0   引言

胆囊小细胞神经内分泌癌（GB-SCNEC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其1年和5年生存率分别为 21%和0。早期容易发生远处转移，多数患者在确诊时已为晚期，且预后较差。本文通过回顾1例晚期胆囊小细胞神经内分泌癌多发转移伴肠梗阻患者的临床表现及治疗过程等临床资料，并结合国内外相关文献进行回顾性分析，探讨晚期胆囊小细胞神经内分泌癌的综合治疗手段，改善该类患者的生活质量，提高总生存期。

1   病例资料

患者：女性，41岁，于2023年1月主因“右下腹部胀痛，伴背部放射痛10余天”就诊于外院，对症治疗后未见明显缓解，为行进一步治疗，2023年3月于河北医科大学第四医院肿瘤内科门诊就诊。胸腹增强CT示：胆囊占位，考虑胆囊癌；肝多发低密度，考虑转移；左侧锁骨上窝、肝门区、肝胃间隙、贲门周围及腹主动脉旁多发肿大淋巴结，考虑转移，肝周结节，考虑转移；右侧第6肋、部分椎体及左侧髂骨骨质破坏，考虑转移，见图1。浅表淋巴结彩超示：左侧锁骨上窝（左锁上）多发肿大淋巴结。肿瘤标志物：CA19-9水平36.07 U/ml，CA125水平103.50 U/ml，神经元特异性烯醇化酶水平58.19 U/ml。追问患者既往病史：“胆囊结石”病史5年余；“2型糖尿病”病史1年余；家族史：父亲因“肺癌”去世。

图  1  胆囊小细胞神经内分泌癌并发肠梗阻患者治疗前胸腹增强CT显示肝脏和腹腔淋巴结转移灶

Figure  1  Thoracic and abdominal enhanced CT findings of liver and abdominal lymph node metastases in patients with gallbladder small-cell neuroendocrine carcinoma complicated with intestinal obstruction before treatment

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2023年4月4日于河北医科大学第四医院肿瘤内科门诊行超声引导下左锁上淋巴结穿刺活检术，术后病理检查结果显示：考虑低分化癌，建议行免疫组织化学检测。免疫组织化学检测结果显示：AE1/AE3（区域+），Vimentin（−），Ki-67（阳性细胞数90%），Syn（部分+），CEA（−），CK7（−），CK20（−），P40（−），CD56（+），CDX2（+），CgA（−），P63（−）。符合胆囊小细胞癌特征：电镜下可见片状排列的小圆形或椭圆形细胞，胞浆稀少，细胞核深染，胞浆内有神经分泌颗粒，见图2。

图  2  胆囊小细胞神经内分泌癌并发肠梗阻患者左锁上淋巴结穿刺活检病理结果

Figure  2  Pathological results of the puncture biopsy of the left supraclavicular lymph node in patients with gallbladder small-cell neuroendocrine carcinoma complicated with intestinal obstruction

A: Expression of AE1/AE3 in tumor cell regions; B: Partial expression of Syn in tumor cells; C: Diffuse expression of CD56 in tumor cells; D: CDx2-positive tumor cells; E: The tumor cell proliferation index ki-67 is approximately 90%.

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结合患者左锁上淋巴结穿刺活检病理和胸腹增强CT影像学检查，初步诊断：胆囊小细胞神经内分泌癌多发转移（肝脏、左锁上淋巴结、腹主动旁淋巴结、肝周结节、骨）。患者于2023年4月21日于我院肿瘤内科住院，查体：生命体征平稳，上腹膨隆，腹硬，无压痛、反跳痛。肝脾未触及。Murphy征阴性，肝区无叩击痛，无移动性浊音，双下肢无水肿。追问症状，患者诉腹胀较前加重，大便次数增多且不成形（3~4 次/日）。急查立位腹部X线平片：部分肠管管腔稍扩张，可见多个大小不等气液平面，肠梗阻，见图3。结合患者腹部增强CT，腹腔内肝脏、肝周结节多发转移，且转移灶较大，考虑此次肠梗阻与肿瘤相关：腹腔多发转移灶压迫肠管引起的肠梗阻。立即给患者采取禁食、水，补充液体和营养支持，维持电解质平衡，予以灌肠促进肠蠕动。循序渐进恢复饮食，解除梗阻后，考虑到患者病灶广泛转移且分期较晚，不推荐手术治疗，行内科保守治疗，治疗方案参考小细胞肺癌。于2023年4月26日至2023年10月27日行共8个周期EP化疗方案（依托泊苷0.4 g d1~4＋奈达铂110 mg）＋阿得贝利单抗1 000 mg 3周治疗。期间每2个周期定期复查胸腹增强CT：胆囊占位持续缩小；肝脏转移灶减少、缩小；肝周、腹主动脉旁、左锁上淋巴结持续减小，见图4。患者靶病灶共缩小62%。综合疗效评价：部分缓解。随访至2023年12月，目前患者仍在阿得贝利单抗免疫治疗维持中，精神睡眠饮食较好，后期根据患者情况适当加入局部治疗，密切随访。

