Value of Postoperative Radiotherapy in Treatment of Completely Resected Thymic Tumors
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摘要:
胸腺肿瘤是前纵隔最常见的恶性肿瘤，手术切除是胸腺肿瘤的主要治疗方式，但术后是否需要辅助放疗一直存在争议。对于不能完整切除的肿瘤，术后放疗的作用是肯定的。而对于完整切除的胸腺肿瘤，应根据肿瘤分期以及组织学分型决定是否辅以术后放疗。本文对术后放疗在完整切除的胸腺肿瘤治疗中的应用作一综述。
Abstract:Thymic tumors are the most common malignant tumors of the anterior mediastinum. Surgical resection is the main treatment for thymic tumors, but the need for adjuvant radiotherapy after surgery is controversial. For tumors that cannot be completely resected, the role of postoperative radiotherapy is certain. However, for completely resected thymic tumors, deciding on whether to supplement with postoperative radiotherapy depends on the tumor stage and histological type. This article reviews the application of postoperative radiotherapy in the treatment of completely resected thymic tumors.
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Key words:
- Thymic tumors /
- Complete resection /
- Postoperative radiotherapy
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0 引言
胸腺肿瘤是一种相对罕见的胸部实体肿瘤，常位于前纵隔，发病率约3/100万[1]。然而，随着计算机断层扫描（CT）被广泛用于肺癌筛查，越来越多的前纵隔病变也被偶然发现。因此，胸腺肿瘤是亟待重新认识并予以重视的胸部疾病。
世界卫生组织（World Health Organization, WHO）将胸腺肿瘤归类为上皮源性恶性肿瘤，分为胸腺瘤、胸腺癌以及胸腺神经内分泌肿瘤[2]。其中，胸腺瘤最为常见，其次是胸腺癌，胸腺神经内分泌肿瘤最为罕见。不同组织学类型的胸腺肿瘤预后存在差异，完整切除的胸腺癌及胸腺神经内分泌肿瘤的预后不及胸腺瘤[3-4]。
Masaoka-Koga（MK）分期是基于肿瘤侵犯范围的胸腺肿瘤经典手术—病理分期系统，已经沿用40余年[5]，目前大多数研究仍沿用该分期系统，但是MK分期对肿瘤的描述不够全面[6]。美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）制定的第八版TNM分期系统[7]于2015年正式启用，与MK分期相比，第八版TNM分期更加细化了肿瘤的局部侵犯范围，还对肿瘤淋巴结转移和远处转移的情况加以区分。鉴于目前绝大多数的临床证据是基于MK分期的结果，目前的ESMO（European Society for Medical Oncology）胸腺肿瘤指南[8]建议采用MK分期进行临床决策，直到有更多的数据支持新分期的使用。
放疗是胸腺肿瘤综合治疗中重要的治疗方式，包括手术切除后的术后辅助放疗（postoperative radiotherapy, PORT）、不可切除肿瘤的根治性放疗及新辅助治疗，以及转移性肿瘤的姑息放疗等。对于未能完整切除的胸腺肿瘤患者，PORT有助于减少术后复发、提高远期生存。对于完整切除肿瘤的患者，术后辅助放疗的适应证目前尚未明确。一些回顾性研究显示胸腺肿瘤患者术后复发率较高，即使根治切除术后也需行辅助放疗，但是另有一些研究显示，术后辅助治疗并不能减少术后复发，不能延长患者生存期[9-11]。至今为止，尚无Ⅲ期临床研究结果证实胸腺肿瘤完整切除术后辅助放疗的价值，也缺乏有关胸腺肿瘤术后辅助放疗不良反应的系统性研究报道。本文就术后辅助放疗的价值及存在的问题作一综述。
1 完整切除胸腺瘤的术后放疗
