0   引言

基底细胞癌(basal cell carcinoma, BCC)是最常见的皮肤恶性肿瘤，多数生长缓慢，较少转移，但部分病例可浸润破坏组织和器官，引起器官功能障碍，甚至危及患者生命。因此，对BCC尤其是高危型BCC的早期筛查及规范化诊疗迫在眉睫。

国内外有多个针对BCC的共识和指南，除了本共识中参考的《BCC临床实践指南2021.2版》、《欧洲基底细胞癌诊疗共识》(2019版)、《WHO皮肤肿瘤分类》(2018版)、《加拿大非黑色素瘤皮肤癌指南》(2015版)外，还有美国皮肤病学会杂志发布了《BCC治疗指南》(2018版)、英国皮肤科医师协会发布的《成人BCC治疗指南》(2021版)。《皮肤基底细胞癌诊疗专家共识(2021)》是中国BCC诊断及治疗的首个共识^[1]，该共识从流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、病理、治疗前评估、治疗、预后及随访宣教多个方面进行了阐述，对促进我国BCC规范化诊疗具有重要指导意义。本共识解读将结合以上最新的诊疗指南及临床数据，提炼共识要点、详解该共识中存在的争议，并对其涉及的皮肤影像学无创性诊断及靶向治疗、免疫治疗最新进展进行解读。本文基于多学科诊疗由皮肤、病理、肿瘤及护理专家对该共识进行解读，以优化治疗决策，加深医务人员对该共识的理解，有助于给予患者更早期的准确诊断及更规范化的个体化治疗。

1   流行病学、危险因素及发病机制

BCC是我国最常见的皮肤恶性肿瘤，约占29.3%~47.5%。紫外线暴露是最重要的环境危险因素。由于寿命延长和日晒增加，全球BCC发病率迅速增长，预测未来十年病例数将大幅上升^[2]。

关于BCC发病机制最重要的是Hedgehog(Hh)细胞内信号通路的改变，Hh通路是胚胎发育中调节细胞生长和分化的关键因素，大多数BCC的发生与Hh抑制信号丧失有关，其中90%为PTCH1突变，10%为SMO突变，这为Hh通路抑制剂治疗BCC奠定了基础^[3]。

2   临床表现

BCC通常是缓慢生长的皮肤癌，从微小丘疹开始，经数年缓慢生长而不表现出任何侵袭性，后期形成结节或斑块，有时形成溃疡。该共识从风险评估角度将BCC临床表现分为5型：结节型、浅表型、硬斑病样型/浸润型、色素型和纤维上皮瘤型，以及两种以多发BCC为主要表现的综合征：痣样BCC综合征、Bazex综合征。其中最常见的为结节型BCC，约占BCC的80%。常见BCC具有高度多态性，有时很难明确归类到标准亚型中的其中一型^[4]。此外，有三种特殊类型易漏诊误诊，需引起临床医生的注意：(1)阴囊BCC：少见，位于非光暴露部位易被忽视，就诊时皮损相对较大。阴囊BCC转移风险高，13%~20%的患者在确诊后2~3年即发生转移，主要转移至区域淋巴结或肺^[5]。(2)红点BCC：临床表现类似于毛细血管扩张或血管瘤。皮肤镜有助于鉴别诊断^[6]。(3)儿童BCC：少见，可见于Gorlin综合征、着色性干皮病、Bazex综合征、Rombo综合征、白化病、既往放疗和皮脂腺痣的患儿^[4]。

3   辅助检查

相比于该共识提到的皮肤镜等影像学检查，近年来多项研究表明反射式共聚焦显微镜(RCM)、光学相干断层扫描(OCT)等在BCC的识别、分类及治疗前后病情评估方面准确性更高。在此进行几点补充：(1)皮肤影像技术可用于辅助BCC初筛诊断。2019年国内发表BCC皮肤镜诊断共识，其中树枝状血管为最常见的血管结构，叶状结构对诊断具有高度特异性^[7]。2020年前瞻性研究显示RCM联合OCT具备识别和区分不同类型BCC的潜力，其诊断结果与冰冻切片总体一致性为91.1%，敏感性为82.6%，特异性为93.8%^[8]。对于非色素型BCC的诊断，RCM联合OCT检查较皮肤镜更具优势^[9]。使用RCM-OCT能够识别浸润型BCC，可见特征性有棱角的巢状及条索状结构^[10]。(2)皮肤影像技术为评估BCC治疗效果提供了有效方法。若治疗后皮肤镜观察到树枝状血管﹑溃疡或BCC相关性色素，则提示仍存在肿瘤病灶。RCM用于评估BCC活检术后是否有残留的肿瘤，敏感度为92.8%，特异性为68.4%，阳性预测值为86.6%，阴性预测值为81.2%^[11]。(3)基于深度学习的人工智能模型自动检测用于RCM图像中检测BCC，对优化BCC的诊断及病情评估具有较大潜力^[12]。

