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免疫新时代下胃癌的围手术期治疗

杨天宁, 关泉林

杨天宁, 关泉林. 免疫新时代下胃癌的围手术期治疗[J]. 肿瘤防治研究, 2023, 50(6): 562-566. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1531
引用本文: 杨天宁, 关泉林. 免疫新时代下胃癌的围手术期治疗[J]. 肿瘤防治研究, 2023, 50(6): 562-566. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1531
YANG Tianning, GUAN Quanlin. Perioperative Treatment of Gastric Cancer in New Era of Immunity[J]. Cancer Research on Prevention and Treatment, 2023, 50(6): 562-566. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1531
Citation: YANG Tianning, GUAN Quanlin. Perioperative Treatment of Gastric Cancer in New Era of Immunity[J]. Cancer Research on Prevention and Treatment, 2023, 50(6): 562-566. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1531

免疫新时代下胃癌的围手术期治疗

基金项目: 

甘肃省自然科学基金 22JR5RA899

甘肃省重点研发计划 20YF3FA029

兰州大学第一医院院内基金 ldyyyn2021-1

详细信息
    作者简介:

    杨天宁(1984-),女,博士在读,副主任医师,主要从事消化道肿瘤的临床研究,ORCID: 0000-0002-8240-2227

    关泉林  医学博士,主任医师,教授,博士生导师。现任兰州大学第一医院肿瘤外科主任。中华医学会肿瘤分会委员,甘肃省医学会肿瘤分会主任委员。《中国肿瘤外科杂志》《世界华人消化杂志》和《肿瘤营养与代谢电子杂志》编委。主要从事消化道肿瘤的基础与临床研究,主持国家重点研发计划“规范化大型胃癌队列的建立及其可用性研究”“重点专项项目——子课题二”等项目多项,胃癌综合治疗方法的优化及推广应用获2021年甘肃省科技进步奖二等奖,以第一或通讯作者身份发表学术论文100余篇,其中SCI收录40篇

    通信作者:

    关泉林(1968-),男,博士,主任医师,主要从事消化道肿瘤的基础与临床研究,E-mail: guanql@lzu.edu.cn,ORCID: 0000-0003-0409-6823

  • 中图分类号: R735.2

Perioperative Treatment of Gastric Cancer in New Era of Immunity

Funding: 

Natural Science Foundation of Gansu Province 22JR5RA899

Key R&D Program of Gansu Province 20YF3FA029

Subsidy Project of The First Hospital of Lanzhou University ldyyyn2021-1

More Information
  • 摘要:

    胃恶性肿瘤免疫治疗近年来备受关注,已改写晚期胃癌诊疗指南,现有多项临床研究开始关注胃恶性肿瘤围手术期免疫治疗,本文针对免疫新时代下胃恶性肿瘤的围手术期治疗进行探讨,为该领域的热点问题做出一点贡献。

     

    Abstract:

    Immunotherapy for gastric cancer has recently received attention. As a result, the guidelines for diagnosis and treatment of advanced gastric cancer have been revised. Many clinical studies have begun to pay attention to perioperative immunotherapy for gastric cancer. This article discusses the perioperative treatment of gastric cancer in the new era of immunity to contribute to the hot issues in this field.

     

  • 胃癌是消化道常见恶性肿瘤之一,是原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。根据2020年胃癌流行病学最新数据统计,全球胃癌患病人数约109万例,占所有癌症患病人数的5.6%,全球胃癌死亡病例约77万例,占所有癌症死亡病例的7.7%[1]。其中,中国胃癌患者约占世界胃癌患者的42%,且早期胃癌占比很低,大多数发现时已是进展期,5年生存率仅9.4%[2-3]。然而,同为亚洲国家的日本胃癌总体5年生存率高达80%,是什么原因导致如此大的差距呢?究其原因,除早发现、早诊断、早治疗外,胃癌围手术期的多学科综合治疗模式也是改善预后的重点。

