0   引言

世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）最新癌症负担数据报告显示，2020年我国新发癌症病例457万，死亡人数300万，国家和人民为癌症承受巨大负担^[1]。随着免疫学的发展和肿瘤免疫编辑理论的提出，多个抑制抗肿瘤免疫反应的重要分子被揭示并命名为免疫检查点，詹姆斯·艾利森和本庶佑教授作为免疫检查点理论的奠基人获得2018年诺贝尔生理学和医学奖，以表彰他们发现T细胞活化过程的负调控分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）和程序性死亡受体1（programmed death-1, PD-1）。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）作为全新的免疫治疗策略应运而生，为肿瘤患者带来显著生存获益，开启肿瘤治疗新时代。临床实践方面，主要基于使用抗PD-1/PD-L1单抗治疗，已成为治疗人类晚期癌症的重要治疗手段，特别是难治性实体肿瘤。有明确的临床证据表明，抗PD-1/PD-L1单抗治疗是有效的，甚至可以治愈一部分患者。然而，单药治疗有效率还不能满足临床需求。因此，制药行业、临床医生和学术研究人员一直致力于改善这种治疗现状，目前主要是通过结合现有的治疗方法，并积极探索新靶点新组合，免疫治疗进入后免疫检查点抑制剂时代。

1   肿瘤免疫检查点抑制剂研发及治疗现状

肿瘤免疫治疗通过外源性干预重启并维持肿瘤-免疫循环，重塑肿瘤免疫微环境，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制肿瘤生长，已成为继手术、放疗、化疗等传统疗法后肿瘤治疗领域的新突破^[2]。目前临床应用主要集中在ICI和过继性细胞治疗（adoptive cell transfer therapy, ACT）。2010年以来，多个临床实验证实，PD-1/PD-L1抑制剂用于肿瘤治疗产生显著疗效，开启肿瘤治疗新时代，近十几年来一直是抗肿瘤药物研发和治疗的热点。迄今，美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）已批准7款PD-1/PD-L1抑制剂用于85个适应证；中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准11款PD-1/PD-L1抑制剂用于44个适应证，并得到国家医保局的大力支持。

1.1   PD-l/PD-Ll抑制剂研发现状

PD-1与其配体PD-L1结合后会诱导T细胞凋亡和免疫耐受，发生免疫逃逸，进而诱导肿瘤生长和转移。PD-1/PD-L1信号通路作用机制清晰，单克隆抗体生产技术成熟、有专利权保护、成本可控，故研发风险低，全球已有5 683项抗PD-1/PD-L1单抗临床试验，见图 1^[3]。中国有2 000多项临床试验或研发管线，有130多个新药临床试验申请（investigational new drug application, IND）向FDA申报，非理性竞争严重。2021年12月FDA肿瘤卓越中心Rick主任在《新英格兰医学》杂志发表综述呼吁遏制盲目过度开发“me too”PD-1/PD-L1抑制剂类药物^[4]。同时，我国药物临床试验尚处于初步发展阶段，存在数据不充分、管理不够严格等问题，临床试验管理规范（Good Clinical Practice, GCP）也有待进一步加强培训和管理，以保证临床试验过程规范、结果科学可靠，并保护受试者权益和保障其安全。

图  1  2017和2021年PD-l/PD-Ll单抗临床试验概况^[3]

Figure  1  The landscape of anti-PD-1/PD-L1 mAb clinical trials in 2017 and 2021^[3]

As of September 2021, there are 5, 683 clinical trials assessing anti-PD1/PDL1 mAbs, nearly tripling since September 2017. Other PDx includes any anti-PD-1/PD-L1 mAbs without FDA approvals.