图  3  胆囊小细胞神经内分泌癌并发肠梗阻患者立位腹部X线片显示: 多个大小不等的气液平面及肠梗阻

Figure  3  Standing abdominal radiographs of patients with small-cell neuroendocrine carcinoma of the gallbladder complicated with intestinal obstruction showing multiple gas–liquid planes of varying sizes and intestinal obstruction

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图  4  胆囊小细胞神经内分泌癌并发肠梗阻患者治疗后肝脏和腹腔淋巴结转移灶

Figure  4  Liver and abdominal lymph node metastases in patients with small-cell neuroendocrine carcinoma of the gallbladder complicated with intestinal obstruction after treatment

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2   讨论

神经内分泌肿瘤在全部恶性肿瘤中占比不足1%，最常见的发病部位是胃肠道（66%），其次为肺（31%）^[1]，此外，卵巢、胰腺、肝、胆管也会发生。GB-SCNEC在神经内分泌癌中更为罕见，据SEER数据库统计，GB-SCNEC占所有神经内分泌肿瘤的0.5%^[2]。好发于60岁左右的中老年女性，临床表现以腹痛最常见，偶尔会出现痉挛性腹痛、面部潮红、水肿、喘息等副瘤综合征表现^[1]。主要靠组织病理学检查和免疫组织化学检查确诊。电子显微镜下显示为小的圆形或椭圆形细胞呈片状排列，缺乏细胞质，细胞核深染，胞浆内有神经分泌颗粒，突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白（CgA）和CD56常显示阳性^[3] 。本例患者，以腹痛为首发症状，胸腹部CT提示胆囊癌，肝脏、肝周结节、骨、腹主动脉旁、左锁上淋巴结多发转移，左锁上肿大淋巴结穿刺活检，镜下符合神经内分泌癌的特点，免疫组织化学检查结果显示肿瘤组织中神经内分泌标志物突触素（Syn）和CD56为阳性，上述结果支持本例胆囊小细胞神经内分泌癌的诊断。

目前，GB-SCNEC的发病机制尚不明确，说法不一。有研究认为和胆囊的慢性炎性反应相关^[4] ，如胆囊结石和慢性胆囊炎。还有研究认为该肿瘤起源于具有多种分化潜能且向神经内分泌方向分化的肿瘤干细胞^[5] 。另有研究显示，高血糖能促进胆囊癌的浸润和转移^[6]。本例患者有胆囊结石和糖尿病病史，可能长期的慢性炎性反应导致胆囊黏膜肠化，从而发生癌变，而高血糖可能促进了胆囊癌的转移。

