Reform and Prospect of Systemic Therapy on HER2-positive Early-stage Breast Cancer
-
摘要:
近二十年来，随着HER2靶向药物的出现和发展，HER2阳性早期乳腺癌的生存率得到了显著提升。如何优化治疗模式和治疗策略，使患者达到最佳获益，是HER2阳性早期乳腺癌治疗领域的研究热点。本文将通过对HER2阳性早期乳腺癌新辅助和辅助治疗阶段的重要临床研究进行概述及分析，以期为未来制定HER2阳性早期乳腺癌的个体化治疗策略提供参考。
Abstract:In the past two decades, the survival of HER2-positive early-stage breast cancer patients has significantly improved with the development of HER2-targeted therapies. The focus has been placed on maximizing the clinical benefit of HER2-positive early-stage breast cancer by optimizing the treatment frameworks and therapeutic strategies in this field. In this paper, several important clinical studies of HER2-positive early-stage breast cancer in the neoadjuvant or adjuvant settings will be summarized and analyzed to provide clues for the development of personalized treatment strategies in the future.
-
Key words:
- Early-stage breast cancer /
- HER2-positive /
- Systemic therapy /
- Personalized treatment
-
0 引言
最新癌症数据显示，乳腺癌已经成为最常见的恶性肿瘤[1]。随着精准治疗时代的来临和治疗理念的不断深化，治疗方案的优化及精准化是近年来乳腺癌领域的研究热点。目前的治疗指南和共识都推荐，根据乳腺癌的分子分型进行相应治疗。乳腺癌中有15%~20%属HER2阳性乳腺癌，该类乳腺癌的临床特点是侵袭性强、预后差[2]。作为乳腺癌治疗史上的里程碑事件之一，HER2靶向药物曲妥珠单抗在2006年被批准用于HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗，它的问世显著降低了HER2阳性乳腺癌复发风险，此后HER2阳性乳腺癌全面进入靶向治疗时代，70%的HER2阳性早期乳腺癌获得了治愈可能[3-4]。然而，如何根据不同患者实施个体化治疗，在保证最大疗效的基础上兼顾安全性和可及性，是未来相当长一段时间HER2阳性早期乳腺癌治疗领域中亟需重点探索的问题。本文通过新辅助和辅助治疗阶段多个重要临床研究对HER2阳性早期乳腺癌患者治疗进展进行总结和概述，尝试对上述问题作出探讨和思考，以期为早期HER2阳性乳腺癌患者提供更个体化的治疗决策。
1 曲妥珠单抗辅助治疗——HER2阳性早期乳腺癌治疗的基石
来自NCCTG N9831和NSABP B-31随机对照临床试验的联合分析结果表明，蒽环序贯紫杉类化疗联合曲妥珠单抗可降低患者40%的复发风险和37%的死亡风险，该治疗可保持患者长期获益，同时获益程度不因激素受体(HR)表达状态而改变[5-7]。这些结果奠定了曲妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌标准治疗的基石地位。另外，HERA试验通过比较曲妥珠单抗一年与两年期治疗的疗效，最终确立了一年期曲妥珠单抗为HER2阳性早期乳腺癌标准时长的靶向维持治疗时间[8]。BCIRG 006研究则推出了一款去蒽环类化疗药物与曲妥珠单抗联合治疗的标准方案(TCbH)，显著减少了人们对蒽环类药物联合曲妥珠单抗治疗对心脏毒性的顾虑[9]。上述四项研究奠定了曲妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌的基石地位。虽然存在部分低危HER2阳性患者具有治疗降阶梯可能性以及部分高危患者治愈需求未得到满足的情况，曲妥珠单抗至今依然未被任何一个新的方案或治疗策略所抛弃。正是由于这种不可替代性以及良好的安全性，推动了药厂在曲妥珠单抗的给药方式上不断革新，从最早单周给药到三周给药，从静脉给药到皮下制剂给药，最终令治疗更加便捷。
2 抗HER2辅助治疗的发展与变革
2.1 缩短辅助靶向治疗时间——不具推广价值
许多临床试验对曲妥珠单抗辅助治疗时间缩短的可行性和安全性进行了探索。FinHer研究尽管证实了腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者使用9周曲妥珠单抗联合化疗相比于单用化疗能提高无病生存率(DFS)和总生存(OS)，然而没有得到统计学方面的显著差异[10]。SOLD研究得到了类似结果，即9周辅助抗HER2治疗时间不能提供与1年治疗时长相同的生存获益[11]。同样，法国PHARE研究无法证实6个月的曲妥珠单抗治疗效果不劣于12个月[12]。直到2019年公布的PERSEPHONE研究才首次证实，6个月的曲妥珠单抗治疗的疗效不劣于12个月[13]。一方面是缩短时长的疗效数据不可靠，另一方面由于曲妥珠单抗长期应用的安全性良好，近年来降价明显，且基本已经被医保所覆盖，因此对缩短时长方案的需求也大幅度下降。因此，当前1年的曲妥珠单抗辅助治疗仍然是标准治疗。
2.2 辅助化疗做减法——适合低风险和高龄患者
