0   引言

腺样囊性癌（Adenoid cystic carcinoma, ACC）在头颈部肿瘤中较为罕见，约占所有头颈部恶性肿瘤的1%~5%^[1]，但在涎腺恶性肿瘤中所占比例相对较大，为10%~15%^[2]，常发生于大、小唾液腺。肿瘤多呈缓慢进行性浸润性生长，因此患者常述早期症状不明显，常规体格检查及影像学检查亦难以发现。唾液腺腺样囊性癌结构较为特殊，无包膜，为筛管样结构，常浸润性生长^[3]。管腔内分泌物易侵犯神经并沿神经浸润及远处转移，这种独特的噬神经侵袭现象，是患者预后不良的因素之一^[4]。有文献报道，ACC术后5年生存率为68%~78%，10年生存率为40%~47%^[5]。目前，腺样囊性癌的标准治疗以手术为主，联合术后放射治疗，并根据患者的分期、手术切缘类型、肿瘤生长速度及特性等临床因素决定是否需个体化辅以化学治疗及靶向和（或）免疫治疗等治疗方式^[6-7]。鉴于腺样囊性癌特殊的生长及浸润方式，加之可能影响头颈部ACC患者预后的临床因素较多，本研究利用Cox多因素回归方法同时分析众多因素对患者预后的影响，为临床治疗策略的改进与完善提供指导。

1   资料与方法

1.1   临床资料

收集武汉大学中南医院2013年2月至2019年3月的ACC患者48例。病例纳入标准：（1）病理确诊为头颈部腺样囊性癌；（2）有完整的病历资料及随访数据；（3）有明确的手术和（或）放化疗史。排除标准：（1）合并第二原发肿瘤；（2）合并严重的心、肺等器官基础疾病不能耐受抗肿瘤治疗；患者既往有头颈部放疗史。本研究取得武汉大学中南医院伦理委员会批准。

1.2   观察指标

以患者的总生存率作为观察预后的主要指标，起始时间为手术/诊断日期当天，截止日期为2021年4月24日。所有患者均通过电话及住院病历随访。选择11个可能对头颈部患者生存预后产生影响的临床病理因素作为观察指标，包括年龄、性别、病灶部位、临床分期、治疗方式、手术切缘、神经侵犯、血管淋巴管侵犯、骨侵犯、复发与转移。根据Cox回归模型对各指标进行量化赋值。

1.3   统计学方法

所得数据用SPSS23.0软件进行统计分析。用Cox多因素回归模型分析各因素与患者总体生存率的关系，变量纳入模型的标准为P < 0.05。

2   结果

48例患者中，男26例、女22例（男女比为1.2:1）。确诊时年龄17~72岁，中位年龄50岁。原发于大涎腺者16例，其中颌下腺13例、舌下腺2例、腮腺1例；原发于小涎腺者32例，其中腭腺12例、口底6例、鼻窦6例、上颌窦5例、唇2例、鼻1例。病灶大小及切缘情况、临床分期、治疗方式、神经、血管淋巴管及骨侵犯情况等见表 1，其中颌下腺的神经及血管淋巴管侵犯多见，鼻窦和上颌窦的骨侵犯多见。

表  1  头颈部腺样囊性癌患者基本资料数据

Table  1  Basic information of patients with adenoid cystic carcinoma of head and neck

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随访时间1~98月，中位随访时间33.5月。13例死亡病例中，最长生存时间80月，最短生存时间1月，中位生存时间16月。复发患者14例，复发率为29.2%（14/48）；远处转移患者22例，转移率为45.8%（22/48），相关资料见表 2。

表  2  头颈部腺样囊性癌患者复发及转移情况

Table  2  Recurrence and metastasis of patients with adenoid cystic carcinoma of head and neck

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患者的1、2、5年总生存率为95%、91%、87%，见图 1。受随访时间所限，随访达到5年（包括5年内死亡）的患者为16例。在这16例患者当中，3年和5年生存率为60.0%和56.3%，无进展生存率为40.0%和25.0%。

图  1  48例腺样囊性癌总生存曲线

Figure  1  Overall survival curve of 48 adenoid cystic carcinoma cases

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Cox回归模型多因素分析结果表明，在所有纳入统计的11个因素中，复发、远处转移及原发部位与患者的总体生存率明显相关（P < 0.05），见表 3。

表  3  48例头颈部腺样囊性癌患者Cox比例回归分析

Table  3  Cox proportional hazards regression analysis of 48 patients with adenoid cystic carcinoma of head and neck

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3   讨论

头颈部腺样囊性癌多发于50~60岁人群，女性发病比例稍高于男性^[8-9]。本研究48例患者男女性别比为1.2:1，男性稍高于女性，平均年龄50.9岁，基本符合流行病学特点^[10]。

