Traditional Chinese Medicine Combined with Chemotherapy in Prevention and Treatment of Recurrence and Metastasis of Locally Advanced Gastric Cancer After Radical Resection: A Meta-analysis
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摘要:目的
通过Meta分析探索中医药联合化疗防治局部进展期胃癌(LAGC)术后复发转移的有效性及安全性，评价中医药提高辅助化疗期间患者生活质量、免疫功能、减轻不良反应的作用。
方法计算机检索CNKI、Wanfang、PubMed等数据库相关随机对照临床研究。对研究文献进行筛选与数据提取，应用Cochrane提供的review manager 5.3软件进行Meta分析。
结果共纳入18个RCTs，Meta分析显示，对比单纯化疗，中医药联合化疗可以提高LAGC术后KPS评分、提高CD3+指标、提高CD4+/CD8+，降低术后白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、恶心呕吐症状、腹泻、神经系统毒性反应发生率。在术后QLQ-C30评分以及肝、肾功能异常发生率方面，中医药联合化疗与单纯化疗疗效相当; 中医药联合化疗可以降低LAGC术后1年、2年、3年、5年累计复发转移率，延长DFS。
结论中医药联合化疗对比单纯化疗可提高LAGC术后患者免疫水平及KPS评分，降低不良反应发生率，降低LAGC术后累计复发转移率，提高DFS。
Abstract:ObjectiveTo explore the efficacy and safety of traditional Chinese medicine(TCM) combined with chemotherapy in the prevention and treatment of postoperative recurrence and metastasis of locally advanced gastric cancer (LAGC) by meta-analysis. Moreover, we evaluated the efficacy of TCM on the quality of life, immune indexes, and toxic and side effects during adjuvant chemotherapy.
MethodsThe CNKI, Wanfang, PubMed, and other databases were searched by computer. Randomized controlled trials (RCTs) were searched. After literature screening and data extraction, Review Manager 5.3 software provided by Cochrane was used for meta-analysis.
ResultsA total of 18 RCTs were included. Compared with chemotherapy alone, TCM combined with chemotherapy could improve the KPS score and CD3+ and CD4+/CD8+ index levels. The incidence rates of postoperative leucopenia, hemoglobin reduction, thrombocytopenia, nausea and vomiting, diarrhea, and neurotoxicity were reduced. In terms of postoperative QLQ-C30 score, abnormal liver function, and abnormal renal function, the incidence of TCM combined chemotherapy was similar to that of chemotherapy alone, with no statistical difference. Compared with chemotherapy alone, TCM combined chemotherapy could reduce the 1-, 2-, 3-, and 5-year cumulative recurrence and metastasis rates and prolong the disease-free survival time.
ConclusionCompared with chemotherapy alone in adjuvant chemotherapy, TCM combined chemotherapy could improve the immune level and KPS score of LACC patients after surgery, reduce the incidence of adverse reactions, as well as reduce the recurrence and metastasis rate of LAGC after surgery and DFS could be improved.
