Evaluation Value of Serum Markers Combined with miRNA-let-7 in Chemotherapy Effect and Prognosis of Glioblastoma Multiforme
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摘要:目的
分析miRNA-let-7联合血清标志物对多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者化疗效果和预后的预测效果。
方法收集25例GBM患者临床资料。纳入同期20名健康志愿者作为对照组。收集患者空腹血清样本，通过实时定量PCR分析血清样本中let-7b、let-7d以及let-7e水平。
结果与对照组相比，GBM组患者外周血中let-7b（192.50±18.71 vs. 98.13±11.68，t=6.42，P<0.0001）、let-7d（82.97±14.14 vs. 44.62±6.83，t=2.41，P<0.05）以及let-7e（139.60±14.62 vs. 75.86±9.72，t=5.45，P<0.001）水平显著降低。let-7b、let-7e水平在≥60岁、肿瘤大小≥5 cm、非额颞叶病变、ECOG为2、仅接受活检的GBM患者中显著降低（P<0.05）。此外，Let-7b、Let-7e水平在不同治疗反应的GBM患者中差异有统计学意义（P<0.05）。let-7b和let-7e高表达GBM患者的OS显著高于let-7b和let-7e低表达患者（P<0.05）。
结论血液样品中的let-7b、let-7e表达可用于监测GBM、预测患者对治疗的反应和预后。
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关键词:
- miRNA-let-7 /
- 多形性胶质母细胞瘤 /
- 化疗 /
- 预后 /
- 治疗反应
Abstract:ObjectiveTo analyze the predictive effect of miRNA-let-7 combined with serum markers on the chemotherapy effect and prognosis of glioma (GBM) patients.
MethodsWe collected the data of 25 patients with GBM. Twenty healthy volunteers were included as the control group. Fasting serum samples were collected. The levels of let-7b, let-7d, and let-7e in serum samples were analyzed by quantitative real-time PCR.
ResultsCompared with the control group, the levels of let-7b (192.5±18.71 vs. 98.13±11.68, t=6.42, P<0.0001) and let-7d (82.9±14.14 vs. 44.62±6.83, t=2.41, P<0.05) and let-7e (139.60±14.62 vs. 75.86±9.72, t=5.45, P<0.001) in the peripheral blood of patients in the GBM group decreased significantly. The let-7b and let-7e levels significantly decreased in GBM patients over 60 years old, with tumor size over 5 cm, non-frontotemporal lesions, and ECOG of 2, who underwent biopsy alone (P<0.05). The levels of let-7b and let-7e significantly differed among GBM patients with various types of treatment response (P<0.05). The OS of GBM patients with high expression of let-7b and let-7e was higher than that of patients with low let-7b and let-7e expression (P<0.05).
ConclusionThe expression of let-7b and let-7e in blood samples can be used to monitor GBM and predict patients' response to treatment and prognosis.
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Key words:
- miRNA-let-7 /
- Glioblastoma multiforme /
- Chemotherapy /
- Prognosis /
- Therapeutic response
