Molecular Mechanism and Therapeutic Exploration of CD36 in Breast Cancer
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摘要:
乳腺癌是全世界妇女癌症相关死亡的主要原因之一，严重威胁着全球女性的健康。目前虽部分乳腺癌患者的预后有所改善，但耐药的出现以及乳腺癌的转移和复发仍然是患者预后不良的主要原因。CD36是一种在多种细胞类型上表达的多配体跨膜糖蛋白。近年来，研究证实CD36可重塑癌细胞脂代谢，促进肿瘤相关巨噬细胞分化为M2型并招募到肿瘤组织，调控Treg、CD8+ T、DC等免疫细胞功能，从而促进肿瘤发展。此外，CD36还与乳腺癌干细胞、肿瘤转移起始细胞和乳腺耐药细胞相关。因此，CD36可作为乳腺癌的一个重要潜在治疗靶点。
Abstract:Breast cancer is the most diagnosed cancer in women worldwide and the leading cause of most cancer-related deaths, posing a serious threat to women′s health worldwide. At present, although the prognosis of some patients with breast cancer has improved, the emergence of drug resistance and the metastasis and recurrence of breast cancer are still the main reasons for poor prognosis. CD36 is a multiligand transmembrane glycoprotein expressed on various cell types. In recent years, studies have confirmed that CD36 can reshape the lipid metabolism of cancer cells; promote the differentiation of tumor-related macrophages into M2 type and recruitment into tumor tissues; regulate the function of Treg cells, CD8+ T cells, DCs, and other immune cells, and thus promote tumor development. In addition, CD36 is also associated with breast cancer stem cells, metastasis-initiating cells, and breast drug resistant cells. Therefore, CD36 could be an important potential therapeutic target for breast cancer.
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Key words:
- Breast cancer /
- CD36 /
- Tumor metabolic remodeling /
- Immunotherapy
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0 引言
乳腺癌是世界上诊断例数最多的恶性肿瘤[1]。随着乳腺癌的早期诊断和综合治疗技术的进步，部分患者的预后得到了改善。然而，乳腺癌的进展和耐药仍然是导致乳腺癌患者预后不良的主要因素[2]。近年来，研究发现CD36在肿瘤的脂质代谢、血管生成、免疫反应、黏附和转移等方面的重要作用，被认为是肿瘤治疗的重要靶点[3]。最近研究发现CD36可能成为乳腺癌治疗的关键分子，例如乳腺摄影密度增高和内脏脂肪肥胖等[4]。