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0 引言
根据2019年国家癌症中心公布的最新统计数据，胃癌是我国第二大最常见的恶性肿瘤和第三大癌症死亡原因[1]。胃癌早期症状隐匿，很多患者发现时已至局部进展期甚至晚期[2]。外科手术切除是胃癌最重要的治疗手段之一。国际上已经将D2淋巴结清扫结合胃切除术作为局部进展期胃癌(locally advanced gastric cancer, LAGC)的标准根治性手术方式。然而即便进行了根治性手术，仍有大约40%~60%的患者会发生术后复发转移[1]，严重影响了胃癌患者的生存与预后。
探索LAGC术后复发转移的影响因素对监测和评估胃癌术后复发转移，及早进行干预治疗有重要的临床意义。多项研究显示中药配合化疗干预LAGC术后患者，与单纯化疗相比，可有效促进胃肠功能恢复，降低术后复发转移率[3-4]。本研究拟应用Meta分析法对“中药防治进展期胃癌术后复发转移临床研究”随机对照试验进行文献研究，评价中医药防治LAGC术后复发转移的有效性与安全性，为中医药防治胃癌术后复发转移提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
(1) 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs); (2) 研究人群：符合胃癌诊断标准(WS 316-2010)且尚未发生远处转移的LAGC患者(T2↑NanyM0)[2]; 已行标准胃癌根治术[2]; 对照组干预措施：根据分期应用符合NCCN或CSCO指南推荐的标准术后化疗方案≥4周期; 治疗组干预措施：在对照组的基础上联合应用中药治疗≥8周(使用剂量不限); 研究内容至少包含结局指标(术后复发转移率、无疾病生存期(DFS)、生活质量、免疫功能、术后辅助化疗期间不良反应)中的一项。
1.2 排除标准
(1) 治疗组干预措施除中药外还联合应用了非中药类治疗手段如针灸、推拿等; (2)对照组干预措施除常规化疗外还联合放疗、腹腔化疗、免疫治疗等西医治疗; (3)无法获取全文的研究; (4)无法获得结局指标的研究; (5)重复发表的研究。
1.3 结局指标
1.3.1 辅助化疗期间疗效
(1)生活质量疗效：采用卡氏评分表(Karnofsky performance score, KPS)或欧洲癌症研究和治疗组织肿瘤患者生活质量量表(EORTC QLQ-C30)评价生活质量疗效; (2)免疫功能：血清CD3+、CD4+/CD8+指标; (3)不良反应发生情况：根据世界卫生组织(WHO)抗癌药物不良反应分级标准评定化疗不良反应[5]。
1.3.2 防治复发转移疗效
(1)胃癌根治术后累计复发转移率; (2)胃癌根治术后DFS。
1.4 资料来源
计算机检索Embase、Web of Science、Cochrane Library、PubMed、Wanfang、SinoMed、VIP、CNKI。检索时间范围：从数据库建库至2021年2月。检索策略：中文库采用题名或关键词和主题词相结合的方式进行检索，检索词为“胃癌”“根治术”“局部进展期”“化疗”“中药”“随机”“复发”“转移”等。英文库通过查询MESH主题词表确定主题词及自由词，再排列组合进行检索。相关会议论文、学位论文等文献也在检索范围之内，此外还人工检索了各研究论文所附参考文献目录。
1.5 资料提取
应用Excel软件编制纳入文献基本特征表及数据提取表，数据提取与核对由两名研究者分别单独进行。当存在争议时，引入第三名研究员共同讨论解决。纳入文献中存在数据不全面不详尽的，尽量通过邮件等方式联系文章通讯作者以补充及核实研究数据真实信息。
1.6 偏倚风险评价
纳入文献的质量评价应用Cochrane手册推荐的Cochrane风险偏倚评价工具5.1.0[6]，由两名研究人员严格依据手册从7个条目分别独立地对纳入文献进行评估，评估等级分为：“高风险”、“低风险”、“不确定”。
1.7 统计学方法
RevMan 5.3软件进行数据处理。结局指标效应值为计数资料时，用相对危险度(RR)表示; 计量资料用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)表示。MD表示结局指标效应值时需控制研究结局的测量值基于同样的度量单位。本文采用95%可信区间进行区间估计。统计学异质性的检验通过Cochrane Q检验及I2统计量来进行评判，I2 < 50%，认为不存在统计学异质性，采用固定效应模型; 反之认为存在统计学异质性，采用随机效应模型[6]。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选流程
通过检索国内外相关数据库初步检索到1 004篇文献，通过计算机排重、人工阅读标题全文、人工检索文献所附参考文献等方式进行相关研究文献筛选，最终纳入18篇中药联合化疗对比单纯化疗防治LAGC术后复发转移RCTs文献。文献筛选流程见图 1。
2.2 纳入文献基本特征
共纳入的18篇RCTs研究文献，17篇中文文献，1篇英文文献。共1 477例胃癌根治术后患者。纳入文献基本特征见表 1。
表 1 纳入文献基本特征表Table 1 Basic characteristics of eligible studies