4   病理组织活检及判定

该共识建议参照《皮肤鳞状细胞癌规范化诊疗共识(2021)》^[13]执行病理组织学检查及报告。皮损取材推荐切除活检，外科医生应将皮肤标本做好方位标记(如用缝线标记12点、3点等)，病理取材医生进行切缘涂墨染色，按规范取材，这两点对于准确评判切缘非常重要。详细取材方法及要求参见Atlas of Surgical Pathology Grossing^[14]。病理报告应包含组织学亚型、浸润深度、脉管侵犯、神经侵犯、切缘情况等对指导临床进行BCC风险分层必不可少的内容。

基于组织形态学多样性，BCC可分为多个病理亚型，各亚型可混合存在。该共识详细介绍了8个亚型的病理特征及鉴别诊断，包括结节型、浅表型、微结节型、硬斑病样型/浸润型、纤维上皮型、基底鳞癌、BCC伴附属器分化、BCC伴肉瘤样分化。建议结合第四版WHO皮肤肿瘤分类定义的10种BCC亚型进行报告^[15]。该共识提及的病理类型与WHO分类存在以下3点差异：(1)硬斑病样型和浸润型尽管临床表现相似，但组织学形态差异显著，前者富含大量致密胶原间质，后者富含纤维性间质，共识将两者列为一个亚型未能体现该差异。(2)共识将basosquamous carcinoma译为鳞状基底细胞癌更合适，既体现组织学特点，又揭示病变本质。(3)WHO分类中增加了色素型BCC，该型通常为经典型BCC癌巢内或间质中出现局灶或弥漫性黑素颗粒或噬色素组织细胞，应注意避免误诊为其他含色素的肿瘤。

基于临床复发风险，WHO中10种病理亚型可分为侵袭性BCC(高危型)和惰性BCC(低危型)，前者包括微结节型、硬化型/硬斑病样型、浸润型、鳞状BCC和BCC伴肉瘤样分化；后者包括结节型、浅表型、色素型、纤维上皮型和BCC伴附属器分化。

随着免疫治疗在BCC中的研究进展，PD-L1的表达水平成为新关注点。因此，不宜手术或放疗的晚期BCC，可行PD-L1的免疫组织化学检测。然而，从现阶段有限的研究报道来看，PD-L1在BCC肿瘤细胞中表达水平低，而在肿瘤相关免疫细胞中表达率较高^[16]，采用TPS评分还是CPS评分，阳性阈值界定为多少，目前尚无共识，需要更多的临床数据来明确。

5   治疗前评估

评估病变风险等级是BCC治疗方式选择的第一步。该共识参照2021年NCCN指南^[17]的复发风险分层因素，结合我国临床实践，将BCC分为高危型和低危型。英国皮肤科医师协会2021年发表的《成人BCC治疗指南》中，复发风险分层因素更为细化，如浸润深度超过6 mm，浸润至皮下脂肪归为高危型^[4]。

6   治疗

该共识对BCC的治疗进行了较全面的阐释，涵盖了四类：手术治疗、局部治疗、放射治疗和靶向治疗。同时该共识指出考虑BCC的患者在活检前不宜予以任何有创性治疗。依据治疗前病变风险评估，对于低危型BCC，推荐标准手术切除治疗，对于高危型BCC，适合Mohs显微描记手术、慢Mohs显微描记手术/整体切除加环周切缘评估；而对于不适合或拒绝手术者，则考虑非手术治疗，包括局部治疗、放射治疗、靶向治疗或免疫治疗，见表 1、表 2。

表  1  适合手术的BCC患者治疗方案选择^[4]

Table  1  Selection of treatment options for patients with BCC suitable for surgery^[4]

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表  2  不适合手术或者拒绝手术的BCC患者治疗方案选择^[4]

Table  2  Selection of treatment options for patients with BCC who are not suitable for surgery or refuse surgery^[4]

