部分线粒体是多种促凋亡信号分子的作用靶点，可以通过释放凋亡活性物质细胞色素C等凋亡蛋白引起下游Caspase蛋白家族的激活进而引起细胞凋亡；与此同时，研究结果显示，肿瘤细胞糖酵解途径中关键酶PKM2以及LDH的抑制均可以增强PARP的清除水平和Caspase-9的表达进而诱导肿瘤细胞凋亡[16-17]，且HK2可以通过PI3K/Akt信号通路抑制肿瘤细胞凋亡进而促进其发展[18]；此外，研究显示，能量代谢调控信号通路LKB1-AMPK的激活可以促进PKM2向PKM1的转化进而调节肿瘤细胞Caspase以及PARP的清除率来调控肿瘤细胞凋亡[19]。因此，通过靶向于肿瘤细胞糖酵解途径诱导肿瘤细胞凋亡的研究可能成为临床上肿瘤治疗的一个新的方向。
作为线粒体复合物1的经典抑制剂，二甲双胍可以通过引起氧化应激、线粒体去极化以及激活JNK进而引起Caspase介导肿瘤细胞的凋亡[20]，同时二甲双胍还可以通过激活AMPK/mTOR信号通路进而抑制胃癌细胞中生存素的表达，从而诱导细胞凋亡[21]；Fei等[22]报道microRNA-195-5P可以通过抑制GLUT3的表达，抑制人膀胱癌细胞T24的增殖并诱导其凋亡；Sauer等[23]研究表明阿卡地新（AICAR）可以在激活AMPK信号通路的同时，激活氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase, JNK）和Caspase-3进而诱导DU-145前列腺癌细胞的凋亡；Zhou等[24]研究显示FV-429可以通过抑制Akt介导的HK2的磷酸化水平，进而抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231的糖酵解过程并诱导其凋亡；实验结果证明[25-26]，黄芩素可以通过抑制GLUT1的表达，选择性诱导多种肿瘤细胞的生长迟缓和凋亡，并且和自噬抑制剂联合用药可以显著提高其对肿瘤细胞的凋亡诱导作用，表明两者联合用药可能是一种有前途的抗肿瘤治疗策略。
3 能量代谢与自噬
细胞自噬是指细胞在饥饿和能量应激状态时，部分细胞质与细胞器被包裹进一种双层膜多层膜结构的自噬体中，进而与溶酶体融合形成自噬溶酶体被降解成小分子物质，帮助细胞应对代谢应激。越来越多的证据表明，自噬与肿瘤的发生发展具有密切联系，一方面，在肿瘤的发生阶段，肿瘤细胞可以利用细胞自噬来应对肿瘤细胞快速增殖所导致的能量应激，另一方面，肿瘤细胞可以通过自噬发生自发性细胞死亡，使用自噬诱导剂使抗凋亡的肿瘤细胞发生自发性死亡可能成为抗肿瘤研究领域中的一个新方向。抑癌基因p53是细胞代谢和自噬的关键调控基因，首先，它可以通过上调转录因子TSC1和DRAM的表达促进自噬；其次，它又可以通过防止内质网应激进而抑制细胞自噬，并且p53对细胞自噬的促进或抑制作用是由糖酵解状态来决定的[27]；肿瘤细胞自噬相关蛋白ULK复合物、凋亡相关蛋白（Bcl-2、Bax等）、自噬抑制分子（mTOR）、死亡相关蛋白激酶（DAPK）、死亡相关蛋白1（DAP1）、AMPK以及S6K1等的功能及调节异常均可影响肿瘤细胞的自噬。
二甲双胍对于肿瘤细胞自噬的影响主要体现在两个方面：首先，它可以通过下调STAT3/Bcl-2信号轴促进胶质瘤细胞的自噬和凋亡从而发挥其抗肿瘤作用[28]；其次，还有学者发现二甲双胍可以抑制葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein 78, GRP78）抑制自噬小体的形成，从而增强硼替佐米的抗骨髓瘤作用[29]；Jiang等[30]报道mTOR抑制剂在肿瘤治疗应用的局限性在于其抑制mTOR的同时激活了ULK1复合物进而上调了具有肿瘤保护作用的自噬过程，因此，ULK1抑制剂与mTOR抑制剂的联合应用在临床治疗过程中将具有重要意义；Kim等[31]研究显示雷洛昔芬可以诱导人乳腺癌细胞MCF-7自噬依赖性的细胞死亡，而这种作用是通过激活AMPK实现的。大量研究表明，AMPK在细胞自噬过程中发挥着重要作用，通常认为AMPK信号通路的激活促进自噬，但也有研究表明，抑制AMPK后细胞自噬增加，具体的分子机制有待于进一步的研究。
4 能量代谢与肿瘤转移
肿瘤转移的过程包含多个步骤，其中肿瘤细胞的EMT以及细胞外基质（ECM）的纤维化在肿瘤转移的过程中具有重要意义。有实验结果显示，肿瘤细胞转移过程中能量代谢发生明显改变[32]，其中EMT与纤维化的产生与肿瘤细胞能量代谢改变的联系尤为密切，以能量代谢为靶点的抗肿瘤药物研究可能为恶性肿瘤转移的临床治疗提供新的方向。
4.1 上皮间质转化