CD36最早发现于乳腺上皮细胞中，是一种不能被乳脂球水解的膜蛋白[5]。1978年，该蛋白被鉴定为血小板糖蛋白Ⅳ（platelet glycoprotein Ⅳ, GPⅣ）[6]。 随后Tandon等发现GPⅣ与白细胞分化抗原CD36结构相同，并确定了CD36在血小板活化和黏附中的作用[7]。Abumrad等发现了CD36的脂肪转位酶活性并确定其在脂肪酸（fatty acid, FA）摄取中的作用[8]。现在CD36又称为脂肪酸转位酶（fatty acid translocase, FAT）、糖蛋白Ⅲb（glycoprotein Ⅲb, GPⅢb）或GPⅣ，是B2类清除受体家族的成员之一，属于一种多功能受体[9]。CD36的配体主要是脂质分子和蛋白分子，其中脂质分子包括长链脂肪酸、氧化脂质和磷脂等[10]；蛋白分子有高级氧化蛋白产物、血栓形成素、晚期糖基化终产物等[11]。CD36在多种细胞类型和组织中都有表达且参与许多病理生理过程，包括免疫调节、代谢调节和肿瘤发生[12]。CD36不仅与乳腺癌的发生密切相关而且调控乳腺癌侵袭、转移和治疗耐药[13]。了解CD36调控乳腺癌进展和耐药的机制有助于改善乳腺癌的治疗。本文综述了CD36在重塑乳腺癌脂质代谢、调节乳腺癌微环境和治疗耐药中的研究进展。
1 CD36通过重塑乳腺癌细胞脂代谢促进肿瘤进展
脂肪酸代谢重编程是乳腺癌进展的关键驱动因素。一系列研究表明，脂质合成代谢可促进乳腺癌的进展，CD36是乳腺癌利用脂肪酸的关键分子[14]。CD36可从以下几方面促进肿瘤的进展：（1）乳腺癌中CD36表达增高可激活氧化物酶体增殖物活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR）信号通路，引起乳腺癌细胞的代谢重塑，使其代谢更倾向于利用脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO），从而促进乳腺癌细胞的增殖[15]。（2）脂肪细胞条件培养基（adipocyte-conditioned medium, ACM）可诱导乳腺癌细胞高表达CD36。研究发现癌细胞暴露于ACM可引起CD44/CD36细胞表达增加，该表型增强了口腔癌和乳腺癌的侵袭和转移能力[16]。（3）CD36促进脂肪酸结合蛋白4（fatty acid binding protein 4, FABP4）的表达，两者相互作用可调节脂肪酸的转运和分布，CD36调控脂肪酸跨膜输入，FABP4与脂肪酸结合并协同CD36将脂肪酸运送到各个亚细胞位置[17]。核受体Nur77可下调CD36和FABP4的表达抑制乳腺癌的进展[18]，研究显示Nur77通过抑制CD36和FABP4启动子中组蛋白乙酰化从而降低其转录水平，进而导致癌细胞无法利用脂肪酸来源的能量满足自身生长需求。（4）细胞外脂蛋白脂肪酶（lipases, LPL）和CD36参与癌细胞摄取血液中的脂肪酸[19]，有研究发现MYC HME细胞中CD36和LPL表达显著上调，CD36参与MYC HME细胞中FAO，靶向CD36可抑制MYC HME细胞的迁移[20]。（5）血浆中约70%的低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）通过低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor, LDLR）介导的内吞作用降解[21]，但肿瘤患者脂质代谢异常，LDL-C氧化为氧化低密度脂蛋白（oxygenized low density lipoprotein, ox-LDL）[22]的比例增加，CD36可识别ox-LDL从而促进肿瘤进展。乳腺癌的原位肿瘤模型已经证实，靶向ox-LDL相关受体CD36几乎完全阻止了转移的发生[23]。
随着对乳腺癌脂代谢重塑机制的认识进一步加深，我们发现CD36是乳腺癌脂代谢的一个重要参与者。CD36通过促进乳腺癌脂肪酸的摄取和代谢从而影响乳腺癌细胞的生长、增殖、侵袭和迁移。深入探索CD36在乳腺癌脂代谢中的具体机制是非常必要的，这对提高乳腺癌治疗和预后具有极大的帮助。
2 CD36调节乳腺癌肿瘤微环境
2.1 CD36促进肿瘤相关巨噬细胞转化为M2表型并募集到肿瘤组织
