0   引言

原发性肝癌是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，具有较高的死亡率，在我国其死亡率位居第三。研究表明，肝癌患者易发生营养不良，使患者对治疗的耐受力降低，感染率增加，其他并发症的危险性增高，预后不佳，常导致死亡^[1-3]。对肝癌患者进行营养评价，以指导制定合理的营养干预方案，对改善患者的临床结局有重要意义。相位角（phase angle, PA）是通过生物电阻抗技术（BIA），根据人体细胞内外液及细胞膜的电学性质测量不同电频率下的电阻和电抗计算所得，反映细胞膜的完整性和细胞内外之间的水分布，可用于评估营养状况^[4-5]。PA与营养状况及预后的相关性已在不少疾病人群中得到证实^[6]，但在肝癌患者中的研究较少，本文拟研究PA与原发性肝癌患者营养评估指标的相关性，探讨相位角对患者临床结局的影响。

1   资料与方法

1.1   研究对象

选择2014年9月—2017年12月在天津市第三中心医院消化（肝）病内科住院的原发性肝癌患者。所有患者均按照《原发性肝癌诊疗规范》诊断为原发性肝癌并进行分期^[7]。纳入标准：年龄≥18岁，自愿参加本研究，能回答问题和完成相关测量。排除标准：发热，体温 > 37.3℃，合并感染性疾病；合并其他恶性肿瘤疾病；无法正常交流沟通或存在神经系统疾病；拒绝或不能配合调查的患者。共纳入120例患者，其中男92例、女28例，年龄为41~78岁（平均年龄61.45±8.34岁）；根据中国肝癌的分期方案（China liver cancer staging, CNLC），其中ⅠA期13例、ⅠB期4例、ⅡA期6例、ⅡB期47例、ⅢA期12例、ⅢB期7例、Ⅳ期31例。本研究通过天津市第三中心医院伦理委员会批准。

1.2   方法

收集患者入院时的一般资料，包括营养风险筛查NRS-2002、综合营养状况评估、人体测量、人体成分分析和生化指标，具体如下。

1.2.1   NRS-2002

根据Kondrup等采用的评分方法，内容由体重指数（body mass index, BMI）、近期体重变化、膳食摄入变化、疾病严重程度和年龄5个方面构成。若年龄≥70岁总分加1分，各项评分相加为NRS 2002的总分。总分≥3分为有营养风险，评分 < 3分为无营养风险^[8]。

1.2.2   综合营养状况评估

采用患者主观整体营养评估（patient-generated subjective nutrition assessment, PG-SGA）量表对患者进行综合营养状况评估，前4项主要由患者完成，后3项主要由医护人员完成；根据评分将患者营养状况进行分类，营养良好（0 ~1分）、可疑或轻度营养不良（2~3分）、中度营养不良（4~8分）、重度营养不良（≥9分）^[9-10]。

1.2.3   人体测量指标

用身高体重秤（锡衡RGZ-120）测量身高、体重，根据公式计算BMI，BMI=体重（kg）/身高（m）²；用软尺测量上臂围（upper arm circumference, AC）；用皮褶厚度计（仿日，中国益联医学）测量肱三头肌皮褶厚度（triceps skinfold thickness, TSF）。根据公式上臂肌围（upper arm muscle circumference, AMC）（cm）= AC（cm）-3.14*TSF（cm），计算AMC。用电子握力计（WCS-100，中国益联医学）测量握力（GS），被试者自然站立，手臂伸直下垂，用力时切勿曲臂、弯腰或蹬足。测试2次取最大值，单位为kg。

1.2.4   人体成分分析

采用人体成分分析仪Inbody S10（韩国Biospace公司）来测定体成分。受检者进食2 h以上，无剧烈活动、输液等，排空大、小便，仅穿内衣、裤。仰卧、两足相距10~15 cm，手背向上，手指伸展放于体侧，并外展15°，用酒精棉球擦净电极接触部位的皮肤，将4个电极片置于右手腕部、手背及右足踝、足背部，测得全身水量（total body water, TBW）、细胞外水分（extracellular water, ECW）、细胞内水分（intracellular water, ICW）、浮肿指数（ECW/TBW）、身体细胞量（body cell mass, BCM）、相位角值，左上肢、右上肢、左下肢、右下肢和躯干肌肉含量等指标。四肢骨骼肌含量（appendicular skeletal muscle, ASM）=左上肢+右上肢+左下肢+右下肢骨骼肌含量，骨骼肌质量指数（ASMI）= ASM（kg）/身高（m）²。根据Kyle等^[11]标准，生物电阻抗50 kHz，男性PA < 5°、女性PA < 4.6°定义为低PA，将研究对象分为低PA组和正常PA组。