APT试验是罕见的一个单臂研究结果被广泛采纳并用于当前临床实践的研究。该研究入组了一批淋巴结阴性，肿物≤3 cm的相对低危的HER2阳性乳腺癌患者，患者均接受12周的紫杉醇和曲妥珠单抗治疗(PH周疗方案)，然后完成1年期的曲妥珠单抗治疗，7年的随访数据证实了该化疗简化方案的长期安全性，其7年DFS达到93.3%[14]。该单臂临床试验进一步确立了在低风险HER2阳性早期乳腺癌患者中紫杉醇联合曲妥珠作为标准治疗方案的地位。虽然后续还有ATEMPT研究对PH周疗方案发起挑战，但试验结果显示曲妥珠单抗偶联药物T-DM1在疗效和不良反应方面并无明显优势[15]。RESPECT试验尝试对于一组老年乳腺癌患者(70岁以上)仅采用曲妥珠单抗而不用化疗的辅助治疗方案，在随访3年时，未化疗组与对照化疗组相比，DFS无显著性差异，提示曲妥珠单抗单药治疗可以作为不能耐受化疗的老年患者的一种选择[16]。
2.3 辅助化疗联合双靶治疗——前进了一小步
尽管曲妥珠单抗治疗显著改善了患者的预后，但仍然有部分患者存在较高的局部复发或远处转移的风险，比如基线肿瘤负荷较大或淋巴结阳性。针对是否可以对该部分患者进行充分且必要的升阶梯治疗的问题，研究者们也进行了一系列探索。
曲妥珠单抗问世后不久，一大批抗HER2新药纷纷涌现，包括同是单克隆抗体的帕妥珠单抗、新型抗HER2小分子TKI类药物(拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼)、ADC药物(T-DM1)[17]。早期ALLTO研究显示，与化疗和曲妥珠单抗单靶治疗相比，双靶治疗未能证明显著提高患者的OS[18]。ExteNET试验证实，TKI药物奈拉替尼延长一年的辅助治疗方案能够提高抗HER2辅助治疗的临床获益率，其中HR阳性HER2阳性早期乳腺癌患者从该治疗方案中获益更大[19]。而基于曲妥珠联合帕妥珠双靶治疗方案的APHINITY试验6年随访结果显示，较曲妥珠单靶组，帕妥珠单抗双靶组的无浸润性疾病生存期(iDFS)绝对获益增加了2.8%，且差异具有统计学意义，但是该种获益仅限于淋巴结阳性亚组患者，后者iDFS的绝对获益为4.5%[20]。
上述结果确立了辅助双靶治疗方案在HER2阳性高危人群中的标准治疗地位。但值得注意的是，这些早期临床试验的研究设计更多采取的是在整体HER2阳性乳腺癌人群中不同机制靶向药物联合方案的更新，并没有针对性，尽管最终找到了获益更加明显的亚组，但获益提升都不大，只能说是“迈出了一小步”，如何能更有效地筛选出最大获益人群，并给予更精准的抗HER2治疗策略是临床特别关注的问题，而这个问题的答案可能要从新辅助治疗中去寻找。
3 抗HER2新辅助治疗的发展与变革
3.1 新辅助化疗联合双靶治疗——pCR的“泡沫”
乳腺癌新辅助治疗的定义是针对初治未发现远处转移的乳腺癌患者，在手术治疗或放疗等局部治疗前，进行的全身系统性治疗。目前新辅助治疗越来越多的应用于HER2阳性早期乳腺癌，HER2阳性早期乳腺癌也被国内外许多指南推荐为优选新辅助治疗的分子亚型。研究者们最早开始探索HER2阳性早期乳腺癌双靶向治疗方案时都无一例外的选择了新辅助治疗。无论是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗(NeoSphere、PEONY)，还是联合小分子TKI(NeoALLTO)，双靶治疗均显示出较单靶几乎翻倍的pCR率[21-23]。因此，根据以往经验让人产生联想——“高pCR率的双靶向治疗一定能在长期生存方面取得骄人的成绩”。然而，不仅小样本的新辅助治疗试验未能得出生存优势的结果，连大样本的辅助双靶治疗研究也只证明其有限的获益，而像拉帕替尼这个抗HER2小分子TKI更是因此折戟沉沙。
不可否认，pCR是HER2阳性早期乳腺癌患者的重要疗效预测和预后指标，但绝非唯一的预测和预后指标，其他指标还有局部治疗的干预和患者的初始临床分期，后面两项恰恰是决定早期乳腺癌患者预后的重要因素，换言之，即入组患者越早期，越难体现双靶治疗的优势。
但还是有很多抗HER2药物(无论原研，还是仿制或生物类似药)因为获得良好的pCR率而率先获得审批，得到早期乳腺癌新辅助治疗的适应证，充分说明新辅助治疗作为一个评价药物疗效的研发平台还是被大多数人认可。
3.2 non-pCR的辅助强化治疗——临床实践的重大变革
KATHERINE是早期乳腺癌抗HER2领域的一项具有里程碑意义的临床研究。该试验结果表明，在经历了新辅助化疗联合靶向治疗(大部分为曲妥珠单抗单靶，少部分为双靶治疗)之后未获得病理完全缓解(non-pCR)的患者，辅助治疗阶段给予前面所述的一种曲妥珠单抗偶联的化合物T-DM1治疗，其复发风险下降了50%，而3年的iDFS绝对获益也高达11.3%，这是辅助双靶治疗研究无法企及的生存获益结局[24]。
在笔者看来，该研究不仅仅促成了T-DM1在早期乳腺癌中适应证的获批，更重要的是改变了HER2阳性早期乳腺癌的临床实践和医学指南，并赋予了新辅助这一传统治疗模式新的临床应用价值。从此以后，人们将抗HER2新辅助治疗的关注点暂时从追求更高pCR率上移开，转而投向了给那些更高危的non-pCR人群予以强化治疗。目前正在进行的DB-05研究就是对于non-pCR的高危HER阳性乳腺癌患者，新型抗HER2 ADC药物TDxd与T-DM1发起了头对头的比较，进一步挑战T-DM1在辅助强化治疗领域的地位。
3.3 新辅助抗HER2降阶治疗——探索中前行
KATHERINE试验同期还有一个姐妹试验KRISTINE研究，该研究对入组的Ⅱ~Ⅲ期、HER2阳性早期乳腺癌患者给予不同方案的新辅助治疗，结果显示与标准的化疗联合双靶治疗TCbHP组相比，研究组T-DM1联合帕妥珠单抗的pCR率明显不及(44.4% vs. 55.7%)[25]。由于T-DM1的血液学毒性，KRISTINE研究算不上一个真正意义上的降阶梯治疗研究，但短期生存随访数据表明，只要达到pCR的患者，无论试验组还是对照组，临床结局均一样好。因此，新辅助pCR有可能是筛选适合降阶梯治疗人群的最好指标[26]。
在常规人群中开展不含细胞毒药物的新辅助纯双靶治疗，早期数据来源于NeoSphere研究：曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助治疗组的pCR率不高，仅17%[22]。该研究辅助阶段都采用辅助化疗，因此无法知道豁免化疗后达到pCR的患者继续使用化疗的肿瘤安全性。此后，在PAMELA、TBCRC006和TBCRC023等一系列研究中，发现曲妥珠单抗联合拉帕替尼的新辅助治疗方案也只能带来20%~30%的pCR率[27-29]。在WSG-ADAPT研究的ER-/HER2+亚组人群中，新辅助纯双靶治疗的pCR率可以达到34.4%，该小样本研究对新辅助纯双靶获得pCR的患者并不强求后续的辅助化疗，而短期随访数据也并未发现这部分豁免化疗的人群有明显的生存劣势[30-31]。