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0 引言
多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是一种影响中枢神经系统的癌症，目前尚无有效治疗方法[1]。GBM患者的中位生存期为诊断后12~15个月[2]。由于GBM浸润性生长的特征，很难通过手术完全切除[3]。GBM患者可能会对化疗药物产生耐药，导致化疗疗效不佳[2]。微小RNA（miRNAs，miR）是短的非编码单链RNA（ssRNA）分子，研究显示其转录后可调节基因表达[4]。致死-7（lethal-7，let-7）miRNA家族是在人类中鉴定的第一个miRNA家族，包括9个成熟成员（let-7a~let-7i和miR-98）[5]。let-7 miRNAs在大脑中大量表达，并表现出高度的跨物种序列保守性，已被证明可调节细胞分化和脑肿瘤生长[6]。最近研究发现，let-7b、let-7d以及let-7e在人类GBM样本中的表达水平低于对照组，且这些miRNAs能在体外和体内抑制GBM的生长[7-8]。然而，目前尚不清楚外周血中let-7b、let-7d以及let-7e对GBM化疗效果和患者预后的预测效果。本研究旨在评估血清let-7b、let-7d以及let-7e作为诊断GBM的非侵入性工具的作用，并检查它们在响应放化疗和GBM患者生存率中的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2020年1月—2021年12月在我院肿瘤中心确诊为GBM的25例患者（男性16例，女性 9例）。另纳入同期20例健康志愿者作为对照组。纳入标准：患者的年龄大于18岁，根据东部肿瘤协作组（ECOG）的表现状态，表现得分≤2。所有GBM患者均接受标准化治疗方案，包括放疗（总剂量为60 Gy，在6周内分30次给予）和替莫唑胺（TMZ）化疗（75 mg/d，共45天），随后是6个周期的剂量为150 mg/m2体表面积的TMZ治疗。治疗策略的最后一个周期后，从GBM患者中收集血液样本，定期随访，并通过MRI对比进行临床和放射学评估。所有患者均知情同意。对患者进行为期25个月的随访，随访截至2024年2月1日。
1.2 样本处理
分别于确诊时和治疗方案完成后采集患者空腹血清样本（每个受试者3 ml），室温下凝固30 min，4℃ 10 000×g离心10 min。血清以等分试样的形式储存在−80℃下，用于进一步分析miRs。
1.3 定量实时PCR（qPCR）
1.3.1 RNA分离
使用miRNeasy Mini试剂盒（美国Qiagen公司）进行miRNA提取。将裂解试剂加入解冻的血清（1∶5）中，室温下放置5 min；向试管中加入一定体积的氯仿（1∶1）。然后将样品在4℃下以
12000 ×g离心15 min，将上层水相转移到新试管后，加入1.5倍体积的100%乙醇。将样品转移到2 ml收集管中的RNeasy微型旋转柱中，并在室温下以≥8000 ×g的速度离心15 s。将RWT缓冲液（700 μl）加入RNeasy微型旋转柱中。离心后，弃去上清液，加入RPE缓冲液（500 μl），然后离心柱，弃去流通液。将DEPC处理水（30 μl）直接加到RNeasy微型旋转柱膜上，以≥8000 ×g离心1 min。使用分光光度计Nano-drop（美国Quawell公司）检测纯化的miRs的纯度和浓度，并将样品储存在−80℃下，直到进一步评估。1.3.2 反转录和cDNA制备
用miScript Ⅱ反转录试剂盒（美国Qiagen公司）合成互补DNA （cDNA）。用总体积为20 μl的反转录反应系统：4 μl miScript HiFlex缓冲液、2 μl核酸混合物、2 μl MiScript RT混合物、以及4 μl无RNase的水和8 μl经调节的浓度为100 ng/μl反应的纯化miRNA的模板。然后将PCR管置于SureCycler 8800热循环仪（美国Agilent公司）中，在37℃下调节转录模式60 min，然后在95℃下调节5 min，以灭活miScript反转录酶混合物。使用分光光度计Nano-drop检测cDNA的纯度和浓度，并将其储存在−20℃，直到进行实时定量PCR。
1.3.3 qPCR检测
用miScript SYBR Green PCR试剂盒（美国Qiagen公司）和以下引物对研究的miRs进行定量：let-7b（引物序列：UGAGGUAGUAGGUUGUGUGGUU）、let-7d（引物序列：AGAGGUAGUAGGUUGCAUAGUU）以及let-7e（引物序列：UGAGGUAGGAGGUUGUAUAGUU）。使用Mut. Oligo（引物序列：5’-UGAGGUAGAAGGAUAUAAGGAU）作为内源性对照，对所研究的miRs的表达水平进行标准化。cDNA的浓度调整为2 ng/ml，总体积为20 μl。在96孔板中于95℃反应15 min。总共进行40个循环，其中每个循环如下：94℃ 15 s，55℃ 30 s，70℃ 34 s。通过Max3005P实时PCR系统（美国Stratagene公司）测量获得荧光。按照∆Ct方法进行倍数变化的计算，其中∆Ct代表所研究的miRs和内源性对照Mut. Oligo之间的周期阈值数的差异。GBM患者和健康对照之间检测到的miRs之间的差异变化由∆∆Ct表示。使用2−∆∆Ct的方程计算研究miRs的倍数变化。
1.4 统计学方法