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1.2   PD-l/PD-Ll抑制剂治疗现状

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的ICI临床应用发展非常迅速，以非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）为例，已经从后线治疗拓展到晚期一线，甚至更进一步，获批用于免疫治疗优势人群辅助治疗的适应证，并且正在改变多种恶性肿瘤的标准治疗。然而，众多的临床实验也证实，免疫治疗单药效果有限，客观缓解率（objective response rate, ORR）只有20%左右^[3]。为了进一步提高治疗效果，很快向基于PD-1/PD-L1抑制剂的联合策略发展，免疫治疗从单纯抗PD-1/PD-L1治疗进入后抗PD-1/PD-L1抗体时代。在此时代下，不仅有联合治疗，也有新靶点新抗体的研发和组合。国际上，PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗有近300个靶点和通路的相关研究在探索，包括PD-1联合CTLA-4、LAG3、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains, TIGIT）、VEGF、TLRs、化疗、4-1BB、OX40等，也有与其他免疫治疗联合方案包括嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）、溶瘤病毒、mRNA肿瘤疫苗等。其中，83%的研究是与靶向治疗、化疗、放疗和其他ICI联用，其中与ICI联合研究数量最多（占21.61%），与靶向治疗药物联合次之（占20.58%），仅17%使用单药治疗，见图 2~4^{[3, 5-6]}。CITYSCAPE研究表明，以TIGIT为靶点的Tiragolumab可显著提高接受抗PD-L1单抗阿特珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者的ORR和PFS^[7]。以免疫球蛋白样转录物（immunoglobulin-like transcript 4, ILT4）为靶点的MK-4830能够部分克服抗PD-1单抗的治疗抵抗，具有和抗PD-1单抗联合应用的潜在临床价值^[8]。

图  2  抗PD-1/PD-L1抗体与其他新靶点抑制剂的联合应用趋势^[5]

Figure  2  Trends in combination of anti-PD-1/PD-L1 antibody and other inhibitors targeting novel targets^[5]

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图  3  抗PD-1/PD-L1单抗联合靶向多免疫检查点抑制剂或双特异性抗体：TIM3、LAG3、TIGIT、B7-H3、CD38、CD73等^{[3, 6]}

Figure  3  Combination of Anti-PD-1/PD-L1 antibody and multiple immune checkpoint inhibitors or dual-specific antibodies: TIM3, LAG3, TIGIT, B7-H3, CD38 and CD73, etc^{[3, 6]}

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图  4  2011年以来，每年与PD-1/PD-L1单抗联用评估Top20靶点实验数量(按降序排列)^[3]

Figure  4  Top 20 targets assessed in combination with anti-PD-1/PD-L1 mAbs in each year from 2011 (in descending order of numbers)^[3]

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2   PD-l/PD-Ll抑制剂联合治疗进展

肿瘤免疫循环过程包括肿瘤抗原释放、抗原提呈、T细胞活化、T细胞迁移、T细胞浸润、T细胞识别和杀伤肿瘤细胞七个步骤^[9]。PD-l/PD-Ll抑制剂作用于肿瘤免疫循环的最后步骤，因此疗效有一定局限性。为提高PD-l/PD-Ll抑制剂疗效，从肿瘤免疫循环理论出发，开展多项联合治疗研究并取得显著治疗效果。免疫检查点抑制剂临床应用进入联合治疗时代。

2.1   化疗联合免疫治疗

众所周知，标准化疗对高度增殖的细胞有广泛的细胞毒作用，尤其是对造血和免疫系统。因此，化疗一直被认为是免疫治疗的天敌。然而，有研究表明，一些化疗药物，如果使用得当，可能通过消除肿瘤微环境中的调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）这些免疫抑制细胞来促进T细胞免疫，并通过能够刺激T细胞介导的免疫方式增加肿瘤细胞死亡时的抗原释放。例如，叶酸途径抑制剂培美曲塞可以增强线粒体功能和T细胞激活。目前，已经开始了多项临床试验，最近的结果支持通过在抗PD-1/PD-L1单抗治疗中添加化疗来实现额外的抗肿瘤反应的可能性^[10]。因此，化疗不仅能够减轻肿瘤负荷，同时还能够释放肿瘤抗原，逆转免疫抑制，使局部免疫细胞功能恢复，募集效应性T细胞，以达到协调增强抗肿瘤免疫效应^[11]。因此，ICI联合化疗是目前临床上广泛使用的联合治疗方案。