    我国进展期胃癌患者比例高,根据中国胃肠肿瘤外科联盟的统计数据,局部进展期胃癌的比例高达70.8%[3]。对于进展期胃癌,特别是ⅢB及ⅢC期的患者,其根治术后的5年总生存(OS)率仍难以突破50%[3-5]。尽管D2根治性手术及术后辅助化疗明显改善了进展期胃癌患者的预后,但复发率仍然高达50%~80%。基于外科角度而言,如何在治疗过程中,尤其是外科手术过程中,既能够彻底地切除病灶,又能更好地保留患者的器官功能,从而改善患者的生活质量且提高长期生存获益,这一直是我们追求的目标。因此,局部进展期胃癌的治疗模式,已从单一手术转变为以手术为主的多学科综合治疗[6]。通过围手术期治疗可降低肿瘤分期、提高R0切除率、减少术后复发率、改善患者整体预后,成为进展期胃癌治疗的重点。基于此,外科治疗三明治模式(新辅助治疗+手术+辅助治疗)逐步成为临床优选[7]。围手术期治疗方案的选择基于各项临床研究的推荐,从经典的MAGIC研究开始[8],到FNCLCC/FFCD研究[9]、FLOT4研究[10]、RESOLVE研究[11],再到JACCRO GC-07研究[12]、ARTIST-Ⅱ研究[13]等多项大型临床研究已为胃癌围手术期化疗方案提供了有力证据。虽然胃癌围手术期治疗近年来取得了长足的进步,但传统化疗模式已达治疗瓶颈,这一现状凾待新的治疗方案来实现突破。

    近年来,免疫检查点抑制剂改变了多个恶性实体瘤的传统治疗模式,其应用的治疗线数亦不断前移。免疫疗法的出现改变了肿瘤治疗标准和治疗理念,成为继传统化疗药物、靶向治疗药物之后,肿瘤治疗方式的第三次革命。

    免疫治疗在胃癌中的应用取得了较大的进展,比较著名的Checkmate-649[14]是全球规模最大的晚期胃癌一线全人群免疫治疗Ⅲ期临床研究,随机分配接受纳武利尤单抗+化疗组或化疗组。研究结果显示无论是PD-L1 CPS≥5、CPS≥1还是所有随机化的人群,中位PFS、OS均显著延长,所有的终点都具有统计学的显著性。因此,纳武利尤单抗联合化疗获批晚期胃癌一线治疗全人群适应证。

    另一项大型Ⅲ期临床研究ORIENT-16[15]是中国首个证实免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌全人群显著获益的随机双盲临床研究。研究入组初治不可切除的局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌,随机分组接受信迪利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗。研究结果显示全人群总生存、无进展生存均显著获益。因此,信迪利单抗联合化疗亦获批晚期胃癌一线治疗适应证。

    两项Ⅲ期临床研究都显示出免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌可以带来显著的临床获益和可控的安全性,那么免疫联合方案在胃癌围手术期综合治疗中是否也可以取得一席之位?