2.3 纳入研究偏倚风险
纳入的18篇RCTs文献，具体描述了随机化方法的有7篇[8-9, 12, 14, 21-22, 24]，其中5篇[8-9, 12, 14, 21]采用随机数字表法，1篇[22]采用信封法，1篇[24]采用住院编号奇偶数进行随机分组，其余11篇文献未对研究采用的随机分组方案进行具体描述。纳入18篇文献均未对研究采用分配隐藏及盲法的实施情况具体描述。其中8篇[7, 9, 11, 16, 18-19, 21, 23]如实报告了研究中失访/脱落的标准、人数及处理方法，1篇[10]仅报告了研究失访/脱落的标准，其余9篇无相关脱落报告。3篇[13, 17, 19]文献未完全报告研究过程中全部的结局指标，选择性偏倚不排除。纳入研究的偏倚风险评估情况见图 2。
2.4 术后辅助化疗期间的疗效
2.4.1 生活质量评分
纳入6项研究共455名研究对象(实验组228例，对照组227例)，研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型：MD=7.24，95%CI[5.17, 9.31]，P < 0.00001，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗其KPS评分更高，差异有统计学意义，见图 3。
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图 3 中药联合化疗对比单纯化疗生活质量评分的森林图及风险偏倚图Figure 3 Forest plot and risk bias plot of TCM combined with CT versus CT in quality of life evaluationQLQ-C30纳入3项研究共200名研究对象(实验组100例; 对照组100例)，研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型：MD=7.22, 95%CI[-8.54, 22.98]，P=0.37，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗EORTC QLQ-C30评分相当，差异无统计学意义，见图 3。
2.4.2 免疫功能
纳入7项研究共581名研究对象(实验组304例; 对照组277例)，研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型：MD=0.49，95%CI[0.32，0.66]，P < 0.00001，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗其CD4+/CD8+指标更高，差异存在统计学意义，见图 4。
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图 4 中药联合化疗对比单纯化疗治疗后免疫功能的森林图及风险偏倚图Figure 4 Forest plot and risk bias plot of TCM combined with CT versus CT in immunity纳入4项研究共335名研究对象(实验组168例; 对照组167例)，研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型：MD=9.52，95%CI[5.90, 13.15]，P < 0.00001，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗其CD3+较高，差异存在统计学意义，见图 4。
2.4.3 不良反应
纳入10项研究[7, 9-12, 14, 17-18, 21, 24]共900名研究对象(实验组451例，对照组449例)，报告了胃癌根治术后中医药联合化疗对比单纯化疗辅助化疗期间不良反应情况。其中8项研究[7, 10-12, 14, 17, 21, 24]共526名研究对象(实验组268例; 对照组258例)应用WHO抗癌药物不良反应分级标准进行化疗不良反应评定，具体情况如下：
(1) 白细胞减少 纳入6项研究共404名研究对象(实验组207例; 对照组197例)，研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型：RR=0.64，95%CI[0.46, 0.89]，P=0.007，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗治疗后白细胞减少的发生率较低，差异存在统计学意义，见图 5。
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图 5 中药联合化疗对比单纯化疗不良反应发生率的森林图及风险偏倚图Figure 5 Forest plot and risk bias plot of TCM combined with CT versus CT in incidence of adverse reactions(2) 血红蛋白减少 纳入5项研究共344名研究对象(实验组177例; 对照组167例)，研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型：RR=0.60，95%CI[0.39, 0.93]，P=0.02，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗治疗后血红蛋白减少的发生率较低，差异存在统计学意义，见图 5。