由于GB-SCNEC发病率低，缺乏大型前瞻性研究结果，文献以病例报道为主，治疗上尚未统一规范。目前手术切除是首选^[7] ，其目的是去除原发灶，明确诊断及指导术后治疗，根治性切除是唯一可以实现治愈、获得长期生存的有效手段，但GB-SCNEC易侵入浆膜及邻近脏器，晚期患者常伴有淋巴结及肝脏转移，难以根治性切除且术后短期复发率高。有病例研究^[8]报道了1例老年女性患者，行根治性胆囊切除，部分肝脏切除和淋巴结清扫，术后病理提示为胆囊小细胞神经内分泌癌，术后13周因梗阻性黄疸死亡。另有病例研究报道^[9]51岁中年男性患者，确诊胆囊小细胞神经内分泌癌伴肝脏、腹膜后淋巴结多发转移后，仅采用EP方案化疗，４个周期后复查腹部CT提示肿瘤明显缩小，说明该方案有效。也有研究尝试使用顺铂和伊立替康及顺铂和多西他赛两种药物组合对该病进行干预，在个例中可表现为肿瘤缩小和生存期延长^[10] 。Okuyama等报道^[11]1例老年男性患者，根治性胆囊切除术后顺铂联合多西他赛化疗，术后生存期为22个月。Usmani等^[12]报道了１例胆囊小细胞神经内分泌癌患者，胆囊切除术后行EP化疗４个周期后，又进行胆囊窝的放射治疗，患者的无进展生存期为15个月。放射治疗多用于胆囊癌术后的辅助治疗或晚期不宜行手术治疗患者的综合治疗。Ueno等的Ⅰ期临床试验^[13]也显示，纳武利尤单抗联合一线化疗方案在胆囊癌患者的治疗中安全有效。有研究认为靶向治疗药物依维莫司及多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼可显著延长神经内分泌肿瘤患者的生存期，尤其是舒尼替尼在胰腺神经内分泌癌治疗中取得了很好的治疗效果，一项Ⅲ期的临床研究显示舒尼替尼组的无进展生存期为11.4个月，而安慰剂组的无进展生存期仅仅为5.0个月^[14]。Elahi等^[15]报道1例52岁女性患者，术后采用吉西他滨、顺铂、多西他赛与舒尼替尼联合化疗的生存时间为 46个月。因此，靶向治疗在胆囊小细胞神经内分泌癌中的作用有待大样本、前瞻性、多中心的研究进一步证实。本例患者因全身广泛转移，手术切除创伤较大，获益较小，以全身的内科保守治疗为主，根据小细胞神经内分泌癌的病理学特点，化疗方案参照小细胞肺癌，给予依托泊苷联合奈达铂化疗方案，并且根据上述研究、小细胞肺癌以及目前免疫治疗在各种实体瘤中取得的效果，考虑单一化疗更容易引起耐药，联合治疗目前才是治疗肿瘤的主流，免疫联合化疗的治疗效果明显优于单药化疗，所以本例患者在EP化疗方案的基础上，加用PD-L1抑制剂阿得贝利单抗治疗，取得了很好的效果，8个周期治疗中，原发灶及转移灶均在持续缩小，目前免疫单抗维持治疗中，随访至2023年12月，患者精神饮食睡眠尚可，提高了患者生活质量，延长了患者的生存时间。所以，随着靶向治疗、免疫治疗等精准研究的进展，将为胆囊癌患者带来更多的生存获益。Shimono等^[16]报道了1例采用了积极的综合治疗的病例：包括新辅助动脉内化疗和放疗，然后胆囊切除加肝部分切除术，术后进行辅助化疗（顺铂+依托泊苷），进展后出现脑转移，行部分小脑切除术和伽玛刀治疗，最终患者存活69个月。由此可见，积极的治疗可能有助于提高患者生存率。本例患者，化疗联合免疫治疗已经取得了显著的效果，后期会根据患者的病情和身体耐受情况，适当加入局部治疗，积极多种治疗手段综合治疗，有望延长该患者生存时间。

综上所述，GB-SCNEC是一种罕见的肿瘤，恶性程度高，早期易出现转移，无典型的临床表现，所以需要通过病理组织学和免疫组织化学检查确诊，确诊时多为晚期，预后较差，目前首选治疗手段为手术治疗，辅助行化疗治疗有一定的治疗效果，但以上治疗整体治疗效果欠佳，分子靶向治疗及免疫治疗可能有助于提高整体生存期，但仍需进一步研究。由于此疾病的总体发病率低，国内外文献主要是个案报道形式，所以对于该疾病的发病机制、进展机制等研究还较少，本例患者采取EP方案化疗联合免疫治疗后，肿瘤体积明显缩小，治疗8个周期过程中疗效评价为持续缩小，取得了很好的疗效。