因此对于常规HER2阳性早期乳腺癌，新辅助纯双靶治疗为规避化疗提供了可能性，但pCR率较低，仍期待更大样本和更长随访的结果来证实其可行性。
4 早期乳腺癌抗HER2治疗的未来发展方向
4.1 新的抗HER2靶向药物
抗HER2靶向药物的原发性或继发性耐药是临床中无法避免的巨大挑战。目前已有许多针对不同环节耐药机制的新药正在晚期乳腺癌中开展临床研究，其中不乏一些疗效好的药物。首先是新型ADC药物TDxd(过去称为DS8201)，目前支持它用于晚期二线治疗的DB03研究已经公布了非常好的阳性结果，而用于晚期一线、新辅助、辅助强化的DB系列临床试验正在包括中国在内的全球范围展开，其结果非常值得期待。另一值得期待的药物是小分子TKI类的图卡替尼。它在晚期中枢系统转移HER2阳性患者中已被证实有非常好的疗效，未来正可满足早期乳腺癌患者预防脑转移发生的需求。
4.2 新的抗HER2治疗疗效预测标志物和工具
目前HER2表达状态仍然是唯一确定的靶向治疗疗效标志物。另外一个重要因素则是HER2阳性乳腺癌内在的固有分子亚型(PAM50多基因分型)：2020年一项研究整合了五项HER2阳性乳腺癌临床试验数据(PAMELA、TBCRC023、TBCRC006、PER-ELISA和EGF104090)，其联合分析结果显示，当去除HR状态的影响后，HER2富集型(HER2-Enriched)的内在亚型以及ERBB2 mRNA表达水平是获得高pCR率的重要预测因子[32]。HER2-Enriched亚型患者也是前面提到的最有希望从新辅助纯双靶治疗获益的潜在人群。值得一提的是，另一项PerELISA临床试验的研究结果也进一步支持了该结论[33]。
近年来，免疫微环境能够影响HER2阳性乳腺癌治疗反应性和长期预后的现象已经得到广泛认可及验证，一系列研究已经证实HER2阳性早期乳腺癌肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)及活化免疫标志物与更高的pCR率及无事件生存期(EFS)显著相关[34-36]。因此，更高的TIL水平和相关免疫标志物可能是筛选HER2阳性早期乳腺癌敏感响应患者以实施化疗降阶梯策略的有效生物标志物。
除了生物分子标志物外，某些影像检测手段也可以视作一种新的疗效预测方法。例如TBCRC026研究通过18F-FDG PET/CT肿瘤最大标准化摄取值(SULmax)对HR阴性HER2阳性早期乳腺癌单纯双靶新辅助治疗pCR的预测作用，揭示了这种定量成像策略可能有助于实现新辅助治疗的化疗降阶梯策略[37]。随后开展的PHERGain研究则是通过前瞻性随机对照试验的方式进一步证实了18F-FDG PET/CT代谢成像早期预测新辅助纯双靶治疗反应性以筛选可豁免化疗的HER2阳性乳腺癌患者的潜在可能性[38]。
4.3 新的早期乳腺癌抗HER2治疗策略
未来制定早期乳腺癌的治疗方案一定是遵循个体化的原则，而且要在保证最大治愈可能的基础上尽可能的降低治疗毒性及成本。而新辅助治疗的平台非常适合达成这一未来的战略目标。因为pCR和non-pCR状态已证实可以作为HER2阳性乳腺癌患者个体长期预后的替代指标，借助新辅助治疗平台可进一步优化和调整抗HER2治疗的个体化策略。笔者非常期待的试验研究之一就是COMPASS研究。它分为新辅助和辅助两个阶段试验。新辅助阶段为四个疗程紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的一个相对降阶梯的方案，随后根据疗效，获得pCR的HER2阳性早期乳腺癌患者后续不再进行化疗，其预设的主要研究终点为pCR患者3年无复发生存率≥92%。第二阶段(COMPASS HER2-RD试验)将新辅助治疗后残留病灶的患者随机接受T-DM1或者T-DM1+tucatinib治疗，期待该临床研究为T-DM1辅助强化治疗时代仍未被治愈的患者，尤其是ER阴性和潜在脑转移风险的患者提供更多治愈机会。
另外，在抗HER2靶向治疗的配伍方面，除了新的抗HER2治疗药物以外，笔者也期待一些新的联合机制来克服已知的靶向药物耐药问题，包括HR阳性者在抗HER2靶向基础上加用CDK4/6抑制剂，HR阴性加用PD-L1等强化治疗方案。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：柳光宇：论文结构构思、撰写、审核及修改邬思雨：论文撰写 -
[1] Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics, 2022[J]. CA Cancer J Clin, 2022, 72(1): 7-33. doi: 10.3322/caac.21708
[2] Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer[J]. Science, 1989, 244(4905): 707-712. doi: 10.1126/science.2470152
[3] Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 353(16): 1659-1672. doi: 10.1056/NEJMoa052306
[4] Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 353(16): 1673-1684. doi: 10.1056/NEJMoa052122
[5] Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(25): 3366-3373. doi: 10.1200/JCO.2011.35.0868
[6] Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(33): 3744-3752. doi: 10.1200/JCO.2014.55.5730