在多个晚期非鳞非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验中（如KN189），比较了培美曲塞联合化疗（培美曲塞联合铂类药物）与单纯化疗治疗转移性非小细胞肺癌的效果^[12]。与单纯化疗组（49.4%）相比，联合组12个月的OS（69.2%）有所改善。亚组分析显示，临床获益与PD-L1表达状态无关，所有组均观察到OS增加。在广泛性小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的Ⅲ期试验中也观察到了类似的结果。尽管这些联合化疗显示了一定的生存获益，但一个关键的问题仍然值得思考，即化疗是否可能通过免疫细胞的细胞毒作用来削弱抗PD-1/PD-L1单抗治疗。为了解决这个问题，需要将联合治疗与单独的抗PD-1/PD-L1单抗治疗进行比较，但是由于PD-L1的表达状态不同，为满足统计要求而纳入试验患者的数量将很庞大。这种联合疗法的另一个问题是化疗对抗PD-1/PD-L1单抗治疗的长期影响。例如，部分效应性T细胞可以分化为记忆性T细胞，这是免疫治疗给患者带来长期获益的重要原因。目前，还不清楚化疗是否会对记忆性T细胞的生成产生不利影响，更好地了解化疗如何影响免疫系统对于未来的临床试验至关重要。

2.2   放疗联合免疫治疗

放疗同样能够杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，解除微环境免疫抑制，增加趋化因子表达和抗原呈递，以协同治疗消除局部肿瘤灶。同时，放疗还能够加强全身免疫功能，诱导活化的T淋巴细胞趋化到转移病灶，局部放疗也可能使患者照射野外的其他部位肿瘤缩小或者病灶消退，产生远隔效应，对晚期肿瘤带来更多临床获益，见图 5^[13]。放疗还可以诱导肿瘤细胞表达PD-L1，这可能是对抗放疗所致炎性反应损伤的保护机制。在小鼠模型中观察到的放疗联合抗PD-1/PD-L1单抗治疗的协同抗肿瘤效应证明了这一概念。放疗的远隔效应可与抗PD-1/PD-L1单抗治疗协同作用，提示局部放疗在一个部位引发免疫浸润，并增强抗PD-1/PD-L1单抗治疗在其他部位的作用。放疗的剂量、频率、持续时间和治疗方式因素以及其他增强放疗免疫效果的新工具（如抗原捕获纳米颗粒）联合抗PD-1/PD-L1单抗治疗正在积极研究中。

图  5  立体定向放疗杀伤肿瘤产生远隔效应^[13]

Figure  5  Abscopal effects of stereotactic ablative radiotherapy-induced tumor elimination^[13]

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PACIFIC是一项多中心、安慰剂对照Ⅲ期研究，旨在评估度伐利尤单抗对比安慰剂用于无法切除Ⅲ期NSCLC患者标准含铂方案同步放化疗后的巩固治疗疗效。该研究也是首个探索ICI在无法切除Ⅲ期NSCLC患者中应用的临床研究。结果发现，Ⅲ期NSCLC在根治性同步放化疗基础上使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）均显著提高，首次分析结果于2017年9月荣登《新英格兰医学》杂志^[14]。数据显示，两组的中位OS分别为47.5个月和29.1个月（HR=0.71），48个月的OS率分别为49.6%和36.3%。2022年ASCO年会，PACIFIC研究公布了第五次更新、随访接近5年的数据，两组中位OS分别为47.5个月和29.1个月（HR=0.72）。

2.3   靶向药物联合免疫治疗

小分子靶向细胞内负责生长或存活的信号通路已被证明能迅速有效地缩小肿瘤体积。然而，由于其他代偿途径的出现许多药物并没有持久的疗效。这一特征可能是对抗PD-1/PD-L1单抗治疗的补充，抗PD-1/PD-L1单抗治疗可以产生长期疗效，但通常需要数月时间免疫细胞才能在TME中浸润并发挥功能。因此，能够抑制肿瘤生长而不损害免疫系统的靶向治疗将是与抗PD-1/PD-L1单抗治疗联合的潜在候选药物。