1.2.5   生化指标

全自动生化分析仪测定血红蛋白（hemoglobin, HB）、淋巴细胞计数（lymphocyte count, LYMPH）、血清总蛋白（total protein, TP）、白蛋白（albumin, ALB）和胆碱酯酶（cholinesterase, CHE）、前白蛋白（prealbumin, PALB）等。

1.2.6   临床结局

所有研究对象均随访1年，记录在此期间的生存情况。

1.3   统计学方法

采用SPSS17.0软件进行分析。计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布时采用非参数检验，多组间比较采用ANOVA方差分析；计数资料的比较采用χ²检验；连续变量的相关性采用Pearson相关分析，否则采用Spearman秩相关分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2   结果

2.1   基线资料

120例原发性肝癌患者中男92例（占76.7%）、女28例（占23.3%），其中68例（56.7%）PA低于正常；低PA组平均年龄63.6±7.9岁，明显大于正常PA组（平均年龄58.7±8.1岁）（P < 0.05），两组BMI差异无统计学意义（P > 0.05）；不同肝功能Child-pugh分级中低PA组患者所占的比例随着肝功能进展逐渐升高（P < 0.05），C级相位角降低者比例高达81.8%（18/22）；肝癌分期为Ⅳ期的患者低PA组者的比例最高，占80.6%；存在营养风险的患者中64.4%相位角降低，明显高于无营养风险者（P < 0.05）；仅5.6%的患者营养状况良好，其他患者都存在不同程度的营养不良，且随着营养不良程度加重，相位角降低的患者比例越来越高，见表 1。

表  1  两组肝癌患者基线资料比较(n(%))

Table  1  Comparison of baseline data between two groups of patients with primary liver cancer (n(%))

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2.2   两组对象生化指标结果

原发性肝癌低PA组患者TP、ALB、CHE、HB低于正常PA组（均P < 0.05），而PALB和LYMPH两组差异无统计学意义（均P > 0.05）。

2.3   两组对象人体测量和人体成分分析结果比较

原发性肝癌低PA组患者AMC、GS、BCM、FFM、ASM、ASMI、PA明显低于正常PA组（P < 0.05），浮肿指数（ECW/TBW）高于正常PA组（P < 0.05），见表 2。

表  2  两组肝癌患者血生化、人体测量和人体成分分析结果比较 (x±s)

Table  2  Comparison of blood biochemistry, anthropometry and body composition analysis results between two groups of patients with primary liver cancer (x±s)

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2.4   PA与营养相关指标的关系

PA与ECW/TBW呈负相关（P < 0.05），随着浮肿指数升高，PA降低；而与TP、ALB、CHE、HB、AMC、GS、BCM、FFM、ASMI呈正相关（均P < 0.05），提示营养状况越好，PA值越高，见表 3。低PA与营养风险、肝功能恶化、肝癌分期进展、营养不良程度加重明显相关（均P < 0.05），见表 4。存在营养风险的患者PA值显著低于无营养风险患者（P < 0.05）；随着肝功能进展、营养不良程度加重，PA值呈下降趋势（P < 0.05）；Ⅳ期肝癌患者PA值明显低于其他各期患者（P < 0.05），见表 5。

表  3  肝癌患者PA与营养指标的相关性分析

Table  3  Correlation of PA and nutritional indicators in liver cancer patients

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表  4  肝癌患者PA与肝功能、肝癌分期、营养风险、PG-SGA的相关性分析

Table  4  Correlation of PA with liver function, liver cancer staging, nutrition risk and PG-SGA in liver cancer patients

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表  5  不同肝功能分级、肝癌分期、营养风险、营养状况肝癌患者的PA比较

Table  5  Comparison of PA among primary liver cancer patients with different liver function grades, liver cancer staging, nutrition risk and nutritional status

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2.5   低PA对原发性肝癌患者临床结局的影响

研究对象随访一年期间，32例死亡，其中10例死于上消化道出血，11例死于肝衰竭，5例死于多脏器衰竭，6例死于感染。低PA组死亡率（36.8%, 25/68）明显高于正常PA组（13.5%, 7/52），差异有统计学意义（P < 0.05）。低PA组患者死亡风险升高2.738倍（OR=3.738, 95%CI: 1.465, 9.535）。