(3) 血小板减少 纳入5项研究共347名研究对象(实验组179例; 对照组168例)，研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型：RR=0.72，95%CI[0.54, 0.97]，P=0.03，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗治疗后血小板减少的发生率较低，差异存在统计学意义，见图 5。
(4) 肝功能异常 纳入5项研究共359名研究对象(实验组179例; 对照组180例)，研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型：RR=0.69，95%CI[0.29, 1.64]，P=0.41，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗治疗后肝功能异常的发生率相当，差异不存在统计学意义，见图 5。
(5) 肾功能异常 纳入5项研究共359名研究对象(实验组179例; 对照组180例)，研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型：RR=0.59，95%CI[0.18, 2.00]，P=0.40，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗治疗后肾功能异常的发生率相当，差异无统计学意义，见图 5。
(6) 恶心呕吐 纳入4项研究共267名研究对象(实验组134例; 对照组133例)，研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型：RR=0.54，95%CI[0.41, 0.70]，P < 0.00001，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗治疗后恶心呕吐的发生率较低，差异存在统计学意义，见图 5。
(7) 腹泻 纳入4项研究共267名研究对象(实验组134例; 对照组133例)，研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型：RR=0.61，95%CI[0.39, 0.95]，P=0.03，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗治疗后腹泻的发生率较低，差异存在统计学意义，见图 5。
(8) 神经系统毒性反应 纳入3项研究共207名研究对象(实验组103例; 对照组104例)研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型：RR=0.47，95%CI[0.21, 1.06]，P=0.07，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗治疗后神经系统不良反应(包括神志清晰与否、周围神经毒性、便秘及非肿瘤引起的疼痛情况)发生率较低，见图 5。
2.5 防治术后复发转移疗效比较
2.5.1 术后累计复发转移率
(1) 术后1年累计复发转移率比较 纳入8项研究共774名研究对象(实验组389例; 对照组385例)，研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型：RR=0.61，95%CI[0.44, 0.84]，P=0.003，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗其术后1年累计复发转移率更低，差异有统计学意义，见图 6。
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图 6 中药联合化疗对比单纯化疗术后1、2、3、5年累计复发转移率的森林图及风险偏倚图Figure 6 Forest plot and risk bias plot of TCM combined with CT versus CT in postoperative the 1-, 2-, 3-, 5-year cumulative recurrence or metastasis rate(2) 术后2年累计复发转移率比较 纳入5项研究共412名研究对象(实验组216例; 对照组196例)，研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型：RR=0.60，95%CI[0.46, 0.79]，P=0.0003，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗其术后2年累计复发转移率更低，差异有统计学意义，见图 6。