Kondaveeti等[33]研究表明，两种乳腺癌细胞（MCF-7、BT-474）发生上皮间质转化后，可以通过转录因子STAT3改变相应转运体或酶的表达。一方面，通过上调GLUT、乳酸脱氢酶（LDH）以及糖原磷酸化酶等促进肿瘤细胞的糖酵解作用；另一方面，还可以抑制同化作用和糖异生过程中关键酶的表达；Fu等[34]报道α烯醇化酶可以通过激活FAK/PI3K/Akt及其下游信号通路调节非小细胞肺癌细胞的糖酵解，细胞周期以及EMT相关基因的表达，在肿瘤细胞的增殖和转移过程中具有重要意义，因此，在非小细胞肺癌的研究中α烯醇化酶可以作为一个潜在的靶点应用于临床；与此同时，有学者指出，经典降糖药物二甲双胍可以通过抑制ZEB1、TWIST1、SNAIL2等肿瘤细胞发生EMT的关键因子从而抑制TGF-β诱导的肿瘤干细胞及乳腺癌细胞的EMT[35-36]。
4.2 肿瘤微环境
恶性肿瘤由于快速增殖，造成局部组织严重缺氧，从而形成肿瘤的缺氧微环境，这被认为是肿瘤发展以及不良预后的重要因素。而缺氧诱导因子是肿瘤细胞在缺氧条件下的关键调控蛋白，在肿瘤的发生发展过程中起着至关重要的作用。近年来有大量文献报道表明，肿瘤的缺氧微环境与肿瘤细胞进行代谢重编程的过程密切相关。缺氧可以通过上调PI3K/Akt、AMPK和ERK信号通路促进HIF-1的表达，进而上调葡萄糖转运体以及糖酵解关键酶HK、PK和LDH的表达[37]。有报道指出，巴西绿蜂胶的提取物可以抑制HIF-1α蛋白的表达，从而抑制其下游GLUT1、HK2的表达[38]；核糖体蛋白S7作为一种肿瘤抑制因子可以通过下调结肠癌细胞中HIF-1α的表达进而抑制GLUT4以及LDHB来抑制肿瘤细胞的糖酵解过程发挥其抗肿瘤作用[39]。
有研究表明[40-41]，在多种肿瘤中，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）进行代谢重编程从而倾向于通过糖酵解途径产生能量，Pavlides等[42]研究显示，CAF对肿瘤生长和转移的促进作用是通过氧化应激、线粒体自噬以及有氧糖酵解实现的，因此可以通过以糖酵解关键酶为靶点研究抗肿瘤药物阻断CAF对肿瘤转移的促进作用。
慢性炎性反应在肿瘤的发生发展过程中均扮演着重要的角色[43]。肿瘤细胞由于快速增殖的需要进行代谢重编程通过糖酵解方式提供能量，大量的炎性介质产生，促进肿瘤炎性微环境的生成，进而促进肿瘤的发生和转移。来自中南大学湘雅医院和匹兹堡大学的研究人员证实[44]，丙酮酸激酶M2（PKM2）可以促进高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的释放，并可以和HIF-1α相互作用激活巨噬细胞中HIF-1α依赖性的有氧糖酵解相关酶类的转录，还指出潜在的PKM2抑制剂紫草素可以降低小鼠血清中乳酸和HMGB1水平，靶向于有氧糖酵解有可能是炎性疾病的一种有潜力的治疗方法；双氯芬酸作为一种经典的抗炎药，对肿瘤的发生发展也具有显著地抑制作用，研究结果显示其抗肿瘤作用机制可能与其可以显著下调GLUT1，LDHA与MCT1减少葡萄糖摄取和乳酸分泌，进而抑制肿瘤细胞糖酵解过程有关[45]。
脂肪细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，在与肿瘤细胞相互作用的过程中，脂肪细胞去分化变成前脂肪细胞或者转变成肿瘤相关脂肪细胞（CAA），CAA分泌脂肪因子促进肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭[46]。关于靶向于糖酵解途径降低CAA丰度进而抑制肿瘤细胞转移的文献报道较少，但有研究表明，肿瘤糖酵解产物乳酸可以在体外培养中提高脂肪细胞丰度，且其转运体家族（MCT）在肥胖症和糖尿病患者中表达显著升高[47]，提示MCT与脂肪代谢存在密切联系。
此外，肿瘤细胞还可以通过糖酵解途径产生乳酸，诱导分泌血管内皮生长因子促进肿瘤血管生成[48]，通过乳酸堆积抑制免疫细胞自身乳酸的释放，免疫细胞死亡导致免疫逃避[49]，同时诱导缺氧诱导因子的表达[50]，从而促进肿瘤转移，减弱肿瘤ECM的乳酸产生或促进其降解可以作为肿瘤临床治疗中的新策略；有氧糖酵解是肿瘤细胞最有特点的能量代谢特征，对于肿瘤的发生和发展均具有重要意义。但有氧糖酵解的具体机制尚不明确，近期有学者基于“博弈论”这种数学模型对肿瘤细胞的糖酵解方式做出了一种假设，这一模型强调了三个最基本的概念：（1）细胞外含碳物质（葡萄糖浓度、可利用的养分）的摄入增加，可显著提高以糖酵解方式提供能量的细胞所占的比例，但并不影响最初代谢方式的转换；（2）氧气的可利用度下降也加速了糖酵解的进程；（3）细胞更新的增强，例如，化疗后可诱导肿瘤细胞的代谢表型加速向糖酵解转换，起到与治疗目的相反的作用[51-52]。