3   讨论

肝癌患者营养不良的现象普遍存在，严重影响其生存预后，早期识别肝癌患者的营养不良，准确判断其营养状况，实施营养干预至关重要。目前营养评估方法有许多，包括体格检查和实验室检测、人体组成成分分析、综合营养评估量表等。其中利用BIA进行人体组成成分分析，因操作简单、无创、廉价及可重复性好而广泛用于营养评估。BIA是一种通过向人体导入微弱的交流电获得阻抗值分析人体组成的方法，而PA是由生物电阻抗分析衍生而来的，是一个由电抗和电阻比值决定的指标。细胞膜在人体电路模型中起到电容的作用，产生电抗，是决定相位角的重要参数。当细胞膜结构的完整性和功能得到改善则相位角增大，反之则相位角减小。因此相位角可以反映细胞的结构、细胞膜的完整性、细胞内外水分分布情况，可用来作为人体的营养指标，同时又因其精确性不依赖于公式和人体测量，不受体内水分容量的影响而日益受到重视。本研究结果发现，低PA组患者的一些营养评估指标发生改变，如总蛋白、白蛋白、胆碱酯酶、血红蛋白水平，上臂肌围、握力、身体细胞量、去脂体重、骨骼肌指数均低于PA正常组，而常用来间接反映营养不良的指标浮肿指数（ECW/TBW）明显升高。PA与人体测量、营养相关血化验等诸多指标均有相关性，如与TP、ALB、CHE、HB、AMC、GS、BCM、FFM、ASMI呈正相关，与ECW/TBW呈负相关。这与在食管癌患者、本课题组在肝硬化患者研究结果类似^[12-13]。

PG-SGA是中国抗癌协会推荐的肿瘤患者综合营养评估工具，也适合肝癌患者。本研究中相位角与PG-SGA评分呈负相关，随着营养不良评级增加，营养不良程度加重，相位角值呈下降趋势，且相位角降低者的比例逐渐升高。结合相位角与上述多个单一营养指标的关系，表明相位角可用来评估肝癌患者的营养状况。肝癌患者可能出现腹水、水肿等体液分布异常情况，影响一些营养指标的准确性如体重、BMI、人体成分分析中的去脂体重等，加上肝功能影响蛋白合成从而使蛋白水平不能真实反映营养状况，营养评估量表，耗时较多，而且容易受到主观因素的影响，而相位角不受这些因素的影响，具有省时、测量数据精确、可重复性好，故在一定程度优于上述常用的营养评估指标。本研究还发现PA与营养风险相关，有营养风险的患者相位角值低于无营养风险者。这与在其他疾病人群如肝硬化、手术、老年住院患者中的研究结果相似^{[4, 13-14]}。随着肝功能进展、肝癌分期增加，相位角值呈下降趋势，反映肝癌患者的营养状况随肝功能、肝癌进展而恶化。肝癌患者肝功能恶化，肝细胞大量受损，肝脏储备能力下降，机体营养代谢平衡被打破，导致低血糖、低蛋白血症、恶性贫血等，肝癌细胞本身还影响机体的物质代谢，如葡萄糖的有氧酵解、骨骼肌蛋白分解增加等，加上患者食欲减退、营养摄入减少，抗肿瘤治疗的不良反应等，促使肝癌患者出现营养不良，并逐渐加重，尤其在晚期肝癌患者中更为明显^[15]。

研究显示，相位角是许多疾病如晚期肿瘤、肝病、心脏病、老年病、免疫缺陷病、血液透析等临床进展的预测指标，低相位角与不良预后密切相关^{[4-6, 12-13, 16]}，如低PA患者住院时间延长^[4]，生存期明显缩短，死亡风险升高^[16]。本研究也发现低PA组死亡率明显高于正常PA组（36.8% vs. 13.5%），低PA组患者死亡风险升高2.738倍。这也从另一方面证实了营养不良对肝癌患者临床结局和预后的不利影响。

综上所述，通过生物电阻抗技术测得的相位角可反映原发性肝癌患者的营养状况，可能是早期发现原发性肝癌患者存在营养风险或营养不良既简单快速又客观准确的有效指标。相位角降低者死亡风险升高，对临床结局产生不利影响。因此，定期对原发性肝癌患者进行生物电阻抗分析监测相位角，对早期判断患者的营养状况并实施营养干预从而改善预后具有重要意义，但仍需更大样本的纵向研究进一步验证。