用SPSS24.0统计软件进行数据分析。卡方检验用于检测分类变量之间的差异。通过方差分析确定临床病理和人口统计学因素与研究的miRs之间的联系。绘制GBM患者和健康个体之间的受试者操作特征（ROC）曲线，以检测miRs的敏感度和特异性。总生存期（OS）为从首次诊断之日到最后一次随访或患者死亡之日的持续时间，使用Kaplan-Meier法进行分析，并通过对数秩检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床数据
对照组和GBM组性别和年龄匹配。两组患者临床资料见表1。
表 1 GBM组和对照组患者临床资料Table 1 Clinical data of GBM and control groupsCharacteristics GBM group
(n=25)(%)Control group
(n=20)(%)P Age(years) 0.353 <60 13(52) 17(85) ≥60 12(48) 3(15) Gender 0.113 Male 16(64) 17(85) Female 9(36) 3(15) Surgery type Resection 11(44) – Biopsy 14(56) – Tumor size(cm) <5 12(48) – ≥5 13(52) – Site of primary lesion Frontal 12(48) – Non-frontal 13(52) – ECOG <2 12(48) – 2 13(52) – Response to treatment CR 2(8) – PR 4(16) – SD 9(36) – PD 10(40) – Notes: CR: complete response; PR: partial response; SD: stable disease; PD: progressive disease; −: no data. 2.2 GBM和对照组外周血中let-7b、let-7d以及let-7e表达情况
与对照组相比，GBM组患者外周血中let-7b（192.50±18.71 vs. 98.13±11.68，t=6.42，P<0.0001）、let-7d（82.97±14.14 vs. 44.62±6.83，t=2.41，P<0.05）以及let-7e（139.60±14.62 vs. 75.86±9.72，t=5.45，P<0.001）水平显著降低，见图1。ROC曲线揭示了let-7b、let-7d以及let-7e鉴别GBM能力，结果显示：let-7b的AUC为0.881（95%CI：0.778~0.985，P<0.001），敏感度和特异性分别为86%、85%；let-7d的AUC为0.678（95%CI：0.515~0.841，P=0.041），敏感度和特异性分别为62%、70%；let-7e的AUC为0.889（95%CI：0.785~0.993，P<0.001），敏感度和特异性分别为81%、90%，见图2。
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图 1 对照组和GBM组患者外周血中let-7b、let-7d以及let-7e的表达Figure 1 Expression of let-7b, let-7d, and let-7e in the peripheral blood of patients in the control and GBM groups*: P<0.05; ***: P<0.001; ****: P<0.0001.![]()
图 2 受试者工作特性曲线分析let-7b、let-7d以及let-7e鉴别GBM能力Figure 2 Ability of let-7b, let-7d, and let-7e to distinguish GBM analyzed by the receiver’s operating characteristic curve2.3 let-7b、let-7d和let-7e的表达与GBM患者临床病理特征的关系
let-7b及let-7e水平在≥60岁、肿瘤大小≥5 cm、非额颞叶病变、ECOG为2、仅接受活检的GBM患者中显著降低（P<0.05）。let-7d水平在仅接受活检和ECOG为2的GBM患者中显著降低（P<0.05）。此外，let-7b、let-7e水平在不同治疗反应的GBM患者中差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。
表 2 let-7b、let-7d和let-7e的表达与GBM患者临床病理特征的关系Table 2 Relationship of let-7b, let-7d, and let-7e expression with clinicopathological characteristics of GBM patientslet-7b F/P let-7d F/P let-7e F/P Age (years) 14.31/<0.001 1.78/0.195 5.94/0.023 <60 195.0±33.0 46.5±5.5 96.0±15.0 ≥60 63.0±18.26 50.9±8.5 49.0±13.0 Gender 1.84/0.205 1.35/0.340 2.03/0.132 Male 93.0±22.4 34.6±7.9 61.0±12.0 Female 123.6±32.5 40.3±7.4 72.0±16.0 Surgery type 16.90/<0.001 6.50/0.018 