肿瘤的生长和转移伴随着异常血管生成，血管异常导致肿瘤局部缺氧和免疫抑制，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等血管生成因子和免疫抑制因子表达进一步上调，促进肿瘤转移；抗血管治疗使血管正常化，提高血管输送效率，并减少Treg细胞积累，有助于T细胞浸润，解除免疫抑制状态，提高免疫治疗疗效。众多的临床研究和真实世界数据也证实抗血管生成治疗和免疫治疗联合能提高患者临床获益，特别是脑转移、肝转移等晚期患者。同时，三药或者四药联合治疗的模式也在进行积极探索中。代表性研究如IMpower-150，是一项转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗的随机对照Ⅲ期临床试验，评估PD-L1抑制剂阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗的疗效及安全性的研究。2019年ASCO公布的研究结果表明与不联合贝伐珠单抗组相比，联合贝伐珠单抗组肝转移患者的死亡风险降低了48%。最后的OS分析中，IMpower-150在单臂A和C中均显示数值上的OS改善，但没有统计学意义。在转移性非鳞状NSCLC中，包括关键亚组（致敏EGFR突变，肝转移），一线使用阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗可获得显著OS获益。因此，ICI治疗正在与ADC类药物、抗血管生成类药物、靶向治疗、细胞治疗、低剂量放疗、其他免疫检查点抑制剂、抗原疫苗、改善肠道菌群等多种治疗方案联合正在积极探索中，以逆转肿瘤微环境免疫抑制，进一步提升抗肿瘤免疫治疗疗效，见图 6 ^[15]。

图  6  NSCLC中已批准的一线治疗策略和有希望的试验性治疗靶点^[15]

Figure  6  Approved first-line strategy and emerging experimental therapeutic targets for treating NSCLC^[15]

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目前，数千种联合疗法的临床结果尚未提供一种可以确切提高疗效的方式，理想的联合方式是协同效应或者至少部分相加效应、且没有更多不良反应的疗法。在单细胞分析工具、实时成像、体外和体内高通量全基因组功能测序等新技术的帮助下，有关肿瘤微环境免疫逃逸机制的分子靶点正在迅速被识别，潜在的机制正在被发现。目前，临床及临床前探索主要分为改善肿瘤微环境、阻断免疫抑制和增强T细胞介导的免疫等三类。值得注意的是，这些探索性的研究通常需要与抗PD-1/PD-L1单抗治疗结合，更充分地理解肿瘤微环境中的基础肿瘤免疫学和肿瘤生物学可能是关键。

3   双特异性抗体助力抗PD-1/PD-L1单抗治疗

随着后抗PD-1/PD-L1单抗时代的来临，临床应用进展和生物科技的进步，双特异性抗体等研发也在积极进行中。双特异性抗体根据其靶点作用机制可以分为4类，分别是细胞桥接、双靶点阻断、双免疫细胞靶点强化协同和促蛋白复合体生成^[16]。全球在研的双抗产品中，研发最热门的当属细胞桥接作用机制。从国内情况看，除去未知作用机制的产品外，介导免疫细胞的桥接、双免疫细胞靶点强化协同2类作用机制的在研产品最多。双特异性抗体的细胞桥接作用主要是引导免疫细胞识别杀伤肿瘤细胞。此类双抗在设计两条抗原结合臂时，设计成一条与肿瘤抗原结合，另一条与效应细胞（常用T细胞和NK细胞）上的抗原结合，从而达到激活效应细胞重新识别和清除肿瘤细胞的作用。CD3是目前双抗药物开发热门的免疫细胞表面靶点，具有更强的激活和招募T细胞的能力。

ICI联合疗法已经在多个临床试验中展现出强于单药的治疗效果^[17]。因此，以联合用药产生的协同效应为理论基础，靶向2个免疫细胞表面抗原的双特异性抗体成为研究热点，见图 7^[18]。按照靶点机制可以分为2类：第一类是作用于两个免疫检查点。例如，靶向CTLA-4的伊匹木单抗由于较大的细胞毒性，在临床的应用受限。通过设计高PD-1亲和力和低CTLA-4亲和力的双抗，能保障药物在促进浸润PD-1/CTLA-4双阳性淋巴细胞激活的情况下，减少CTLA-4对外周T细胞的结合，能够提高临床安全性。目前，国内在研产品主要有康宁杰瑞的KN046、康方生物的AK104和齐鲁制药的PSB205等。另外，CD47是一种新发现的重要免疫抑制分子，靶向CD47和PD-L1的双特异性抗体也已成为研究热点并已在临床前研究阶段取得优秀的效果。目前，国内在研产品有迈威生物的6MW3211和信达生物的IBI322^[19-20]。同时阻断TGF-β和PD-L1的双特异性抗体则在“非炎症型”肿瘤中通过增加TIL浸润发挥抗肿瘤免疫效应，使用免疫活化分子STING刺激剂还可以进一步增强这种双特异性抗体的效果^[21-23]。第二类是作用于一个免疫检查点和一个免疫活化靶点。例如，靶向免疫活化靶点4-1BB的免疫激活剂，如信达生物的IBI319。另外，靶向肿瘤生长环境如EGFR和c-MET的双特异性抗体，对改善多种癌症的免疫治疗效果有广泛的应用前景^[18]。