[7] Chumsri S, Li Z, Serie DJ, et al. Incidence of Late Relapses in Patients With HER2-Positive Breast Cancer Receiving Adjuvant Trastuzumab: Combined Analysis of NCCTG N9831 (Alliance) and NRG Oncology/NSABP B-31[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(35): 3425-3435. doi: 10.1200/JCO.19.00443
[8] Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial[J]. Lancet, 2017, 389(10075): 1195-1205. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32616-2
[9] Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2011, 365(14): 1273-1283. doi: 10.1056/NEJMoa0910383
[10] Joensuu H, Bono P, Kataja V, et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final results of the FinHer Trial[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(34): 5685-5692. doi: 10.1200/JCO.2008.21.4577
[11] Joensuu H, Fraser J, Wildiers H, et al. Effect of Adjuvant Trastuzumab for a Duration of 9 Weeks vs. 1 Year With Concomitant Chemotherapy for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: The SOLD Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(9): 1199-1206. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.1380
[12] Pivot X, Romieu G, Debled M, et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(8): 741-748. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70225-0
[13] Earl HM, Hiller L, Vallier AL, et al. 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE): 4-year disease-free survival results of a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet, 2019, 393(10191): 2599-2612. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30650-6
[14] Tolaney SM, Guo H, Pernas S, et al. Seven-Year Follow-Up Analysis of Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab Trial for Node-Negative, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(22): 1868-1875. doi: 10.1200/JCO.19.00066
[15] Tolaney SM, Tayob N, Dang C, et al. Adjuvant Trastuzumab Emtansine Versus Paclitaxel in Combination With Trastuzumab for Stage I HER2-Positive Breast Cancer (ATEMPT): A Randomized Clinical Trial[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(21): 2375-2385. doi: 10.1200/JCO.20.03398
[16] Sawaki M, Tokudome N, Mizuno T, et al. Evaluation of trastuzumab without chemotherapy as a post-operative adjuvant therapy in HER2-positive elderly breast cancer patients: randomized controlled trial[RESPECT (N-SAS BC07)][J]. Jpn J Clin Oncol, 2011, 41(5): 709-712. doi: 10.1093/jjco/hyr011
[17] Rimawi MF, Schiff R, Osborne CK. Targeting HER2 for the treatment of breast cancer[J]. Annu Rev Med, 2015, 66: 111-128. doi: 10.1146/annurev-med-042513-015127
[18] Moreno-Aspitia A, Holmes EM, Jackisch C, et al. Updated results from the international phase Ⅲ ALTTO trial (BIG 2-06/Alliance N063D)[J]. Eur J Cancer, 2021, 148: 287-296. doi: 10.1016/j.ejca.2021.01.053