综上所述，基于能量代谢为靶点的抗肿瘤药物的研究以及临床应用应注意以下几点：（1）经典的致瘤信号通路一般和代谢通路交联，例如PI3K/Akt和mTOR通路，直接或间接地促进了生物合成和细胞增殖，且针对糖酵解途径单一靶点的抑制剂可能不足以起到理想的治疗效果，因此，抗肿瘤药物的联合应用值得特别重视；（2）每位患者都是一个独一无二的代谢实体，个体化的代谢治疗应取代原有的治疗策略；（3）代谢营养疗法也应引起人们的重视，研究表明，减少高热量的饮食以及适量的运动均可以起到显著的抗肿瘤作用[53]；（4）基于相关文献报道，传统的抗代谢药物二甲双胍等均可以起到显著的抗肿瘤作用。传统抗代谢药物的抗肿瘤作用研究在抗肿瘤药物研发领域也占据着越来越重要的地位，将二甲双胍等传统药物与化疗药物联用来提高化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用是一个很好的研究方向。
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[1] Warburg O. On respiratory impairment in cancer cells[J]. Science, 1956, 124(3215): 269-70.
[2] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation[J]. Cell, 2011, 144(5): 646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013
[3] Hsu PP, Sabatini DM. Cancer cell metabolism: Warburg and beyond[J]. Cell, 2008, 134(5): 703-7. doi: 10.1016/j.cell.2008.08.021
[4] Duronio RJ, Xiong Y. Signaling Pathways that Control Cell Proliferation[J]. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2013, 5(3): a008904.
[5] Chhabria SV, Akbarsha MA, Li AP, et al. In situ allicin generation using targeted alliinase delivery for inhibition of MIA PaCa-2 cells via epigenetic changes, oxidative stress and cyclin-dependent kinase inhibitor (CDKI) expression[J]. Apoptosis, 2015, 20(10): 1388-409. doi: 10.1007/s10495-015-1159-4
[6] Cabarcas SM, Hurt EM, Farrar WL. Defining the Molecular Nexus of Cancer, Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease[J]. Curr Mol Med, 2010, 10(8): 744-55.
[7] Tong X, Zhao F, Mancuso A, et al. The glucose-responsive transcription factor ChREBP contributes to glucose-dependent anabolic synthesis and cell proliferation[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(51): 21660-5. doi: 10.1073/pnas.0911316106
[8] Chevrollier A, Loiseau D, Gautier F, et al. ANT2 expression under hypoxic conditions produces opposite cell-cycle behavior in 143B and HepG2 cancer cells[J]. Mol Carcinog, 2004, 42(1): 1-8.