12.80/<0.001 Resection 153.0±29.5 55.8±6.8 98.2±8.0 Biopsy 80.0±18.6 17.3±3.0 45.7±5.2 Tumor size (cm) 7.50/0.012 1.83/0.189 13.30/<0.001 <5 141.7±33.8 54.2±7.4 94.5±15.0 ≥5 77.7±12.6 40.9±5.3 47.6±4.4 Site of primary lesion 19.05/<0.001 4.30/0.059 13.18/<0.001 Frontal 172.7±28.4 58.2±7.5 107.8±36.0 Non-frontal 55.7±9.5 29.8±2.8 58.7±10.0 ECOG 11.03/<0.001 6.82/0.015 5.52/0.021 <2 149.7±31.3 59.6±6.8 105.0±24.0 2 86.7±23.0 24.8±3.0 65.0±11.0 Response to treatment 15.83/<0.001 2.5/0.086 24.76<0.001 CR 195.4±30.8 66.2±17.4 156.2±27.3 PR 136.1±20.4 25.7±3.5 128.5±15.2 SD 77.4±10.6 13.4±1.6 53.2±10.4 PD 59.3±6.5 16.8±1.8 40.8±7.1 2.4 let-7b、let-7d以及let-7e表达水平对GBM患者生存期的影响
按照治疗后let-7b、let-7d以及let-7e的中位表达水平将GBM患者分为高表达和低表达组。let-7b和let-7e高表达GBM患者的OS显著高于let-7b和let-7e低表达GBM患者（P<0.05），let-7d高表达和let-7d低表达GBM患者之间的OS未见显著差异（P>0.05），见图3。
3 讨论
近年来，内源性循环miRs引起了学者广泛的研究兴趣[9]。有研究报道了一些miRs在几种类型癌症中的表达，包括GBM[10-11]，并报告了它们作为早期检测和预后预测的分子标志物的有效性。以往的研究已经报告了这些miRs在调节神经胶质瘤中小胶质细胞的不同功能，并发现它们的表达水平上调会减弱瘤细胞增殖和转移[7]。与以往研究一致，我们报道了与健康个体相比，GBM患者let-7b、let-7d以及let-7e的表达水平显著降低。从临床角度来看，在癌症患者的生物液体中很容易鉴定出miRs的异常表达，这突出了其稳定性的重要性，并为用于癌症诊断的有效液体活检分子标志提供了理论基础。
let-7 miRNA家族成员之间只有1~4 nt的差异，但成员之间表现出不同的激活小胶质细胞的能力，反映了序列特异性[12]。因此，let-7b具有一个序列，该序列在其3’末端包含已确定的TLR7识别基序GUUGU[7]。其他let-7 miRNA如let-7a、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f、let-7g、let-7i和miR-98含有相似的富含GU的基序，具有较少的核苷酸差异[7]。let-7b是let-7 miRNA家族中最突出的成员，在小胶质细胞激活和神经胶质瘤生长抑制方面表现出很强的作用[13]。通过细胞外泌体递送let-7b治疗神经胶质瘤，显示TUNEL阳性凋亡和胱天蛋白酶-3活化增加[7]。以往研究证实，let-7d核心基序中的点突变诱导TLR7活化，随后小胶质细胞释放TNF-α[14]。相反，let-7e核心基序的点突变减少了TNF-α的释放[7]。这些研究表明let-7b、let-7d以及let-7e的表达可能参与GBM的病理进程。本研究通过ROC曲线分析发现let-7b、let-7e具有较高的鉴别GBM能力，可作为诊断GBM的非侵入性工具。
参照GBM患者的临床标准，本研究发现let-7b、let-7e与患者年龄之间的显著差异。与以往研究一致[15]，在60岁以上的患者发现这两种miR的表达降低，表明老年GBM患者可能存在特有的miR失调谱。根据肿瘤的原发病灶部位，将患者分为两组，前者为肿瘤位于额颞叶部位（n=12），后者为其他非额颞叶部位（n=13）。在非额叶病变的患者中检测到let-7b、let-7e的表达水平降低，这些miRs的表达降低表明肿瘤具有侵袭性[16]，证明了与肿瘤部位相关的let-7b、let-7e表达水平可作为预后的预测因子。此外，在具有额颞叶病变的GBM患者中报告了let-7b、let-7e表达水平升高，并且这些患者倾向于完成手术切除[17]。这些数据与我们的结果是一致的，因为let-7b、let-7e的表达水平在接受完全切除且预后较好的患者中明显升高，表明这些miRs是预测GBM预后的潜在可靠工具。
ECOG是肿瘤表现的有用指标[18]。当前研究还阐明了let-7b、let-7d以及let-7e与ECOG的显著关系。目前认为，液体活检可能成为监测肿瘤演变过程中进行性基因组改变的辅助指标，可用于诊断、判断预后和预测治疗反应[19]。本研究中，let-7b、let-7e在对治疗产生反应的患者中显著升高，表明二者可能是治疗反应的潜在预测因子。此外，本研究证实了let-7b、let-7e在具有较好OS的患者中具有统计学上显著较高的表达水平。这些结果强调了let-7b、let-7e在GBM患者生存行为预测中的作用。