[19] Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(12): 1688-1700. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30717-9
[20] Piccart M, Procter M, Fumagalli D, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years' Follow-Up[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(13): 1448-1457. doi: 10.1200/JCO.20.01204
[21] Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet, 2012, 379(9816): 633-640. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61847-3
[22] Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2012, 13(1): 25-32. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9
[23] Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2020, 6(3): e193692. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3692
[24] Mamounas EP, Untch M, Mano MS, et al. Adjuvant T-DM1 versus trastuzumab in patients with residual invasive disease after neoadjuvant therapy for HER2-positive breast cancer: subgroup analyses from KATHERINE[J]. Ann Oncol, 2021, 32(8): 1005-1014. doi: 10.1016/j.annonc.2021.04.011
[25] Hurvitz SA, Martin M, Symmans WF, et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(1): 115-126. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30716-7
[26] Hurvitz SA, Martin M, Jung KH, et al. Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the PhaseⅢ KRISTINE Study[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(25): 2206-2216. doi: 10.1200/JCO.19.00882
[27] Llombart-Cussac A, Cortés J, Paré L, et al. HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer (PAMELA): an open-label, single-group, multicentre, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(4): 545-554. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30021-9
[28] Rimawi MF, Mayer IA, Forero A, et al. Multicenter phaseⅡ study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab with hormonal therapy and without chemotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: TBCRC 006[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(14): 1726-1731. doi: 10.1200/JCO.2012.44.8027
[29] Rimawi MF, Niravath P, Wang T, et al. TBCRC023: A Randomized PhaseⅡ Neoadjuvant Trial of Lapatinib Plus Trastuzumab Without Chemotherapy for 12 versus 24 Weeks in Patients with HER2-Positive Breast Cancer[J]. Clin Cancer Res, 2020, 26(4): 821-827. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0851
[30] Nitz UA, Gluz O, Christgen M, et al. De-escalation strategies in HER2-positive early breast cancer (EBC): final analysis of the WSG-ADAPT HER2+/HR- phaseⅡ trial: efficacy, safety, and predictive markers for 12 weeks of neoadjuvant dual blockade with trastuzumab and pertuzumab +/- weekly paclitaxel[J]. Ann Oncol, 2017, 28(11): 2768-2772. doi: 10.1093/annonc/mdx494