    全球免疫联合方案在胃癌围手术期的价值探索研究正在火热进行中,包括大型的Ⅲ期研究和Ⅱ期研究。一项mFOLFOX联合帕博利珠单抗围手术期治疗潜在可切除食管、胃食管结合部(GEJ)和胃腺癌的单臂、Ⅱ期研究[16]主要纳入局部进展期、潜在可切除的食管远端、GEJ和胃腺癌患者,目的是评估mFOLFOX+帕博利珠单抗作为围手术期治疗的疗效和安全性。研究结果显示,37例患者完成了术前治疗,29例行R0切除术,其中,6/29(20%)达到ypCR(肿瘤退缩评分TRS=0),26/29(90%)表现出病理缓解(TRS≤2)。这个初步数据非常令人鼓舞,进一步支持了在围手术期对局部进展期胃癌患者应用化疗联合免疫检查点抑制剂的可行性。另一项PANDA研究[17]是单中心、探索性、Ⅱ期研究,旨在探索阿替利珠单抗联合多西他赛/奥沙利铂/卡培他滨(DOC)作为围手术期治疗的有效性和安全性。安全性方面,出现免疫相关3级AEs 2例(10%),化疗相关3级AEs 4例(20%),手术相关3/4级AEs 10例(50%)。结果提示,在围手术期化疗中联合阿替利珠单抗可以诱导G/GEJ腺癌获得更好的病理反应:pCR达到45%,MPR达到70%,高于历史对照组,后续应通过大型随机对照研究进行进一步验证。既往研究提示,相比于单纯化疗,放化疗可能实现更高的病理缓解率。因此,放化疗联合免疫疗法是否可以进一步提高局部病理的缓解状况,成为了研究热点之一。一项采用Ⅰ/Ⅱ期联合临床研究设计的临床研究[18],首先进行安全性评价导入期研究(n=6),随后进行Ⅱ期扩展队列研究(n=16),旨在探索阿维鲁单抗联合放化疗(卡铂+紫杉醇)作为Ⅱ/Ⅲ期可切除的E/EGJ癌围手术期治疗的临床价值。研究结果显示,围手术期放化疗联合阿维鲁单抗耐受性良好,在导入期没有出现剂量限制性毒性(DLTs),两个阶段均未观察到≥3级的免疫相关AEs;pCR达到了26%(5/19),且对于鳞癌效果似乎更好(3/16腺癌,2/3鳞癌)。因此,新辅助放化疗联合免疫治疗对于E/GEJ癌患者来说,是一种具有应用前景的治疗方法。MATTERHORN[19]也是一项针对可切除胃癌的Ⅲ期临床研究,共纳入900位患者,分为度伐利尤单抗联合化疗组对比化疗组,主要研究终点为EFS。另一项大型Ⅲ期临床研究NCT04139135对比HLX10联合化疗与不使用HLX10,主要研究终点为3年EFS率,目前该研究正在招募中。TAOS-3B-Trial[20]探索了替雷利珠单抗+阿帕替尼+SOX在Borrmann Ⅳ型、大体积BorrmannⅢ型及Bulky N+局部进展期胃癌围术期治疗的疗效和安全性,目前正在进行中。

    多项临床研究均提示免疫联合方案新辅助、辅助治疗局部晚期胃癌显示出较高的抗肿瘤活性。其中已有数项研究报道了疗效和安全性数据,如信迪利单抗联合同步放化疗围手术期治疗局部进展期(G/GEJ)腺癌的SHARED研究[21],结果令人鼓舞。2022年ASCO大会上口头报告了DANTE研究[22]的中期结果,该研究是一项随机、多中心、Ⅱb期研究,旨在评估围手术期FLOT方案化疗联合阿替利珠单抗治疗可切除G/GEJ腺癌的疗效。研究结果提示,FLOT+阿替利珠单抗组和FLOT组在R0切除率(93% vs. 91%)、手术并发症发生率(45% vs. 42%)和死亡率(总体3% vs. 2%)等方面没有显著差异;但FLOT+阿替利珠单抗组较FLOT组的肿瘤降期更明显(pT0 23% vs. 15%,pN0 69% vs. 54%),肿瘤缓解比例也更高,尤其是PD-L1表达较高的患者。因此,该中期分析提示围手术期FLOT+阿替利珠单抗组是安全、可行的,期待长期随访的结果。一项关于免疫检查点抑制剂新辅助可切除胃癌的疗效和安全性的Meta分析[23],纳入了包含接受免疫检查点抑制剂新辅助治疗的局晚期胃/胃食管癌患者的13项前瞻性研究,共348例胃癌患者,其中46例(13%)接受免疫检查点抑制剂单药治疗,213例(61%)接受了免疫检查点抑制剂联合化疗,64例(18%)接受了免疫检查点抑制剂联合放化疗,25例(7%)接受了免疫检查点抑制剂联合化疗及抗血管生成治疗。结果显示整体pCR: 0.17(95%CI: 0.11~0.25),整体MPR:0.40(95%CI: 0.28~0.52),R0切除:0.97(95%CI: 0.94~0.99)。关于免疫联合方案术后辅助治疗的研究,多数仍在进行中。其中较为著名的纳入Ⅱ/Ⅲ期食管癌/胃食管交界部癌的Ⅲ期Checkmate-577研究[24]展示了免疫单药在胃食管交界部癌术后辅助治疗的前景,纳武利尤单抗术后辅助治疗较对照组使DFS翻倍(22.4月vs. 11.0月),且安全性较好。