对于完整切除的胸腺肿瘤患者而言，不同指南对于术后放疗在治疗中的价值有不同的意见。NCCN（National Comprehensive Cancer Work）胸腺瘤与胸腺癌指南[12]认为Ⅰ期胸腺瘤患者无需术后辅助放疗，Ⅱ~Ⅳ期切缘阴性、包膜侵犯的胸腺肿瘤可考虑术后辅助放疗。而ESMO胸腺肿瘤指南[8]中对于术后放疗的选择是在MK分期的基础上，根据WHO分型将胸腺瘤与胸腺癌区别开来，且胸腺瘤的不同分型也有不同的治疗方案，Ⅰ期胸腺瘤患者无需术后辅助放疗，而Ⅱ期患者根据胸腺瘤的类型决定是否放疗，预后相对较差的B2（Ⅱb）、B3（Ⅱa+Ⅱb）型胸腺瘤可考虑术后辅助放疗，而预后相对较好的A型、AB型、B1型无需放疗，Ⅲ期、Ⅳ期胸腺瘤患者需要术后放疗，而Ⅰ~Ⅳ期胸腺癌术后均可考虑术后放疗。基于中国胸腺瘤研究协作组（Chinese Alliance of Research for Thymomas, ChART）数据库建立的胸腺肿瘤复发预测模型，发现T1期胸腺瘤以及T2/T3期A/AB/B1型胸腺瘤（低危组）的复发转移概率远低于T2/T3期B2/B3型胸腺瘤及T1~T3期胸腺癌和胸腺神经内分泌肿瘤（高危组）（2.7% vs. 20.1%, P < 0.001）[13]。因此，ChART建议根据术后复发高危的分组采取不同的术后辅助治疗方案，见表 1。
表 1 术后辅助治疗完整切除的胸腺肿瘤Table 1 Adjuvant therapy for completely resected thymic epithelial tumors
1.1 Ⅰ期胸腺瘤
多项研究表明，完整切除的Ⅰ期胸腺瘤患者术后有良好的生存率，没有PORT的适应证[14-15]。ChART对1994—2012年18个中心的511例MKⅠ期胸腺肿瘤患者进行分析，其中358例行单纯手术，153例行术后放疗，5年总生存率（OS）分别为99%和97%，10年OS分别为99%和91%，差异无统计学意义[11]。在一项基于美国SEER数据库的大型研究中，Forquer等对901例胸腺瘤及胸腺癌患者进行分析，其中316例行单纯手术，585例行术后放疗，结果显示PORT对MKⅠ期患者没有额外获益，甚至有不利影响[15]。另一项基于美国国家癌症数据库（National Cancer Database, NCDB）的研究也显示PORT对Ⅰ期患者生存率影响不大[16]。因此，无论是NCCN、ECMO指南，还是ChART均不推荐对Ⅰ期胸腺瘤进行术后辅助治疗。
1.2 Ⅱ/Ⅲ期胸腺瘤
对于完整切除的Ⅱ期胸腺肿瘤，术后是否进行放疗仍然存在争议。既往研究显示在手术完整切除的Ⅱ期胸腺瘤中，10年累积复发率仅为8%，因此，患者可能从辅助放疗中获益甚微[17]。一项韩国的多中心研究分析了2000—2013年1 724例Ⅱ~Ⅳ期胸腺瘤患者生存情况，亚组分析显示Ⅱ期患者PORT组和非PORT组5年无复发生存（RFS）（96.3% vs. 96.6%, P=0.622）或5年OS（94.6% vs. 93.8%, P=0.839）方面差异无统计学意义，提示对于Ⅱ期患者而言，手术的完整切除即可获得长期生存[18]。而在另一项研究中，Korst等对22项MK Ⅱ/Ⅲ期胸腺肿瘤术后辅助放疗的研究进行荟萃分析，结果显示对MK Ⅱ/Ⅲ期胸腺肿瘤完全切除后加用辅助放疗并不降低总复发率，不应常规进行辅助性放疗[19]。
但是，Zhou等[20]对3 823例胸腺瘤患者进行分析，其中2 096例接受术后放疗，1 727例仅行手术治疗，结果显示接受PORT的Ⅱ期（HR=0.57; 95% CI: 0.41~0.80; P=0.001）胸腺瘤患者有更好的总生存率，与上述研究结果并不一致。另外，Jackson等研究显示，PORT对ⅡA期患者的OS没有显著影响，但接受术后辅助放疗的ⅡB期胸腺瘤患者OS更长（P=0.004）[16]。Rimner等对ITMIG回顾性数据库中1 263例完整切除的MKⅡ期/Ⅲ期胸腺瘤患者进行分析，发现术后放疗对患者5年及10年OS有明显获益，多因素分析显示更早的分期、更小的年龄与更好的OS相关，其中B1-3型胸腺瘤获益显著[10]。