肿瘤-免疫细胞相互作用塑造了肿瘤免疫微环境（tumor microenvironment, TME），肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAM）是TME的主要组成部分，通常表现为免疫抑制作用。它参与肿瘤的发生、发展、血管生成和转移，并与多种癌症预后差和治疗耐受相关。脂质积累是肿瘤的特征性代谢改变，TAM的免疫功能受其影响[24]。M2型巨噬细胞表现为促肿瘤作用，其极化取决于FAO[25]。巨噬细胞通过CD36依赖的机制吞噬肿瘤组织内的脂质，CD36摄取甘油三酯底物，随后被溶酶体酸性脂肪酶（lysosomal acid lipase, LAL）脂化，巨噬细胞的氧化磷酸化水平升高，存活时间延长，M2相关激活基因表达增加使其转化为促肿瘤M2表型。随着研究的进展，已经证实有两种途径参与了CD36介导的巨噬细胞M2转化，分别是酪氨酸激酶1/转录激活蛋白6（JAK1/STAT6）信号通路和S100A4/PPAR-γ通路[24,26]。TAMs中CD36表达水平升高，脂质积累增加。因此，TAM处于脂肪酸氧化引起的高氧化应激状态，这种应激状态引起STAT6激活剂JAK1和负调节因子SHP1的活性改变从而调节TAM的功能[24,26]。另一条途径CD36是S100A4/PPAR-γ通路的一个主要效应物，它增强了FA摄取在巨噬细胞M2极化中的作用，阻断巨噬细胞内的S100A4可逆转巨噬细胞M2极化，从而降低TAM对肿瘤发生、恶性进展和治疗耐药的影响[26]。
此外，CD36被证实可识别肿瘤微囊泡[27]。肿瘤微囊泡是一种独特的细胞外微囊泡，在癌症患者的外周血中循环并引起远处转移。在特定组织免疫细胞上表达的CD36可与肿瘤微囊泡结合并吞噬肿瘤微囊泡，使微囊泡侵入并从血管壁分泌，促进转移。在乳腺癌中，凋亡的乳腺癌细胞过表达miR-375并将其释放到微环境中[28]。微环境中的miR-375与低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）、长链脂肪酸（long chain fatty acid, LCFA）和氧化磷脂（oxidized phospholipids, oxPL）结合，成为特殊的肿瘤微囊泡，通过CD36被TAM吸收促进TAM迁移并浸润到肿瘤组织中。
因此，CD36不仅可以将TAM转化为促瘤表型，还可以促进TAM在肿瘤组织中的迁移和募集，从而促进肿瘤的进展。抑制JAK1/STAT6和S100A4/PPAR-γ通路内的信号分子可以减弱与TAM相关的促肿瘤作用[24,26]。
2.2 CD36介导的Treg细胞代谢重编程促进乳腺癌进展
Treg细胞是免疫抑制细胞，是肿瘤免疫治疗失败的关键。研究发现Treg细胞受CD36调控[29]。通过比较乳腺癌患者肿瘤内和循环Treg细胞的RNA测序结果，研究人员发现肿瘤内Treg细胞高表达与脂质代谢相关的基因，肿瘤内Treg细胞表现出更高的脂肪酸吸收能力和更高的脂质含量[30]。利用Treg CD36-/-小鼠荷瘤，作者证实肿瘤内Treg细胞依赖CD36的高表达来增强脂质摄取。CD36也参与调节效应Treg细胞的免疫抑制功能，敲除CD36的Treg表现出较低的免疫抑制能力，但这种免疫抑制能力仅在瘤内Treg细胞中观察到。关于其机制，有研究发现CD36可能通过PPAR-β信号通路对Treg细胞的线粒体适应度进行重编程，使其适应富含乳酸的TME，从而发挥促瘤作用。敲除Treg中的CD36可减少肿瘤内Treg细胞，同时增加效应T淋巴细胞的数量，从而抑制肿瘤生长。
2.3 CD36诱导CD8+T细胞发生铁死亡和进入耗竭状态
CD8+T细胞是抗肿瘤免疫反应和免疫治疗的核心。尽管免疫检查点疗法和过继T细胞疗法已经证明了CD8+T细胞的抗肿瘤潜力，但大多数癌症患者仍然无法对免疫疗法产生长期反应。CD36分子是导致CD8+T细胞抗肿瘤免疫功能受损的因素之一[31]。TME-胆固醇的相互作用可导致肿瘤浸润的CD8+T细胞中CD36的表达增加，继而可介导CD8+T细胞对脂肪酸的摄取，诱导脂质过氧化，激活铁死亡相关通路，导致细胞毒性细胞因子IFN-γ和TNF-α的产生减少，抗肿瘤能力受损。研究表明，CD8+TILs（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）过表达CD36是小鼠和人类CD8+TILs耗竭的一个特征[32]。高表达CD36的CD8+TILs介导oxLDL摄取和脂质过氧化，oxLDL通过诱导脂质过氧化和激活p38有丝分裂活化蛋白激酶（mitotically-activated protein kinase, MAPK）以CD36依赖的方式抑制CD8+T细胞因子的产生，从而表现出免疫抑制状态。CD36通过抑制CD8+T细胞效应基因的表达使其进入耗竭状态。敲除CD8+TILs上的CD36可以恢复CD8+T细胞的抗肿瘤功能。尽管该研究未在乳腺癌模型上进行验证，但由于乳腺癌发病部位组织的特殊性，乳腺癌微环境具有丰富的脂肪组织浸润，CD36引起的CD8+T细胞铁死亡可能也存在于乳腺癌中[33]。