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6.1   手术治疗

手术治疗包括标准手术切除、Mohs显微描记手术、整体切除加环周切缘评估/慢Mohs微描记手术。该共识指出，标准手术切除适用于低危型BCC患者，慢Mohs微描记手术适用于高危型。值得补充的是，对于复发性BCC、红点BCC^[6]适合手术的患者应首选Mohs显微描记手术治疗，见表 1^[4]。标准手术推荐4 mm的外科切缘，而Mohs显微描记手术可对边缘组织进行100%的病理学检查，从而获得高治疗率和组织保留能力。标准手术切除在局麻下进行，患者耐受性好，Mohs显微描记手术需要处理冰冻切片的专业设备和人员，慢Mohs微描记手术则因需常规病理制片会导致手术切口延迟愈合。由于Mohs显微描记手术花费较大，所以并不推荐所有BCC患者采用。

6.2   局部治疗

不适合或拒绝手术的低危型BCC可考虑局部治疗，包括电干燥、刮除、外用药、皮损内注射、冷冻治疗、光动力治疗、激光治疗等。

电干燥适合低危型BCC，但不适用于毛发旺盛部位或病变累及皮下者。局部外用药包括咪喹莫特和氟尿嘧啶，咪喹莫特适用于浅表型BCC，美容效果好；氟尿嘧啶限于非高危区的浅表型BCC。皮损内注射的长期疗效证据有限，通常仅用于不能进行手术治疗的患者，特别是存在高复发风险的情况。冷冻治疗可用于低危型BCC，但复发差异率大，且易遗留永久性色素沉着和瘢痕。中国《氨基酮戊酸光动力疗法皮肤科临床应用指南(2021版)》推荐光动力治疗作为浅表型BCC及侵袭深度 < 2 mm结节型BCC的临床治疗方法(推荐等级A级，循证医学证据Ⅰ级)。对部位特殊、肿瘤多发、无法耐受手术或对美容要求高的BCC患者推荐尝试使用光动力治疗^[18]。在Mohs显微描记手术前，局部应用光敏剂，然后用Wood灯照明，可用于勾画肿瘤边缘。激光治疗目前尚无随机对照试验证明其有效性，但《美国皮肤学会杂志》BCC治疗指南(2018年)中明确提出不推荐激光治疗用于浅表型或结节型BCC的治疗^[19]。

6.3   放射治疗

针对共识中对于放射治疗在BCC中的作用和适应证，在此建议更正及补充说明三点：(1)放疗是肿瘤放疗科的基本治疗手段，而非该共识中提及的“放射科医师”治疗，放疗是面部基底细胞癌手术的有效替代方法，尤其对老年患者^[20]。(2)放疗联合其他治疗也有部分尝试性研究，共识未提及，如有研究提示^[21]：对局部晚期BCC使用hedgehog抑制剂进行诱导治疗，同时行放疗，临床有效率极高，毒性相对较小且可逆。对这种联合需要进一步的前瞻性评估，以确认其明显的临床有效性。(3)对部分低危型BCC，需在皮肤科、外科、病理科专家多学科讨论的基础上综合考虑酌情补充术后放疗。总之，单纯放疗在BCC中的研究仍然相对偏少^[22]，尤其在放疗剂量、剂量分割模式及放疗有效率方面仍然存在较大的不确定性，这需要扩大样本量的前瞻性研究予以确定。

6.4   靶向治疗

大多数BCC的发生与Hh抑制信号丧失有关，其中90%为PTCH1突变，10%为SMO突变，这为Hh通路抑制剂治疗BCC奠定了基础。

共识中关于靶向治疗，仅提及FDA批准的Hh通路抑制剂Vismodegib、Sonidegib、Patidegib用于晚期BCC的治疗，但在我国尚未获批上市。最新研究发现，Vismodegib或Sonidegib在局部晚期和转移性BCC患者同样有极其重要的作用^[20]；一项研究报道经Vismodegib新辅助治疗后^[23]，使无法直接手术的局部晚期BCC和高危BCC患者肿瘤明显缩小，为手术治疗创造了机会。

6.5   免疫治疗

该共识未提及免疫治疗，抗肿瘤免疫治疗尤其是针对PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的治疗是目前研究热点。Matias-Gompertz等^[16]最新研究提示PD-L1在BCC的肿瘤细胞和炎性反应细胞中的表达水平不同，在不同亚型中表达也存在差异，其中结节型BCC中相对高表达，提示免疫治疗在结节型BCC中有极大前景。PD-1抗体对BCC进行免疫治疗是一种很有希望的治疗选择，目前正在临床试验中进行研究^[20]。