图  7  双特异性抗体有双重识别力^[18]

Figure  7  Bi-specific antibody recognizes dual targets^[18]

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4   免疫治疗生物标志物发展方向

免疫检查点抑制剂临床应用已经取得突破性进展，在精准医学理念指导下，免疫治疗生物标志物的筛选也在如火如荼地开展，以期提高临床获益率并降低免疫相关不良反应。

4.1   肿瘤免疫分型和伴随诊断

T细胞是抗肿瘤免疫反应的主体，根据肿瘤微环境中T细胞浸润情况进行免疫分型。肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）浸润型即炎症型或“热肿瘤”通常是免疫治疗优势人群，单药治疗有效；而缺乏TIL的“免疫豁免型”和“免疫荒漠型”肿瘤微环境是免疫治疗抵抗的主要原因^[24]。因此，需要基于肿瘤及微环境分子特征的伴随诊断，将可能获益的患者群筛选出来，开展精准化、个体化免疫治疗。FDA已经批准PD-L1、TMB、MSI-H/dMMR表达作为PD-1抑制剂使用的伴随诊断。2021年12月国家食品药品监督管理局药品审批中心（Center for drug evaluation, CDE）发布《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》，中国免疫检查点抑制剂伴随诊断开始得以规范化管理。

4.2   PD-L1

近年来，晚期NSCLC在免疫治疗领域引领临床进展，肺癌领域的很多临床研究都是采用PD-L1表达作为疗效预测指标。在临床上也常常通过PD-L1表达水平来选择合适的治疗人群。目前，PD-L1蛋白表达主要通过使用抗PD-L1抗体SP142（VENTANA法）或22C3（DAKO法）的免疫组织化学方法来检测。然而，即便在PD-L1低表达的部分患者中，抗PD-1/PD-L1单抗仍然有效，因此，单纯地使用PD-L1作为生物标志物，会使很多患者错失治疗良机，需要进一步筛选优势人群^[25]。

Chen团队在《自然》杂志发表论文，提出黑色素瘤细胞分泌PD-L1阳性外泌体到循环血液中，与CD8+T细胞表面PD-1结合，抑制T细胞增殖和细胞毒性能力，削弱机体抗肿瘤免疫，促进肿瘤的生长。而且在PD-1抑制剂治疗过程中，对抗体反应好的患者，外泌体PD-L1水平明显上调，可能是肿瘤细胞应对T细胞“复苏”的反馈机制，可用于预测临床预后和区分免疫治疗疗效好的患者^[26]。提示外泌体PD-L1的动态监测有助于免疫治疗评估。

4.3   肿瘤突变负荷

2020年6月FDA批准肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）用于PD-1抑制剂伴随诊断，CSCO也把TMB纳入指南。TMB是指特定基因组区域内体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基多少个突变表示（mut/Mb），在一些早期研究中也直接以突变数量表示。TMB可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，预测多种免疫治疗疗效，预判ORR、PFS和OS获益人群。

但是同样，TMB也并不是一个最优的指标，面临诸多挑战：一方面，它的疗效预测作用，在不同的瘤种中不尽相同，在不同的临床试验中也得出了相矛盾的结果；另一方面，TMB可被很多因素影响，不同瘤种、内在遗传/分子因素、肿瘤微环境改变、外界致癌原、不同检测方法和不同界定值都可能造成TMB缺乏异质性，而使之不能作为准确的反应预测因子。并且，通过二代测序技术（next-generation sequencing, NGS）检测TMB尚存在许多局限性，如低肿瘤纯度样本容易低估TMB和亚克隆突变；不同NGS平台测定TMB值有异质性，缺乏通用TMB值校准标准^[27]。