2.4 CD36抑制树突状细胞介导的CD4+T细胞抗肿瘤免疫反应
树突状细胞（dendritic cell, DC）作为肿瘤与宿主免疫系统之间的桥梁，识别肿瘤细胞产生的新抗原，从而激活T细胞产生抗肿瘤作用[34]。DC细胞与T细胞特异性反应的激活需要主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）和抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulins, ATG）的参与[35]。一项研究发现CD36分子也可影响CD4+T细胞激活[36]，在ATG5缺失的树突状细胞中CD36表达增加，导致DC对凋亡肿瘤细胞的CD36依赖性吞噬增加。这种升高的吞噬作用不利于DC激活CD4+T细胞。CD36阻断可提高树突状细胞的吞噬能力并增加对CD4+T细胞的活化。因此，适当调控CD36在免疫细胞中的表达，既可以增强免疫细胞对肿瘤微环境的适应性，又可以增强免疫细胞的抗肿瘤作用。在未来，有必要关注CD36依赖性脂质摄取如何影响树突状细胞的各种功能，以改善肿瘤免疫治疗疗效。
2.5 CD36抑制肿瘤相关成纤维细胞生成
乳腺癌细胞存在于复杂的微环境中，该微环境主要由血管、成纤维细胞、免疫细胞、干细胞和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）组成，这些细胞均有不同程度的遗传异常且不同组成部分之间的交叉对话最终决定了乳腺癌的命运。成纤维细胞是肿瘤微环境的主要组成成分，在乳腺癌进展中扮演重要角色。乳腺癌标准化疗方案常促进肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast, CAF）生成，CAF所形成的富含基质的微环境有利于多药耐药（multidrug resistance, MDR）[37]。因此，如何降低CAF是我们探索的主要方向。癌细胞分泌的大分子物质激活素A通过下调CD36的表达诱导成纤维细胞转化为CAFs[38]。一项研究发现过表达CD36的成纤维细胞与三阴性乳腺癌细胞系和luminal-A细胞系共培养乳腺癌细胞的增殖受到抑制[39]。Jabbari 等发现CD36+成纤维细胞通过调节转录因子Kruppel样因子10（Kruppel like factor 10, KLF10）和分泌配体衰老关键蛋白Fibulin 1（FBLN1）、裂隙引导配体3（slit guidance ligand 3, SLIT30）和脑啡肽原（proenkephalin, PENK）抑制乳腺癌细胞系的生长[40]。这三种配体均可过表达CD36和FABP4，促进CAF代谢重编程并诱导其转分化，同时对乳腺癌细胞的生长具有很强的抑制作用。基于这些研究，乳腺癌治疗时可以考虑同时靶向肿瘤细胞和肿瘤基质。
3 CD36调节乳腺癌细胞干性
肿瘤干细胞（cancer stem cells, CSCs）是肿瘤发生发展、转移和复发的关键“种子”。CSCs相关标志分子和调节通路的探索对预防肿瘤的转移和复发具有重要作用。转移起始细胞（metastatic-initiating cells, MICs）是原发肿瘤中的具有干细胞功能的异质性癌细胞群[41]，CD36可作为具有高转移潜能的MICs分子标志物。乳腺癌中CD36+MICs在转移部位能增殖分化为不表达CD36的肿瘤细胞，使用CD36中和抗体几乎消除了MICs转移的能力[16]。此外，研究发现乳腺癌细胞表达CD36还通过以下几种方式促进其进展：（1）CD36通过STAT3和ERK1/2信号轴调控乳腺癌的上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）状态和细胞干性[17]；（2）CD36转录水平差异可调控溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid, LPA）/蛋白激酶D（protein kinase D, PKD-1）信号轴以促进小动脉内皮细胞的小动脉分化和CSC的自我更新[42]，该轴信号介导的微血管小动脉重塑促进乳腺癌的进展，尤其是ER阳性乳腺癌。因此，靶向CD36+肿瘤细胞及相关调控通路STAT3/ERK1/2和LPA/PKD-1可能是有效降低乳腺癌转移和复发的治疗方法。