    虽然免疫联合方案在胃癌围手术期中显示出较好的数据及安全性,但仍有部分人群无法获益,如何筛选真正的获益人群,以及如何根据新辅助疗效对术后治疗进行调整,都是临床实践中尚未解决的问题。基于此,许多围手术期临床研究也同步开展了转化研究来进一步探索疗效预测标志物。尽管免疫治疗的加入有望改变局部进展期胃癌的治疗现状,但围手术期的治疗也不能完全照搬晚期胃癌,还需要基于精准免疫微环境分析来精准设计临床研究。

    MSI-H胃癌作为胃癌的特殊分子类型,一直以来被认为是免疫治疗的优势人群。Checkmate-649[14]研究今年公布的双免治疗(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)结果不尽如人意,在PD-L1 CPS≥5的患者中ORR和生存时间与化疗组相比均未得到延长,但是针对MSI-H亚组分析提示ORR远优于化疗。基于此,最近发表的NEONIPIGAⅡ期临床试验[25]探索了双免新辅助治疗MSI-H胃癌的疗效,结果显示使用新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的MSI-H胃癌患者的病理完全缓解率为59%,提示可能有部分MSI-H患者未来会免于手术治疗,但该研究病例数较少,中位随访时间较短,纳入的患者临床分期偏早。总之MSI-H胃癌所占比例较低,并且其本身也存在一定的异质性,目前的治疗数据大多来自于亚组分析,围手术期最佳治疗模式有待更多的临床研究来回答。

    在胃癌中,HER-2阳性率介于10.4%~20.2%之间,在诸多分子途径中,鉴别出HER-2过表达的肿瘤亚群是胃癌治疗方法的一个重大进展。HER-2也是胃癌预后差的潜在因素。在HER-2阳性胃癌的研究中,取得成功的药物屈指可数。针对这个关键靶点,Keynote-811研究[26]首次证实了化疗联合免疫治疗在HER-2阳性胃癌中的作用,可谓继ToGA研究之后的又一重大突破,改写了HER-2阳性晚期胃癌一线治疗指南。在此基础上,新型的抗HER-2药物及联合方式也展开了一系列探索。ZW25为一种靶向HER-2的ECD4和ECD2结构域的双特异性抗体,同样在一线HER-2阳性胃癌中与PD-1抑制剂和化疗的联合下达到了与Keynote-811相近的ORR为72.7%,中位PFS时间为10.9个月的治疗效果[27]。基于化免靶联合治疗模式在晚期胃癌中的良好客观缓解率,这种治疗模式也开始向HER-2阳性局部进展期胃癌的新辅助治疗中推进。今年ASCO报告了卡瑞利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗新辅助治疗HER-2阳性胃癌或GEJ腺癌的Ⅱ期临床研究的初步安全性和疗效,共入组了22例患者,16例接受D2根治术,pCR率为31.3%,显示出良好的前景。

    纵观围手术期治疗的发展历程,绝大部分临床研究结果都表明,术前新辅助治疗有助于肿瘤降期,减少术后复发率,与单纯手术或术后辅助化疗相比,可以在一定程度上改善预后。但是,胃癌是高度异质性的肿瘤,围手术期治疗存在着复杂的科学问题。已发表的众多临床研究入组对象不同,研究终点、治疗方案与根治性手术切除率各异,因此,所获结果存在一定程度分歧在所难免。所以,必须反复强调的基本原则是,无论围手术期采取何种治疗方案,以D2胃癌根治术为标准术式,确保R0切除才是至关重要的。有关局部进展期胃癌围手术期治疗的优化方案,还有待更多高质量的临床研究结果。

    随着胃癌分子分型的细化,免疫治疗相关的临床研究已逐步开展,其结果的公布使围手术期的治疗药物选择愈发多元化。当然,围手术期综合治疗仍面临诸多挑战,比如pCR率是否能转化为生存获益?此外,围手术期治疗的目的不仅要延长患者生存,也需要提高患者生活质量。围手术期免疫联合化疗所导致的不良反应管理及患者营养支持也不容忽视。循证医学指导下,免疫治疗的重要价值与临床应用也需得到进一步重视,并期望逐步改写指南。

    Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.
    利益冲突声明:
    所有作者均声明不存在利益冲突。
    作者贡献:
    杨天宁:文献调研及论文撰写
    关泉林:论文设计及指导
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-12-28
  • 修回日期:  2023-03-28
  • 网络出版日期:  2024-01-12
  • 刊出日期:  2023-06-24

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