(3) 术后3年累计复发转移率比较 纳入6项研究共472名研究对象(实验组246例; 对照组226例)，研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型：RR=0.59，95%CI[0.48, 0.73]，P < 0.00001，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗其术后3年累计复发转移率更低，差异有统计学意义，见图 6。
(4) 术后5年累计复发转移率比较 纳入2项研究共119名研究对象(实验组64例; 对照组55例)，研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型：RR=0.60，95%CI[0.38, 0.95]，P=0.03，LAGC术后用中药联合化疗对比单纯化疗其术后5年累计复发转移率更低，差异有统计学意义，见图 6。
2.5.2 DFS
纳入2项研究共343名研究对象(实验组160例; 对照组183例)，研究间不存在统计学异质性，采用固定效应模型：MD=2.61，95%CI[1.38, 3.83]，P < 0.0001，LAGC术后采用中药联合化疗对比单纯化疗其术后DFS更长，差异有统计学意义，见图 7。
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图 7 中药联合化疗对比单纯化疗术后DFS的森林图及风险偏倚图Figure 7 Forest plot and risk bias plot of TCM combined with CT versus CT in postoperative DFS2.6 发表偏倚
对以胃癌根治术后1年复发转移率为结局指标的文献进行漏斗图绘制，见图 8。结果显示图像不完全对称，可能存在发表偏倚，纳入的研究报告以试验组阳性结果占多数，其原因可能为纳入研究较少、小样本量研究较多、阴性结果未发表等。
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图 8 中药联合化疗对比单纯化疗术后1年复发转移率的漏斗图Figure 8 Funnel diagram of TCM combined with CT versus CT in 1-year postoperative cumulative recurrence or metastasis rate3 讨论
目前防治LAGC术后复发转移的手段主要是根据患者个体情况(肿瘤分期、病理类型、年龄等)制定有针对性的术后辅助化疗方案，但在杀伤肿瘤细胞的同时也存在着较大的不良反应。尽管许多临床研究证实中药联合化疗防治LAGC术后复发转移具有降低复发转移率，提高术后免疫功能、减少化疗不良反应、提高生活质量的优势，但胃癌患者术后应用中药联合化疗进行术后防治的治疗方法仍多在中医单位实施，而未被广泛推广应用。故本研究共纳入了18篇中药联合化疗进行LAGC术后治疗的文献，系统评价了其有效性，即延长DFS，降低术后复发转移率，以及术后化疗相关不良反应的症状。
3.1 中医药防治LAGC术后复发转移辅助化疗期间疗效
根治性手术由于需要切除部分或全部的胃，极大损害了LAGC患者的消化系统功能，容易导致患者出现术后消化不良、胃瘫、营养状态低下等不良反应。纪世敏等[25]通过临床研究证实，降逆理气汤可以提高胃癌术后患者脾胃功能，缓解术后胃瘫综合征，同时有利于提高血清白蛋白水平，提升机体营养状态。免疫系统作为机体抵抗外邪的哨兵及先锋，其功能的强弱与肿瘤的复发转移息息相关[26]。本研究发现中药联合化疗组其免疫功能较化疗组好，或许提升免疫功能是中医药可以防治LAGC术后复发转移的原因之一。化疗作为LAGC术后防治复发转移最有效的治疗手段，因其存在骨髓、消化道、神经系统等不良反应[27-28]，使许多患者无法完成规定疗程甚至放弃术后化疗，导致预后恶化。中医药在减轻化疗不良反应上有着独特优势，张群秀等[29]发现补肾生血法可以通过刺激血小板生成素、促红细胞生成素、促红细胞生成素mRNA表达，促进骨髓造血，缓解化疗产生的骨髓抑制。中医药缓解化疗后消化道反应可能与中医辨证对症治疗对抗机体内的五羟色胺神经递质释放等因素相关[30]。化疗最常见的神经系统损伤是外周神经病变[31]。有研究表明中医药可以通过影响氧化应激途径中血清超氧化物歧化酶的表达，起到缓解化疗相关周围神经不良反应的作用[32]。本研究发现，中药联合化疗对比单纯术后化疗可以降低因化疗不良反应产生的骨髓抑制、消化道反应及神经系统毒性反应发生率。与既往研究结果相符[33]。
3.2 中医药防治LAGC术后复发转移机制
胃癌病机为本虚标实，机体脾胃气虚为本，痰凝、血瘀、水湿、热毒等邪胶结积聚，阻滞于胃内为标。胃癌的手术治疗在清除体内邪毒的同时也会损伤机体正气与阴血，同时湿性黏滞，易停留机体四处，虽然胃癌根治术在切除病灶的同时会扩大手术范围，切除周围可能受影响的淋巴组织等，但手术治疗仍无法完全清除早已布散机体四处的湿邪等伏邪残留。目前众多医家的观点各有侧重，但一致认为LAGC术后复发转移离不开其本虚标实，伏邪走络的基本病机。所以针对LAGC术后的复发转移，大多以扶正祛邪法为本纲。本研究中纳入的18篇针对中医药防治LAGC术后的复发转移的临床研究中也不例外，大多数选择了扶正为基础，配以健脾益气或化痰祛瘀等方药。