4 CD36与乳腺癌耐药
HER2阳性乳腺癌患者的靶向治疗耐药是临床亟待解决的重要问题[43]。在HER2阳性乳腺癌患者中，研究发现靶向治疗耐受的癌细胞代谢也随之变化，癌细胞更依赖外源性FA摄取而不是从头合成[44]。乳腺癌细胞主要通过CD36的作用吸收外源性FA，在对HER2抑制剂拉帕替尼产生耐药性的乳腺癌细胞中，CD36是一个上调的关键基因[45]。Feng等证明外源性FA的摄取和积累依赖于拉帕替尼初始治疗期间获得CD36高表达的细胞，CD36单克隆抗体与拉帕替尼联合应用增加了癌细胞对化疗的易感性[46]。此外，耐药是ER+乳腺癌复发转移的主要原因，CD36激活ERα和ER靶向基因磷酸化ERK1/2，从而削弱他莫昔芬的疗效[2]。大量证据表明，木黄酮可以改变与雌激素相关癌症的各种生物功能[47]。木黄酮对ERα/ERβ低表达的乳腺癌细胞有很好的抗癌作用[48]。木黄酮和纳米颗粒搭载的CD36 siRNA（CD36 siRNA-loaded self-assembled DNA nanoprisms, NP-siCD36）可协同沉默CD36表达，CD36表达下调可增强p38 MAPK磷酸化[49]。p38 MAPK信号通路的激活可以调节乳腺癌细胞的生长、迁移和凋亡[50]。因此，染料木黄酮和NP-siCD36共同作用，对乳腺癌细胞具有更强的抗癌作用。
CD36不仅在癌组织中发挥重要作用，在正常组织中也具有重要的生理意义。现有的研究将纳米材料与CD36靶向转运结合起来，DNA纳米结构无毒且易被某些癌细胞吸收，并且由于其优越的结构控制，也可以在血清中保持较长时间[51]。因此，NP-siCD36准确定位肿瘤部位，可能更有利于患者的预后。早期研究表明，凝血素-1（thromatin-1, TSP-1）通过与微血管内皮细胞受体CD36相互作用发挥抗血管生成活性[52]。最近研究基于TSP-1-CD36介导的凋亡信号通路，开发了靶向CD36的药物VT1021[53]。该药已经完成了卵巢癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤和CD36高表达患者的耐受性研究[53]。VT1021是首个被证明可以重编程髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSC）以诱导TME中TSP-1表达的化合物[54]。TSP-1可结合肿瘤细胞和内皮细胞上的CD36和CD47，从而诱导肿瘤细胞凋亡、抑制血管生成并促进TAM从M2转变为M1表型。研究表明，当CD36抑制剂与抗PD-1抗体联合使用时，基因抑制和功能阻断抗体的抑制都更有效[30]。这说明靶向CD36治疗癌症具有很高的价值。
5 小结与展望
CD36是一种多配体受体，通过多种配体途径调节肿瘤发生、转移、免疫和治疗耐药性。CD36已被证明在多种癌症患者中具有预测预后的价值，CD36化学抑制剂已被证明在许多临床前体内模型中有效。CD36是一个有前景的治疗靶点，具有广泛的临床意义。但CD36在正常组织中也广泛表达，且与糖尿病，心脏病和肾病密切相关[9]。一些CD36相关药物由于明显的不良反应和疗效欠佳致临床实验进展受限[55]。此外，迄今为止常用的CD36功能性阻断抗体均来源于小鼠，因此将其转换到临床研究具有极大限制[56]。幸运的是，目前一种新型靶向CD36的药物已进入Ⅲ期临床评估[54]，并显示出良好的疗效，同时有研究将CD36相关药物与纳米材料结合起来从而达到靶向释放的效果，以降低药物的不良反应。相信随着对CD36的进一步研究，更多靶向CD36的药物可以进入临床试验并取得潜在的治疗效果。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：付胜巧：撰写文章姬倩、孙昕雨：搜集文献浦希、吴玉婷：提供文献大纲及文章内容构思与撰写唐浩文、盛婉盈：文章修改王旭：文章修改及基金支持 -
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1. 杨香娣，胡瑶瑶. 乳腺癌不同预后患者临床病理特征与HMGB3、CD36表达比较及关系探究. 诊断病理学杂志. 2025(01): 37-42 . 
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