综上，本研究证实了评估血液样品中的let-7b、let-7e表达可用于监测GBM、预测患者对治疗的反应和存活模式。本研究的临床意义，不仅在于可通过最小/非侵入性手段检测这些指标变化，还因为miRs的稳定性，与传统技术相比，可以低本高效地用于监测患者对治疗的反应。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：赵 洁：思路设计、数据收集及分析、文章撰写师秋霞：数据收集及分析付 强：思路设计、文章修改 -
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图 1 对照组和GBM组患者外周血中let-7b、let-7d以及let-7e的表达
Figure 1 Expression of let-7b, let-7d, and let-7e in the peripheral blood of patients in the control and GBM groups
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图 2 受试者工作特性曲线分析let-7b、let-7d以及let-7e鉴别GBM能力
Figure 2 Ability of let-7b, let-7d, and let-7e to distinguish GBM analyzed by the receiver’s operating characteristic curve
表 1 GBM组和对照组患者临床资料
Table 1 Clinical data of GBM and control groups
Characteristics GBM group
(n=25)(%)Control group
(n=20)(%)P Age(years) 0.353 <60 13(52) 17(85) ≥60 12(48) 3(15) Gender 0.113 Male 16(64) 17(85) Female 9(36) 3(15) Surgery type Resection 11(44) – Biopsy 14(56) – Tumor size(cm) <5 12(48) – ≥5 13(52) – Site of primary lesion Frontal 12(48) – Non-frontal 13(52) – ECOG <2 12(48) – 2 13(52) – Response to treatment CR 2(8) – PR 4(16) – SD 9(36) – PD 10(40) – Notes: CR: complete response; PR: partial response; SD: stable disease; PD: progressive disease; −: no data. 
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表 2 let-7b、let-7d和let-7e的表达与GBM患者临床病理特征的关系
Table 2 Relationship of let-7b, let-7d, and let-7e expression with clinicopathological characteristics of GBM patients
let-7b F/P let-7d F/P let-7e F/P Age (years) 14.31/<0.001 1.78/0.195 5.94/0.023 <60 195.0±33.0 46.5±5.5 96.0±15.0 ≥60 63.0±18.26 50.9±8.5 49.0±13.0 Gender 1.84/0.205 1.35/0.340 2.03/0.132 Male 93.0±22.4 34.6±7.9 61.0±12.0 Female 123.6±32.5 40.3±7.4 72.0±16.0 Surgery type 16.90/<0.001 6.50/0.018 12.80/<0.001 Resection 153.0±29.5 55.8±6.8 98.2±8.0 Biopsy 80.0±18.6 17.3±3.0 45.7±5.2 Tumor size (cm) 7.50/0.012 1.83/0.189 13.30/<0.001 <5 141.7±33.8 54.2±7.4 94.5±15.0 ≥5 77.7±12.6 40.9±5.3 47.6±4.4 Site of primary lesion 19.05/<0.001 4.30/0.059 13.18/<0.001 Frontal 172.7±28.4 58.2±7.5 107.8±36.0 Non-frontal 55.7±9.5 29.8±2.8 58.7±10.0 ECOG 11.03/<0.001 6.82/0.015 5.52/0.021 <2 149.7±31.3 59.6±6.8 105.0±24.0 2 86.7±23.0 24.8±3.0 65.0±11.0 Response to treatment 15.83/<0.001 2.5/0.086 24.76<0.001 CR 195.4±30.8 66.2±17.4 156.2±27.3 PR 136.1±20.4 25.7±3.5 128.5±15.2 SD 77.4±10.6 13.4±1.6 53.2±10.4 PD 59.3±6.5 16.8±1.8 40.8±7.1
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