[9] Baur DM, Klotsche J, Hamnvik OP, et al. Type 2 diabetes mellitus and medications for type 2 diabetes mellitus are associated with risk for and mortality from cancer in a german primary care cohort[J]. Metabolism, 2011, 60(10): 1363-71. doi: 10.1016/j.metabol.2010.09.012
[10] Queiroz EA, Puukila S, Eichler R, et al. Metformin induces apoptosis and cell cycle arrest mediated by oxidative stress, AMPK and FOXO3a in MCF-7 breast cancer cells[J]. PLoS One, 2014, 9(5): e98207. doi: 10.1371/journal.pone.0098207
[11] Cai X, Hu X, Tan X, et al. Metformin Induced AMPK Activation, G0/G1 Phase Cell Cycle Arrest and the Inhibition of Growth of Esophageal Squamous Cell Carcinomas In Vitro and In Vivo[J]. PLoS One, 2015, 10(7): e0133349. doi: 10.1371/journal.pone.0133349
[12] Ben Sahra I, Regazzetti C, Robert G, et al. Metformin, independent of AMPK, induces mTOR inhibition and cell-cycle arrest through REDD1[J]. Cancer Res, 2011, 71(13): 4366-72. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1769
[13] Hu JW, Sun P, Zhang DX, et al. Hexokinase 2 regulates G1/S checkpoint through CDK2 in cancer-associated fibroblasts[J]. Cell Signal, 2014, 26(10): 2210-6. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.04.015
[14] Kaushik N, Lee SJ, Choi TG, et al. Non-thermal plasma with 2-deoxy-D-glucose synergistically induces cell death by targeting glycolysis in blood cancer cells[J]. Sci Rep, 2015, 5: 8726. doi: 10.1038/srep08726
[15] Yang Yu, Morin PJ, Han WF, et al. Regulation of fatty acid synthase expression in breast cancer by sterol regulatory element binding protein-1c[J]. Exp Cell Res, 2003, 282(2): 132-7. doi: 10.1016/S0014-4827(02)00023-X
[16] Azoitei N, Becher A, Steinestel K, et al. PKM2 promotes tumor angiogenesis by regulating HIF-1α through NF-κB activation[J]. Mol Cancer, 2016, 15: 3.
[17] Song T, Gan W, Chen J, et al. Antibodies against Clonorchis sinensis LDH could cross-react with LDHB localizing on the plasma membrane of human hepatocarcinoma cell SMMC-7721 and induce apoptosis[J]. Parasitol Res, 2016, 115(4): 1595-603. doi: 10.1007/s00436-015-4895-z
[18] Zhuo B, Li Y, Li Z, et al. PI3K/Akt signaling mediated Hexokinase-2 expression inhibits cell apoptosis and promotes tumor growth in pediatric osteosarcoma[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 464(2): 401-6. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.06.092
[19] Gopinath P, Singh RK, Iqbal MA, et al. Regulation of Pyruvate Kinase M Switch towards PKM1 by LKB1-AMPK Axis Tolerates Hypoglycemic Stress in Cancer Cells[J]. J Biol Chem, 2016, pii: jbc.M116.729079.[Epub ahead of print].
[20] Isakovic A, Harhaji L, Stevanovic D, et al. Dual antiglioma action of metformin: cell cycle arrest and mitochondria-dependent apoptosis[J]. Cell Mol Life Sci, 2007, 64(10): 1290-302. doi: 10.1007/s00018-007-7080-4
[21] Han G, Gong H, Wang Y, et al. AMPK/mTOR-mediated inhibition of survivin partly contributes to metformin-induced apoptosis in human gastric cancer cell[J]. Cancer Biol Ther, 2015, 16(1): 77-87. doi: 10.4161/15384047.2014.987021
[22] Fei X, Qi M, Wu B, et al. MicroRNA-195-5p suppresses glucose uptake and proliferation of human bladder cancer T24 cells by regulating GLUT3 expression[J]. FEBS Lett, 2012, 586(4): 392-7. doi: 10.1016/j.febslet.2012.01.006
[23] Sauer H, Engel S, Milosevic N, et al. Activation of AMP-kinase by AICAR induces apoptosis of DU-145 prostate cancer cells through generation of reactive oxygen species and activation of c-Jun N-terminal kinase[J]. Int J Oncol, 2012, 40(2): 501-8. https://www.researchgate.net/publication/51719378_Activation_of_AMP-kinase_by_AICAR_induces_apoptosis_of_DU-145_prostate_cancer_cells_through_generation_of_reactive_oxygen_species_and_activation_of_c-Jun_N-terminal_kinase