PORT可能使肿瘤侵犯周围器官的Ⅲ期胸腺瘤患者获益。Tateshi等对五项研究中4 746例完整切除的MKⅡ~Ⅲ期胸腺瘤患者进行荟萃分析，其中2 408例患者接受了术后放疗，结果显示MKⅢ期患者行术后放疗与更好的OS相关（HR=0.72; 95%CI: 0.55~0.95; P=0.02）[21]。Tang等对90例pT3N0M0胸腺肿瘤患者进行预后分析，其中41例胸腺瘤，49例胸腺癌，发现PORT与更好的DFS和OS相关[22]。Zhou等研究结果显示接受PORT的Ⅲ期（HR=0.73; 95%CI: 0.59~0.90; P=0.004）胸腺瘤患者有更好的总生存率[20]。然而，一项基于JART数据库1 265例Masaoka Ⅱ~Ⅲ期胸腺肿瘤患者的回顾性研究得出不同的结论，PORT并不增加Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤的RFS或OS（P=0.350）[9]。由此可见，对于外科手术根治性切除的Ⅱ~Ⅲ期病例是否能够通过辅助放疗获益仍存在很大争议，即便是上述地区性数据库大病例组分析仍然未能得到明确结论，需要更高等级证据支持。目前，有两项Ⅲ期临床试验[23]，招募Ⅱ或Ⅲ期完全切除的胸腺肿瘤患者，验证术后辅助治疗的效果，见表 2，希望这些试验的结果为改善我们的临床决策提供良好的数据。
表 2 Ⅲ期辅助放疗临床试验Table 2 Clinical trials of stage Ⅲ adjuvant RT
2 完整切除胸腺癌及胸腺神经内分泌肿瘤的辅助放疗
胸腺癌是胸腺肿瘤中恶性程度较高的组织学类型，胸腺癌切除后的复发率（约40%）明显高于胸腺肿瘤（10%~15%）[24]。与胸腺肿瘤相比，胸腺癌切除后的PORT可能对复发率以及总生存率产生更有意义的影响。胸腺癌常采用以手术为主的综合治疗，术后放疗用以控制疾病的局部复发。一些研究提示术后放疗使MKⅡ期及Ⅲ期胸腺癌患者获得显著的生存期获益。日本胸腺研究会（Japanese Association for Research of the Thymus, JART）对1 265例MKⅡ期及Ⅲ期胸腺肿瘤患者进行分析，其中有155例胸腺癌（12.3%）和1 110例胸腺瘤（87.7%）。403例（31.9%）接受了PORT，结果显示Ⅱ期和Ⅲ期胸腺癌的PORT与RFS增加有关（P=0.003），而PORT并不增加Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤的RFS或OS（P=0.350）[9]。Jackson等对NCDB数据库中2004—2012年4 056例胸腺瘤及胸腺癌患者进行回顾性分析，其中2 001例（49%）接受了PORT，结果显示接受PORT的胸腺癌患者OS获得显著获益（HR=0.79, 95%CI: 0.64~0.97, P=0.025）[16]。Ahmad等对1 042例胸腺癌患者进行分析，结果显示术后放疗与更好的RFS和OS相关[25]。
胸腺神经内分泌肿瘤是胸腺肿瘤中最罕见的类型，术后放疗在治疗中的作用尚未明确。由于神经内分泌肿瘤的罕见性，目前术后辅助放疗的研究较少。一项基于ITMIG和ESTS（European Society of Thoracic Surgeons）数据库的大型回顾性研究显示，术后放疗与胸腺神经内分泌肿瘤的预后无显著相关性，而病理分期和手术切除的完整性是最重要的预后因素[26]。而另一项基于SEER数据库的研究结果显示，术后放疗使Masaoka-Koga ⅡB~Ⅳ期胸腺神经内分泌肿瘤患者生存获益[27]。ESMO指南推荐应在手术后三个月内进行术后辅助放疗[8-9, 25, 28]，而对于未能完整切除的胸腺癌和胸腺神经内分泌肿瘤，有必要进行术后辅助放疗[4, 9, 25, 28]。
3 总结和展望
胸腺肿瘤是一种相对罕见的纵隔恶性肿瘤，基于既往筛查的研究结果，在0.5%~0.9%的筛查人群中发现有前纵隔病变[29-31]，而随着体检中胸部影像学筛查的普及，纵隔病变检出率可能较前增多。由于胸腺肿瘤的发病率相对较低，很难开展前瞻性随机对照研究，导致目前关于术后放疗的研究较为有限，且现有的研究数据及结论存在矛盾。一些基于大型数据库的回顾性研究显示PORT对于R0切除后的Ⅰ期胸腺瘤没有明显生存获益，对于Ⅱ及Ⅲ期胸腺瘤的生存获益仍有争议，PORT与复发无明显相关，而对于胸腺癌的生存和复发有获益[9-11, 25, 28, 32]。目前大部分对PORT适应证及疗效的研究是基于MK分期系统，而基于第八版TNM分期的PORT相关研究较少，基于该分期的PORT适应证及疗效待更多临床证据的明确。
尽管胸腺肿瘤是相对罕见的肿瘤，但随着人们对其认识的不断加深，术后放疗的适应证也会更加明确。对于完整切除的胸腺肿瘤，应当根据肿瘤分期、切除范围、组织学类型的不同决定是否进行术后放疗。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.作者贡献：郝秀秀：资料收集与整理、文献检索及论文撰写方文涛：论文指导谷志涛：论文修改及审阅 -
表 1 术后辅助治疗完整切除的胸腺肿瘤
Table 1 Adjuvant therapy for completely resected thymic epithelial tumors
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