4.4   微卫星不稳定和错配修复系统缺陷

微卫星指的是广泛分布于原核和真核生物基因组中的短的串联重复序列。微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）指基因组中短串联重复序列次数的增加或者减少，反映了由于错配修复系统缺陷（mis-match repair-deficient, dMMR）导致的DNA复制错误。肿瘤中，dMMR往往由于错配修复系统基因（MLH1、MSH2、MSH6及PMS2）及其相关基因上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule, EpCAM）的致病性突变导致，也可能由于MLH1启动子区高甲基化引起MLH1表达缺失导致。MSI现象于1993年在结直肠癌中被首次发现。MSI根据其检测结果的不稳定程度可以被分成3类：微卫星高度不稳定性（MSI-high, MSI-H）、微卫星低度不稳定性（MSI-low, MSL-L）、微卫星稳定（microsatellite stability, MSS）。MSI-H在不同癌种中的发生率存在较大差异。目前已知MSI-H发生率较高的实体瘤有子宫内膜癌（20%~30%）、胃癌（15%~20%）和结直肠癌（12%~15%）。MSI-H目前已成为肠癌免疫治疗领域极其有临床意义的一个生物标志物^[28]。

4.5   血浆循环肿瘤DNA

血浆循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）是一种存在于血浆、脑脊液等体液中的细胞外DNA，主要来自于坏死或凋亡的肿瘤细胞、肿瘤细胞分泌的外泌体及循环肿瘤细胞。血浆ctDNA是医疗领域新兴的微创分析方法，比活检更容易且侵入性更小。具有高ctDNA组分的样本有助于解剖转移性癌症的进化历史、亚克隆的时间进化动力学，并发现耐药性基因组和转录组机制。这种以前只能通过侵袭性和重复性的新鲜组织活检来进行的分子识别，现在可以通过液态活检来实现。ctDNA的全基因组测序提供了大量关于扩散到全身不同转移灶的信息。利用新开发的计算机程序，可以精确地查明患者体内各种恶性肿瘤的独特基因构成，从而对疾病有更全面的了解。血浆中的细胞游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）来自凋亡或坏死的正常细胞，而ctDNA来自死亡的肿瘤细胞，ctDNA占cfDNA比例可用于免疫治疗检测和动态监测^[29]。

分子残留病灶（molecular residual disease, MRD）在某些情况下也被称为微小残留病灶或可测量残留病灶，是由血液肿瘤领域逐步延伸到实体瘤领域当中的概念，以评估患者治疗后体内肿瘤残留状态。根治性治疗后ctDNA-MRD检测可提前数月影像学提示复发风险，尽早干预，提高患者生存率；进一步，根据MRD检测结果，筛选出从辅助治疗中获益的患者进行针对性辅助治疗。针对免疫治疗过程中出现的假性进展，ctDNA相比于其他手段具有更高的敏感度和特异性。由于ctDNA-MRD需要多次进行动态观察，建议术后或免疫治疗期间参加ctDNA-MRD的前瞻性临床试验。

5   展望

肿瘤免疫治疗的发展方向是有效、安全、精准。精准免疫治疗是更个性化的免疫治疗技术，基于肿瘤基因检测、筛选和大数据分析，获得可引起强烈免疫反应的新抗原，用于免疫诊断和分型，也可富集针对新抗原的精准T细胞（precision T cell for new antigen, PNA-T），经扩增后回输患者，通过激活、修复、改构、重建患者肿瘤免疫细胞反应，正确区分正常和恶性细胞，有效清除肿瘤细胞。一系列会引起免疫缺陷的分子途径正在被研究，这些分子组成和机制一旦被识别，将成为免疫正常化治疗策略的潜在目标，这不仅是后抗PD-1/PD-L1单抗时代的发展方向，也能为目前PD-1抑制剂治疗抵抗的患者提供替代方案，惠及更多肿瘤患者。