[24] Zhou Y, Lu N, Qiao C, et al. FV-429 Induces Apoptosis and Inhibits Glycolysis by Inhibiting Akt-Mediated Phosphorylation of Hexokinase Ⅱ in MDA-MB-231 Cells[J]. Mol Carcinog, 2016, 55(9): 1317-28. doi: 10.1002/mc.v55.9
[25] Lee YM, Lee G, Oh TI, et al. Inhibition of glutamine utilization sensitizes lung cancer cells to apigenin-induced apoptosis resulting from metabolic and oxidative stress[J]. Int J Oncol, 2016, 48(1): 399-408. https://www.researchgate.net/profile/Do_Wan_Shim/publication/283746819_Inhibition_of_glutamine_utilization_sensitizes_lung_cancer_cells_to_apigenin-induced_apoptosis_resulting_from_metabolic_and_oxidative_stress/links/564c294008aeab8ed5e7b015.pdf?origin=publication_detail
[26] Fang J, Bao YY, Zhou SH, et al. Apigenin inhibits the proliferation of adenoid cystic carcinoma via suppression of glucose transporter-1[J]. Mol Med Rep, 2015, 12(5): 6461-6. https://www.researchgate.net/publication/281261616_Apigenin_inhibits_the_proliferation_of_adenoid_cystic_carcinoma_via_suppression_of_glucose_transporter-1
[27] Duan L, Perez RE, Davaadelger B, et al. p53-regulated autophagy is controlled by glycolysis and determines cell fate[J]. Oncotarget, 2015, 6(27): 23135-56. doi: 10.18632/oncotarget
[28] Feng Y, Ke C, Tang Q, et al. Metformin promotes autophagy and apoptosis in esophageal squamous cell carcinoma by downregulating Stat3 signaling[J]. Cell Death Dis, 2014, 5: e1088. doi: 10.1038/cddis.2014.59
[29] Jagannathan S, Abdel-Malek MA, Malek E, et al. Pharmacologic screens reveal metformin that suppresses GRP78-dependent autophagy to enhance the anti-myeloma effect of bortezomib[J]. Leukemia, 2015, 29(11): 2184-91. doi: 10.1038/leu.2015.157
[30] Jiang X, Overholtzer M, Thompson CB. Autophagy in cellular metabolism and cancer[J]. J Clin Invest, 2015, 125(1): 47-54. doi: 10.1172/JCI73942
[31] Kim DE, Kim Y, Cho DH, et al. Raloxifene Induces Autophagy-Dependent Cell Death in Breast Cancer Cells via the Activation of AMP-Activated Protein Kinase[J]. Mol Cells, 2015, 38(2): 138-44. doi: 10.14348/molcells.2015.2193
[32] Lu J, Tan M, Cai Q. The Warburg effect in tumor progression: Mitochondrial oxidative metabolism as an anti-metastasis mechanism[J]. Cancer Lett, 2015, 356(2 Pt A): 156-64. http://www.pubfacts.com/detail/24732809/The-Warburg-effect-in-tumor-progression-mitochondrial-oxidative-metabolism-as-an-anti-metastasis-mec
[33] Kondaveeti Y, Guttilla Reed IK, White BA. Epithelial-mesenchymal transition induces similar metabolic alterations in two independent breast cancer cell lines[J]. Cancer Lett, 2015, 364(1): 44-58. doi: 10.1016/j.canlet.2015.04.025
[34] Fu QF, Liu Y, Fan Y, et al. Alpha-enolase promotes cell glycolysis, growth, migration, and invasion in non-small cell lung cancer through FAK-mediated PI3K/AKT pathway[J]. J Hematol Oncol, 2015, 8: 22. doi: 10.1186/s13045-015-0117-5
[35] Cufí S, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, et al. Metformin against TGFβ-induced epithelial-to-mesenchymal transition (EMT): from cancer stem cells to aging-associated fibrosis[J]. Cell Cycle, 2010, 9(22): 4461-8. doi: 10.4161/cc.9.22.14048
[36] Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Cufí S, et al. Metformin regulates breast cancer stem cell ontogeny by transcriptional regulation of the epithelial-mesenchymal transition (EMT) status[J]. Cell Cycle, 2010, 9(18): 3807-14. https://www.researchgate.net/publication/47300647_Metformin_regulates_breast_cancer_stem_cello_ntogeny_by_transcriptional_regulation_of_the_epithelial-mesenchymal_transition_EMT_status
[37] Gao JL, Chen YG. Natural compounds regulate glycolysis in hypoxic tumor microenvironment[J]. Biomed Res Int, 2015, 2015: 354143.