6.6   联合治疗

临床上多种治疗组合用于BCC，如双氯芬酸+骨化三醇、咪喹莫特+Mohs显微描记手术、干扰素-α+标准手术切除、PDT+Mohs显微描记手术、激光+PDT。遗憾的是目前缺乏循证医学证据比较高的临床研究^{[4, 19]}。

6.7   观察性等待

该共识未提及观察性等待。对于预期寿命有限、无症状结节型或浅表型BCC患者，观察性等待可能是一种合适的治疗方法^[24]。

7   治疗流程

共识对治疗流程的描述，主要分为低危型和高危型两种亚型。对于低危型BCC，一线治疗选择标准手术切除(切缘为4 mm)，对于不适合或不愿意手术的患者，或位于面部非H区的病灶，可选二线治疗，包括局部外用药物(咪喹莫特或氟尿嘧啶)、光动力疗法、冷冻或电干燥和刮除。对于高危型BCC，一线治疗建议选择Mohs显微描记手术，不推荐非手术治疗。如无条件开展Mohs显微描记手术，或者患者对花费、耐受性不能接受，可选择传统手术切除并对切除的组织样本进行全面切缘评估。对于不完全切除BCC，面部优选Mohs显微描记手术，躯干或四肢可以行传统手术再次切除；如果病灶不能进行手术，可采用放疗。对于Mohs显微描记手术未能完全切除的病灶，也可以进行术后放疗。放疗尤其适用于不能耐受手术的患者，以及肿瘤较大、预期寿命有限的老年患者，60岁以下患者一般应避免使用。该共识对BBC的治疗方法、循证医学等级及BCC实际处理流程进行总结，制作一个路程图，简洁实用。

8   预后

BCC总体死亡率低，欧洲BCC患者的5年绝对生存率为87.1%。一项回顾性队列研究报告称^[20]，局部晚期BCC并不常见，占所有BCC的0.8%。年龄大于65岁及男性局部晚期BCC和转移性BCC发生率较高。对100例已发表的转移性BCC病例进行系统回顾，发现50%发生局部转移，50%远处转移。远处转移较局部转移患者更年轻(平均年龄分别为58.0岁、66.3岁)，生存期更短(中位生存期分别为24个月、87个月)。

9   随访及宣教

该共识对随访、宣教和怀疑复发的各项检测给予了建议。《基底细胞癌的诊断和治疗：基于欧洲共识的跨学科指南(2019)》建议对高危型BCC、高危部位、多发BCC和NBCCS患者进行长期随访。免疫抑制的BCC患者因具有较高的鳞状细胞癌风险，应进行专科随访。患者在进行防晒的同时要注意检查维生素D的水平^[20]。但无充分证据支持口服或外用维A酸类药物、烟酰胺、DFMO或塞来昔布及饮食补充硒和β胡萝卜素的预防作用^[19]。该共识未提及BCC患者围治疗期的全程护理管理及心理指导方面，这是未来需要关注和研究的方向。

10   结语

《皮肤基底细胞癌诊疗专家共识(2021)》为国内首个皮肤BCC诊治共识，全面阐述了流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、病理、治疗前评估、治疗方法及流程、预后、随访和宣教方面的内容，对规范我国皮肤BCC的诊疗具有重要指导意义。与此同时，无创影像学技术的辅助诊断及疗效评估、放疗和靶向治疗具体研究现状和治疗的可及性、免疫检查点抑制剂治疗的应用为BCC的诊治带来了更多的希望。在皮肤BCC的影像学方面，RCM和OCT在BCC早期诊断及治疗前后评估方面都有显著优势。除了国内外一些最新研究进展，如BCC放疗联合靶向治疗、免疫治疗等，还有研究报道通过NGS测序，部分特殊类型BCC存在较高的肿瘤突变负荷和明显的PD-L1扩增^[6]，这两个指标是目前其他实体瘤免疫检查点抑制剂治疗最有价值的预测指标。

总之，皮肤BCC是一个以皮肤科医师为主体，肿瘤放疗科医师、外科医师、病理科医师、护理人员等多学科团队合作参与诊治的一种常见恶性肿瘤，希望本文解读有助于帮助同行规范化诊治皮肤BCC。