尽管治疗原则相对统一，但目前防治LAGC术后复发转移的中医药手段多为各医家自拟中药复方，随证加减，成分复杂，疗效广泛，抗复发转移机制尚不明确。Yu等[34]通过对小鼠人胃癌移植瘤的研究发现三棱提取物通过影响胃癌细胞周期、诱导细胞凋亡抑制肿瘤生长与转移。Sun等[35]发现复方斑蝥胶囊含药血清可致c-myc基因表达下调、p53基因表达上调，从而降低c-myc mRNA的表达水平并增加p53 m RNA的表达水平，证实中医药可以抑制胃癌细胞对邻近正常组织的浸润及远处转移。Hen等[36]发现蟾酥提取物可增加移植瘤和邻近组织中CD3、CD4、CD8淋巴细胞数，增加免疫细胞的增殖，增强免疫细胞在肿瘤迁移中的作用。
中药存在缓解术后消化道症状的效果，在中医院中用法也尤其普遍，并且得到患者较高认可，但在临床应用中需因人制宜，辨证施治，对部分脾胃功能实在虚弱的患者或对中药耐受程度较差的患者，进行减量或停口服药的处理，以防耗伤脾胃。中医药防治LAGC术后复发转移虽然在我国广泛应用，且疗效尚可，但中医药特色疗法相比化疗药物，具有极大地个体化诊疗特点，复方成分也相对复杂，其抗复发转移机制尚未阐明，在临床应用上缺乏一定的循证医学证据支撑，为中医药辨证防治LAGC术后复发转移的进一步临床推广应用带来了一定阻碍，可以以本研究作为补充。
本项Meta分析仍存在一些不足：(1)纳入文献部分未描述盲法及分配隐藏等实施细节，影响了纳入研究的整体质量，存在一定偏倚风险; (2)不同研究的研究人群可能在中医辨证治疗方案，肿瘤分期、病理类型、年龄、性别、治疗前KPS、QLQ-C30及免疫水平的基线资料上存在差异，一定程度上影响了本研究纳入文献的临床同质性; (3)纳入研究文献数量较少，样本量小，漏斗图不完全对称，不排除发表偏倚存在可能。
综上所述，中医药联合术后辅助化疗防治LAGC术后复发转移优于单纯化疗，且安全性更高，尽管以上结论原始文献质量较低，支持证据相对弱，故临床医师在应用本研究结论时应结合临床实际谨慎应用。但中医药联合术后辅助化疗防治LAGC术后复发转移的优势性不容忽视，有待今后更多的高质量RCT研究进一步佐证。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.作者贡献：王玥：文献检索与筛选、数据提取与分析、论文撰写赵维哲、栗枭杰、南梦蝶：文献筛选、数据提取谢美雯、李沛瑾：文献质量评价侯丽：论文指导 -
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图 3 中药联合化疗对比单纯化疗生活质量评分的森林图及风险偏倚图
Figure 3 Forest plot and risk bias plot of TCM combined with CT versus CT in quality of life evaluation
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图 4 中药联合化疗对比单纯化疗治疗后免疫功能的森林图及风险偏倚图
Figure 4 Forest plot and risk bias plot of TCM combined with CT versus CT in immunity
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图 5 中药联合化疗对比单纯化疗不良反应发生率的森林图及风险偏倚图
Figure 5 Forest plot and risk bias plot of TCM combined with CT versus CT in incidence of adverse reactions
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图 6 中药联合化疗对比单纯化疗术后1、2、3、5年累计复发转移率的森林图及风险偏倚图
Figure 6 Forest plot and risk bias plot of TCM combined with CT versus CT in postoperative the 1-, 2-, 3-, 5-year cumulative recurrence or metastasis rate
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图 7 中药联合化疗对比单纯化疗术后DFS的森林图及风险偏倚图
Figure 7 Forest plot and risk bias plot of TCM combined with CT versus CT in postoperative DFS
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图 8 中药联合化疗对比单纯化疗术后1年复发转移率的漏斗图
Figure 8 Funnel diagram of TCM combined with CT versus CT in 1-year postoperative cumulative recurrence or metastasis rate
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