[38] Hattori H, Okuda K, Murase T, et al. Isolation, identification, and biological evaluation of HIF-1-modulating compounds from Brazilian green propolis[J]. Bioorg Med Chem, 2011, 19(18): 5392-401. doi: 10.1016/j.bmc.2011.07.060
[39] Zhang W, Tong D, Liu F, et al. RPS7 inhibits colorectal cancer growth via decreasing HIF-1α-mediated glycolysis[J]. Oncotarget, 2016, 7(5): 5800-14.
[40] Zhang D, Wang Y, Shi Z, et al. Metabolic Reprogramming of Cancer-Associated Fibroblasts by IDH3a Downregulation[J]. Cell Rep, 2015, 10(8): 1335-48. doi: 10.1016/j.celrep.2015.02.006
[41] Chaudhri VK, Salzler GG, Dick SA, et al. Metabolic alterations in lung cancer-associated fibroblasts correlated with increased glycolytic metabolism of the tumor[J]. Mol Cancer Res, 2013, 11(6): 579-92. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-12-0437-T
[42] Pavlides S, Vera I, Gandara R, et al. Warburg Meets Autophagy: Cancer-Associated Fibroblasts Accelerate Tumor Growth and Metastasis via Oxidative Stress, Mitophagy, and Aerobic Glycolysis[J]. Antioxid Redox Signal, 2012, 16(11): 1264-84. doi: 10.1089/ars.2011.4243
[43] Markowitz GJ, Yang P, Fu J, et al. Inflammation-Dependent IL18 Signaling Restricts Hepatocellular Carcinoma Growth by Enhancing the Accumulation and Activity of Tumor-Infiltrating Lymphocytes[J]. Cancer Res, 2016, 76(8): 2394-405. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1548
[44] Yang L, Xie M, Yang M, et al. PKM2 regulates the Warburg effect and promotes HMGB1 release in sepsis[J]. Nat Commun, 2014, 5: 4436. http://www.sigmaaldrich.com/catalog/papers/25019241
[45] Gottfried E, Lang SA, Renner K, et al. New Aspects of an Old Drug-Diclofenac Targets MYC and Glucose Metabolism in Tumor Cells[J]. PLoS One, 2013, 8(7): e66987 doi: 10.1371/journal.pone.0066987
[46] Nieman KM, Romero IL, Van Houten BL, et al. Adipose tissue and adipocytes support tumorigenesis and metastasis[J]. Biochim Biophys Acta, 2013, 1831(10): 1533-41. doi: 10.1016/j.bbalip.2013.02.010
[47] Pierre K, Parent A, Jayet PY, et al. Enhanced expression of three monocarboxylate transporter isoforms in the brain of obese mice[J]. J Physiol, 2007, 583(Pt 2): 469-86. https://www.researchgate.net/publication/6237567_Enhanced_expression_of_three_monocarboxylate_transporter_isoforms_in_the_brain_of_obese_mice
[48] Dhup S, Dadhich RK, Porporato PE, et al. Multiple biological activities of lactic acid in cancer: influences on tumor growth, angiogenesis and metastasis[J]. Curr Pharm Des, 2012, 18(10): 1319-30. doi: 10.2174/138161212799504902
[49] Husain Z, Huang Y, Seth P, et al. Tumor-derived lactate modifies antitumor immune response: effect on myeloid-derived suppressor cells and NK cells[J]. J Immunol, 2013, 191(3): 1486-95. doi: 10.4049/jimmunol.1202702
[50] Gupta P, Singh A, Gowda P, et al. Lactate induced HIF-1α-PRMT1 cross talk affects MHC Ⅰ expression in monocytes[J]. Exp Cell Res, 2016, 347(2): 293-300. doi: 10.1016/j.yexcr.2016.08.008
[51] Martin M. Can Game Theory Explain Invasive Tumor Metabolism?[J]. J Natl Cancer Inst, 2009, 101(4): 220-2. doi: 10.1093/jnci/djp013
[52] Kareva I. Prisoner's dilemma in cancer metabolism[J]. PLoS One, 2011, 6(12): e28576. doi: 10.1371/journal.pone.0028576
[53] Pedersen L, Christensen JF, Hojman P, et al. Effects of exercise on tumor physiology and metabolism[J]. Cancer J, 2015, 21(2): 111-6. doi: 10.1097/PPO.0000000000000096
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