腺样囊性癌临床上常无特征性症状及体征，病理学活检仍然是明确诊断的主要且最为可靠的方式。行病检时，常采用细针穿刺，但由于细针穿刺能够获取到的活组织较少，且位置深在的小肿块增加了穿刺取材的难度，进而增加了漏诊率，因此肿瘤诊断时常为晚期。本研究48例患者中，38例（79.2%）临床分期为Ⅳ期。PET-CT对淋巴结转移较CT和MRI等常规影像学检查有更高的敏感度，有助于检出隐匿性原发病灶及发现远处转移^[11]。但该检查方法成本较高，仍不推荐作为患者的常规检查。PET-CT主要适用于高度怀疑的临床隐匿性病灶以及部分特殊患者的放疗前定位。

目前，腺样囊性癌的治疗以手术为主，联合术后放疗，并辅以化疗及靶向治疗。手术是无远处转移且可切除头颈部ACC患者的首选治疗方式^{[6-7, 12-13]}。但由于头颈部解剖结构复杂，肿瘤局部浸润性及噬神经生长的特性，即使术前采取影像学评估能够完全切除，达到手术切缘阴性仍较困难。本研究48例患者中，5例（10.4%）切缘为阳性。合适的术后放疗可以降低神经和淋巴管受累的可能性，消除切缘阳性的影响，提高局部控制率及无瘤生存率。有研究发现，切缘阳性或切缘 < 5 mm以及病理显示有神经侵犯的患者，应辅以术后放疗^[14]。放疗剂量通常应 > 60 Gy，切缘阳性者可适当增加放疗剂量^[15]。化疗多用于晚期腺样囊性癌患者出现复发和（或）转移及不可切除的肿瘤；术后有残留病灶或术前需要减小瘤体的患者也是应用化疗的适宜人群^[16]。部分头颈部ACC患者表达癌-睾丸抗原（CTA）pan-MPGE和NY-ESO-1，两者均阳性的患者预后较差，可采取免疫治疗方式提高生存率^[17]。

腺样囊性癌最易远处转移的部位为肺^[18]。本研究发生远处转移的22例患者中出现肺转移的患者有17例，其中单纯肺转移14例，肺+肝转移1例。对于晚期转移性头颈部腺样囊性癌，尚无标准的治疗方案，有观点认为，无症状肺转移腺样囊性癌可采用观察的态度^[19-20]。

国内外对影响头颈部腺样囊性癌预后的因素做了较丰富的研究。Chang等^[21]认为：（1）远处转移为头颈部ACC最重要的预后因素；（2）放疗与局部控制率无关，与远处转移率有关；（3）ACC的远处转移与原发灶的大小及局部复发无关；（4）由于较高的神经侵犯率，足够的切缘不影响远处转移率及预后。而Han等^[22]认为在头颈部腺样囊性癌中，肿瘤大小、组织学分级和神经浸润为影响腺样囊性癌淋巴结转移的三个最重要因素，而淋巴结转移是总体生存率唯一重要独立预测因素。Cordesmeyer等^[23]认为在唾液腺腺样囊性癌中，只有手术切缘状态与总生存期和无病生存期显著相关。单纯手术的患者与接受手术联合放疗的患者的总生存期和无病生存期没有显著差异。T分期不同患者的总生存率和无病生存率也无显著差异。

由于受随访时间所限，本研究随访达到5年（包括5年内死亡）的患者为16例，占总随访患者数的33.3%。切缘阳性与预后情况无统计学关联（P=0.807），与Chang等研究结果有一定的一致性。通过对病例的分析，认为该结果的出现可能是切缘阳性的患者数量少，占总体患者的比率低（10.4%）所致；也可能是由于切缘阳性患者在术后辅助治疗中给予了足够剂量的外照射，一定程度上减小了该因素对预后的影响，需进一步收集足够的样本量进行深入研究。肿瘤原发部位、有无局部复发及转移是影响头颈部腺样囊性癌的主要因素。出现远处转移是降低患者总生存率最有统计学意义的指标，这也佐证了腺样囊性癌高度侵袭性的特点。而原发部位在大唾液腺的腺样囊性癌患者预后较差，分析原因主要考虑以下两方面：一是由于大唾液腺被累及后患者唾液分泌功能影响更严重，出现营养风险的概率增高且程度较重。对放化疗及靶向免疫等治疗耐受性进一步减退，影响了术后辅助治疗的疗效；二是这部分患者临床症状较重，出现的疼痛常较剧烈，而疼痛是腺样囊性癌最突出的症状之一，且出现神经功能障碍（如面瘫、舌瘫）的可能性更高，严重影响了患者的生存质量。

本研究的临床数据资料均来自同一医院的肿瘤科，所纳入分析的影响因素较全面、可操作性及创新性较强。但受到随访时间及样本量的限制，且样本当中晚期及局部晚期病例较多，许多患者在随访不久即出现进展甚至死亡。因此仍需进一步增加样本量及收集和分析更多可能影响患者预后的因素（如病理分型、有无伴发临床症状等）。总体而言，本研究运用Cox多因素回归方法，较全面地分析常见临床及病理因素中影响腺样囊性癌患者总体生存率的有统计学意义的指标，能够为临床医师的治疗计划选择及患者生存预测提供一定的参考价值，如外科手术对哪些高危患者需要术前评估是否有区域淋巴结转移；放化疗进行术后辅助治疗时是否需要针对Ⅲ~Ⅳ高危患者定期行头部核磁、骨ECT等检查。