[31] Nitz U, Gluz O, Graeser M, et al. De-escalated neoadjuvant pertuzumab plus trastuzumab therapy with or without weekly paclitaxel in HER2-positive, hormone receptor-negative, early breast cancer (WSG-ADAPT-HER2+/HR-): survival outcomes from a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(5): 625-635. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00159-0
[32] Prat A, Pascual T, De Angelis C, et al. HER2-Enriched Subtype and ERBB2 Expression in HER2-Positive Breast Cancer Treated with Dual HER2 Blockade[J]. J Natl Cancer Inst, 2020, 112(1): 46-54. doi: 10.1093/jnci/djz042
[33] Guarneri V, Dieci MV, Bisagni G, et al. De-escalated therapy for HR+/HER2+ breast cancer patients with Ki67 response after 2-week letrozole: results of the PerELISA neoadjuvant study[J]. Ann Oncol, 2019, 30(6): 921-926. doi: 10.1093/annonc/mdz055
[34] Ingold HB, Untch M, Denkert C, et al. Tumor-Infiltrating Lymphocytes: A Predictive and Prognostic Biomarker in Neoadjuvant-Treated HER2-Positive Breast Cancer[J]. Clin Cancer Res, 2016, 22(23): 5747-5754. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2338
[35] Salgado R, Denkert C, Campbell C, et al. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Associations With Pathological Complete Response and Event-Free Survival in HER2-Positive Early-Stage Breast Cancer Treated With Lapatinib and Trastuzumab: A Secondary Analysis of the NeoALTTO Trial[J]. JAMA Oncol, 2015, 1(4): 448-454. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.0830
[36] Savas P, Salgado R, Denkert C, et al. Clinical relevance of host immunity in breast cancer: from TILs to the clinic[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2016, 13(4): 228-241. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.215
[37] Connolly RM, Leal JP, Solnes L, et al. Updated Results of TBCRC026: PhaseⅡ Trial Correlating Standardized Uptake Value With Pathological Complete Response to Pertuzumab and Trastuzumab in Breast Cancer[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(20): 2247-2256. doi: 10.1200/JCO.21.00280
[38] Pérez-García JM, Gebhart G, Ruiz Borrego M, et al. Chemotherapy de-escalation using an (18)F-FDG-PET-based pathological response-adapted strategy in patients with HER2-positive early breast cancer (PHERGain): a multicentre, randomised, open-label, non-comparative, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(6): 858-871. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00122-4
-
期刊类型引用(2)
1. 陈娇虹. 彩色多普勒超声诊断乳腺癌微钙化的价值及乳腺癌预后的影响因素分析. 中国现代药物应用. 2025(01): 1-5 . 
百度学术
2. 张思维，马丁，江一舟，邵志敏. 聚力分型精准，引领诊疗变革——乳腺癌精准诊疗新模式. 中国癌症杂志. 2024(11): 1045-1052 . 百度学术
其他类型引用(0)
计量
- 文章访问数: 2251
- HTML全文浏览量: 2858
- PDF下载量: 2580
- 被引次数: 2
下载:
