0   引言

脓毒症是感染前提下宿主反应诱导的器官功能障碍^[1]，对老年人、恶性肿瘤患者和潜在的免疫抑制患者影响尤为严重^[2]。肺癌是呼吸系统常见疾病，多数患者发现时已是晚期^[3]，机体处于慢性炎症反应或免疫抑制状态，放化疗等破坏正常组织细胞的常规治疗手段更加剧了肺癌患者罹患脓毒症的可能和死亡风险。一项研究表明^[4]，包括肺癌在内的全部恶性肿瘤与脓毒症死亡风险增加密切相关，且化疗与脓毒症死亡风险提升呈正比。脓毒症、慢性阻塞性肺疾病和心血管疾病是当前肺癌患者主要非癌性死亡原因^[5]，现代医学对症治疗收效不显著^[1]，因此发挥中医药优势，开拓更安全有效的综合性治疗策略势在必行。“阳微阴弦”是中医诊疗心肺系疾病的重要学说之一，出自张仲景《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，则其极虚也。今阳虚知在上焦，所以胸痹心痛者，以其阴弦故也。”本文从“阳微阴弦“理论出发，对肺癌并发脓毒症的认识与研究作一述评。

1   肺癌并发脓毒症的成因与特点

1.1   感染

从现代医学角度出发，造成肺癌并发脓毒症的主因围绕感染、机体免疫稳态失衡和抗肿瘤治疗不良反应。感染是诊断脓毒症的前提，可发生于肺癌全病程阶段；肺癌患者因感染出现全身炎性反应和（或）免疫抑制，进而引发器官功能障碍，脓毒症相关的序贯器官衰竭评分[Sequential（sepsis-related）organ failure assessment, SOFA]总分较基础值急性升高≥2分即可诊断肺癌并发脓毒症^[1]。早期肺癌的一线治疗方案是根治术，感染是围手术期最常见并发症^[6-7]；晚期肺癌患者采用的放化疗等常规治疗亦可能抑制免疫，造成临床感染。肺癌患者并发感染的主要危险因素包括年龄、TNM分期、化疗药物、化疗周期、预防使用抗菌药物、使用激素、中性粒细胞计数和CD4/CD8比值等^[8]。

1.2   免疫稳态失衡

免疫稳态失衡包括炎性反应和免疫抑制，前者通常表现为全身炎性反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome, SIRS），后者表现为代偿性抗炎反应综合征（Compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）和骨髓抑制。脓毒症与肿瘤的免疫稳态失衡机制存在重叠，并非完全是前后因果关系^[9]。临床研究表明，肺癌并发肺部细菌感染的化疗患者血清基质金属蛋白酶-9、髓样细胞触发受体-1、C-反应蛋白、降钙素原（Procalcitonin, PCT）、血清淀粉样蛋白A高表达，且与感染严重程度呈正相关^[10-11]，检测外周血Toll样受体2、Toll样受体4、正五聚蛋白3、中性粒细胞CD64表达量及内毒素含量可以对肺癌合并肺部感染严重程度进行预测^[12-14]，通过使用免疫检查点抑制剂则可消除抗原呈递细胞对T细胞激活的抑制，提高肺癌和脓毒症的生存率^[15]。

1.3   抗肿瘤治疗

约80%的肺癌患者确诊时已是晚期^[16]，须采用放疗、化疗、靶向药物等综合干预手段。以放化疗为代表的现代医学常规治疗在杀死肿瘤细胞的同时也会损害正常组织细胞，导致骨髓抑制及免疫稳态失衡，从而导致感染，诱发脓毒症。

2   从“阳微阴弦”认识肺癌并发脓毒症

2.1   “阳微阴弦”释义

后世清代医家陈修园提出^[17]，正气亏虚则病邪容易侵袭留滞，首先应该从脉象来考察。“阳微阴弦”表现为脉诊寸脉虚弱，尺脉弦硬：寸脉在关脉之前，主候心肺上焦疾病，尺脉在关脉之后，主候肝肾下焦疾病，寸脉微弱不足提示上焦胸中宗气不足、阳气衰微，尺脉弦而有力提示下焦阴实邪盛、留滞于内，下焦的邪实之气上逆冲胸，胸中气血津液运行不畅，则可导致气滞、血瘀、津凝、水停。

2.2   “阳微阴弦”与肺癌并发脓毒症之病机

“关前为阳，阳脉主阳，阳而微，虚也。关后为阴，阴脉主阴，阴而弦，虚邪也”^[18]，“阳微”为正气亏虚，“阴弦”为邪气内盛，与肺癌的中医病机大纲基本相同。作为一种消耗性疾病，肺癌临床常见乏力、体重下降、体温升高，肿瘤恶液质是恶性肿瘤晚期常见的并发症，以骨骼、内脏的肌肉消耗为特征，伴有食欲减退、厌食、饱腹感、肌肉萎缩、贫血、低蛋白血症。“病有极虚之处，即为容邪之处” ^[17]，患者正气亏虚，内外邪气交攻，或成气脱，或成毒热、血瘀、腑实之症，即并发脓毒症之主要病机^[19]。肺脾肾三脏与肺癌并发脓毒症关系最为密切。肺为五脏之长，保护诸脏，抵御外邪。外受风寒，最先袭肺，肺卫失宣，孔窍不利，肺气郁闭于内，气机失常，水液不得布散，留滞形成痰饮湿邪；气为血之帅，能生血摄血，气虚则乏力，气不摄血，则血不循常道溢于脉外形成瘀血，随气道而出即见咯血；气虚阴火内伏则见发热；气虚不生血，则可见血色素、血浆白蛋白等血液营养成分降低。脾胃为仓廪之官，后天之本，脾胃气血亏虚，水谷不得运化，壅滞中焦，则纳食不香；脾主四肢，脾虚则气血津液不足，周身肌肉不得濡养，可见体重下降；脾胃喜燥恶湿，以通为顺，脾胃虚衰，中焦壅滞，痰邪内生，随经络上行储存于肺。气郁、痰邪、湿浊相互胶结粘滞，影像学表现为肺部小结节影；有形之物阻塞肺气升降出入加剧顽痰瘀血等病理产物生成，加之郁久化火，各病理产物之间相互协同，导致肺部结节恶行增长。抗肿瘤治疗不良反应导致的组织损伤与脓毒症器官功能障碍亦存在叠加作用，肾损伤常见水肿、尿量异常，凝血功能紊乱可造成血栓性疾病或出血性疾病，肿瘤细胞阻塞淋巴管、胸膜转移或炎性反应刺激可导致胸腔积液。

3   “阳微阴弦”治法与优势

3.1   温阳益气以扶阳微

3.1.1   益气法

人参、甘草、大黄、白术、茯苓、黄芪、当归等补益药是中医临床治疗脓毒症的核心药物^[20]。“生姜甘草汤”出自唐代孙思邈《备急千金要方》，原方治疗“肺痿咳唾涎沫不止，咽燥而渴”，生姜温肺止咳、温中止呕，人参、炙甘草、大枣大补元气、补脾益肺，可用于肺癌并发脓毒症之虚寒肺痿患者。现代研究亦证实人参、甘草有效活性成分具有显著抗炎活性，可缓解脓毒症相关器官损伤^[21-23]。“桂枝加芍药生姜各一两人参三两新加汤”出自《伤寒论》，“发汗后，身疼痛，脉沉迟”，主益气和营，可用于肺癌气虚兼血虚者，网络药理学分析结果提示“桂枝-白芍”组合具有抗炎、抗肿瘤活性^[24]，能通过Toll样受体、趋化因子等多种炎性因子及甲状腺素、胰岛素等代谢通路调节脓毒症^[25]。“黄芪建中汤”，出自《金匮要略》，主治“虚劳里急”，黄芪、饴糖补脾益气，温中和胃，桂枝汤调和营卫，益气补中，加生姜治疗气短胸满，加半夏可治疗肺气不足。“茯苓杏仁甘草汤”，出自《金匮要略》主治“胸中气满，短气”，可健脾化痰，宣肺化饮。“苓桂五味甘草汤”，出自《金匮要略》，治疗下元肾气亏虚，咳逆上气者，方中茯苓、桂枝温上实中，能抑制下焦上冲之气，五味子味酸性敛以降冲逆，炙甘草健脾补中，肥沃中土以实气。“肾气丸”，出自《金匮要略》，治疗“短气有微饮”，附子、桂枝温补元阳，地黄、山药、山茱萸填精生髓，肾中阴阳充沛，则可化生肾气，现代药理研究提示，其有效活性成分对肺癌并发脓毒症可发挥胃肠道保护作用^[26]。益肺气的常用药物可选人参、党参、黄芪、炒白术、冬虫夏草等，方剂可选用升陷汤、玉屏风散、人参固本丸等^[27]；益脾气中药可选人参、党参、白术、炙甘草、黄芪等，方药可选用参苓白术散、健脾丸、香砂六君子、归脾丸等；益肾气常用药物有人参、山药、五味子、蛤蚧等，方药可选独参汤、人参蛤蚧散等。

3.1.2   益阴法

“麦门冬汤”，出自《金匮要略》，主治“大逆上气，咽喉不利，止逆下气”，麦门冬养阴润肺清虚热，药理研究表明其提取物具有保护组织器官、抗肿瘤、改善肝、肺损伤、抗炎抗氧化、免疫调节等作用^[28]，半夏下气化痰，参、枣、草、米养胃益气。“百合地黄汤”，亦出自《金匮要略》，治疗“百脉一宗，悉致其病”，百合、地黄润肺养阴，兼清胸中之热，其加减类方可治疗非小细胞肺癌及放射性肺炎、肿瘤相关性抑郁焦虑^[29]；此外因其具有清气凉营、养阴透热之功，对脓毒症相关性脑病亦有疗效^[30-31]。其他益阴方剂还可选用沙参麦冬汤，百合固金汤等，主要药物有百合、麦冬、地黄、知母等。

3.1.3   温阳法

《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治九》曰：“胸痹心中痞，留气结在胸，胸满，胁下逆抢心，枳实薤白桂枝汤主之，人参汤亦主之。” “枳实薤白桂枝汤”中薤白、桂枝合用可“散阴寒之凝滞、通胸阳之闭结”，“人参汤”中人参、干姜可温肺益气，回阳通脉；前者偏祛邪，后者偏扶正，网络药理研究提示，“瓜蒌-薤白”的关键靶点包括肿瘤坏死因子、白介素6、血管内皮生长因子A、细胞肿瘤抗原p53等^[32]，在治疗脓毒症多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome, MODS）方面亦有理论基础^[33]，人参汤对恶性胸腔积液、脓毒症相关急性肾损伤有显著疗效^[34-35]，为温通胸阳提供了基本的临床思路。“乌头赤石脂丸”主治心背相引而痛，方中乌、椒、附、姜乃大辛大热之品，温通三焦，相辅为用，逐寒止痛之力强，佐以赤石脂，固涩收敛，以防辛热之品温散太过。“薏苡附子散”主治“胸痹缓急者”，方中炮附子性大热，鼓动人体阳气散除寒邪，薏苡仁甘淡渗湿，为附子的温通畅通道路，对阳虚疼痛、湿浊内蕴的晚期肺癌临床效果显著^[36]。肾阳为全身阳气之本，温肾阳的药物可选附子、乌头、干姜、细辛、肉苁蓉、续断、巴戟天、仙灵脾等，方剂可选金匮肾气丸、附子汤、赤丸等。温胸阳药物可选桂枝、薤白、干姜、生姜、酒，方剂还可选瓜蒌薤白类方、建中汤类方、桂枝生姜枳实汤等。

3.2   祛痰行瘀以解阴弦

3.2.1   化痰法

“桂枝加厚朴杏子汤”，出自《伤寒论》，原方治疗风寒表证未解之“喘家作”，当中包含桂枝汤调和营卫、温通中焦，厚朴、杏仁降气平喘化痰；研究表明，厚朴中双酚类活性成分具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护等药理活性^[37]，与“桂枝-白芍”药对产生协同作用^[24]，为桂枝加厚朴杏子汤提供了现代药学基础。“小青龙汤”，主治外寒里饮，方由麻黄、桂枝、干姜、细辛、半夏、五味子通阳宣散，温肺化痰，芍药配伍桂枝调和营卫，甘草调和诸药，为解表蠲饮、温肺化痰之剂^[38]，与西药结合治疗脓毒症合并毛细血管渗漏综合征效果显著^[39]。“枳实薤白桂枝汤”，出自《金匮要略》，本为仲景治疗胸痹兼胸满所设，其中枳实味辛苦酸，为治痞之要药，有冲墙倒壁之功，可破气化痰，厚朴性温味辛苦，归脾胃肺大肠经，燥湿消痰、下气除满，具有较强的理气作用，两药相须为用，梳理气机，薤白、桂枝辛温，行气宣肺，通阳散结，开胸中之郁，瓜蒌味甘性寒，清热涤痰，宽胸散结，诸药合用以治疗上焦痰气郁闭、肺气不宣，胸闷气逆时可加橘枳姜汤或桂枝生姜枳实汤下气降逆。研究显示^[40]，枳实薤白桂枝汤可改善动脉血气、抗凝，降低血清肿瘤坏死因子水平，改善肺癌并发脓毒症的肺氧合功能、免疫功能和凝血功能。温化寒痰的药物还有旋覆花、半夏、天南星、白芥子、白前、皂荚等，可选方剂有三子养亲汤、旋覆花汤、苓甘五味姜辛汤等。

3.2.2   祛瘀法

“桂枝茯苓丸”出自《金匮要略》，方中桂枝温经通脉，芍药、桃仁、丹皮清热活血，茯苓渗水和血，共奏调和血脉、活血利水之功。临床研究显示^[41]，桂枝茯苓丸可改善肺癌手术疗效、不良反应发生率及生存率，“丹皮-赤芍”可干预多项脓毒症关键靶点^[42]。“桃核承气汤”出自《伤寒论》，用于治疗“少腹急结”之太阳蓄血证，方中桃仁活血化瘀，桂枝温通经脉，大黄祛瘀生新，芒硝软坚散结，炙甘草调和诸药，诸药合用具有活血止痛，消瘀散结之效。肺癌早期疼痛症状不明显，其疼痛多与气滞相关，晚期可见明显刺痛、钝痛、剧痛，多与血瘀有关，药物可用姜黄、桃仁、蒲黄、丹参、郁金、乳香、没药等，亦可选用桃红四物汤、失笑散、血府逐瘀汤等具有改善血管内皮细胞损伤与微循环障碍的方剂^[43]。“抵挡汤”，亦出自《伤寒论》，用于治疗“少腹当硬满，小便不利”之“瘀热在里”，水蛭、虻虫破血逐瘀，桃仁、大黄活血化瘀、泻热除实，四药合用药性峻猛，破血之力较强，临床相对慎用；抵挡丸改汤剂为丸剂，取“丸者，缓也”之意，用于病势较缓。“下瘀血汤”，主治“腹有干血结于脐下”，方中大黄荡涤瘀血，桃仁活血化瘀，蛰虫破结逐瘀，三药合用，药性峻猛，故用丸以缓之，以酒煎药，引药入血。破血消癥法可选药物有三棱、莪术、水蛭、虻虫、九香虫、土鳖虫、炮山甲等，疼痛剧烈难忍者可加蜈蚣、全蝎搜通络脉以止痛^[44]。

3.3   逐水化饮以解阴弦

“泽漆汤”，出自《金匮要略》，是临床治疗癌性胸腔积液的重要方剂。“（咳而）脉沉者，泽漆汤主之”，方中泽漆化痰清逐水饮，半夏、白前、紫参化痰止咳平喘，桂枝、生姜散水降逆，黄芩清热燥湿，人参、甘草益气补中，培土生金，共奏攻逐水饮、化痰止咳，扶正祛邪之效，该方可选择性诱导STAT3/S 100A9/Bcl-2/Caspase-3信号通路介导粒细胞样髓源抑制细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长，同时发挥调节免疫稳态作用^[45]；加仙鹤草益气敛血、薏苡仁利湿化痰、山慈菇软坚散结，对水饮内停、咳喘身肿之证效果明显^[46]。“甘遂半夏汤”用治“留饮欲去”，方用半夏蠲饮散结，甘遂攻下逐饮，芍药、白蜜、甘草甘缓安中，开破利导以排水饮。逐水化饮常用药物还有泽漆、甘遂、大戟、芫花等，方剂有香附旋覆花汤、十枣汤、葶苈大枣泻肺汤、小青龙汤、大陷胸汤、大陷胸丸等。

4   总结

“阳微阴弦”可以作为胸中阳气衰微，兼气滞痰浊瘀血水饮，伴或不伴有热邪内蕴证的肺癌并发脓毒症临床病机，其治疗的基本大法为温阳益气以扶助微弱之阳气，伴阴虚者加用养阴润肺之品，理气祛痰利湿化瘀以消解瘤块，伴内热时需注意清热药物的使用，伴有水液内停时兼顾逐水化饮。在临床实践中，根据不同患者病症特点进行综合治疗及个性化干预^[47]，在中西医结合过程中扬长避短，提高患者生活质量，延长总生存期，是肺癌并发脓毒症患者治疗的重要课题。