0   引言

侵袭性纤维瘤病（aggressive fibromatosis, AF）是一种临床罕见的起源于间叶组织的克隆性纤维母细胞增生性肿瘤。1832年Farlances首次描述此病，后该病被命名为硬纤维瘤、韧带样纤维瘤病、成纤维细胞性纤维瘤等^[1]。尽管AF是不具备远处转移能力的交界性肿瘤，然而其对局部组织有着较强的侵袭性，局部复发率可高达17.6%~30.7%^[2-5]。频繁的复发与随之而来的反复治疗严重损害患者组织器官功能，降低患者日常生活质量，甚至危及生命。因此，临床医生对AF持有较为积极的治疗态度。近些年来，手术切除联合放疗^{[1, 6]}、全身性药物^[7]、冷冻消融^[8-9]等多学科联合治疗手段取得了较好的疗效，然而，由于AF的罕见性与不可预测的疾病发展史，目前国内外对最佳的治疗方案尚未达成一致的定论。本文针对AF的流行病学、临床特点、治疗措施等方面的研究进展进行综述，旨在为临床诊治提供参考。

1   AF的流行病学特征

据统计，AF在欧洲和美国的发病率约为百万分之五，约占所有软组织肿瘤的3%及全部恶性肿瘤的0.03%，且近年有逐步上升的趋势^[10]。目前，国内针对AF的流行病学统计资料尚未完善。AF可在任何年龄起病，其中10~40岁的青少年较为多见。在儿童患者中，发病无明显性别差异，多位于腹部外。青春期至40岁患者中，女性发病比例明显高于男性。40岁以后男女发病比例基本持平。研究表明儿童AF基因突变率较成人高，肿瘤生物学行为与临床病理特征存在明显差异性，肿瘤具有较强的局部侵袭性。此外，由于放化疗对儿童骨骼生长发育存在明显抑制作用，相关辅助治疗措施无法采用，因此预后较差^[11-12]。

2   发病机制

相关研究从分子水平阐述了AF的发病机制。研究表明Wnt/β-catenin具有调节细胞增殖、分化、运动、凋亡等多个生理过程^[13]。AF患者由于Wnt信号通路的激活，导致腺瘤样结肠息肉基因（APC）和编码β-catenin的TNNB1基因发生突变，导致β-catenin在细胞中过度表达，从而引起细胞过度增殖，具有一定侵袭性^[14]。此外，研究发现睾酮类雄性激素可以提高β-catenin表达水平，促进肿瘤细胞的增殖代谢^[15]。

3   分型特点

根据肿瘤生长位置的不同，可将AF分为腹外型、腹壁型与腹内型，其中腹外型较为常见，约占50%~60%^[16]，且腹外型局部复发率可高达50%, 预后较差^[5]。此外，根据是否与家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis, FAP）存在相关性，将AF分为散发型与FAP相关型。散发型AF常位于头颈部、四肢、胸壁等腹部外，通常发现较早，然而复发率较高，临床治疗较为棘手。FAP相关型AF呈家族聚集性，多好发于腹腔内。相关研究表明，在已确诊的FAP患者中约10%~15%的患者同时或相继合并AF。虽然FAP相关性AF发病率仅占所有病例的2%左右，但FAP患者AF发病率约为一般人群的800~1 000倍^[17-18]。此外，在行全结肠切除术的FAP年轻患者中，AF的伴随出现与局部复发可能是导致患者死亡的主要原因^[19]。

4   临床症状

临床症状的差异性表现主要取决于AF的发病部位。腹外型AF常表现为无痛性肿块，常由于肿块较大或局部侵犯周围组织与神经时产生相应的临床症状，手术切除后局部复发率明显较高^[20]。腹壁型AF多见于行剖宫产术后的育龄妇女，多起源于腹直肌与既往手术切口。肿瘤通常表现为无痛、质韧，边界不清，常浸润邻近的肌肉、腱膜、血管与神经等，由于体表位置较浅，往往可以早期发现。腹内型AF起病隐匿，常通过影像学检查或行其他腹部手术时无意间发现。多见于肠系膜，其次为胃网膜韧带、大网膜、腹膜后等。腹内型AF具有潜在威胁性，由于AF具有浸润性生长的特点，当肿瘤浸透肠壁、血管时，会出现弥漫性腹膜炎、腹腔内出血等严重并发症^[21]。

5   分子生物学诊断特点

由于AF的罕见性，加之无特异性的临床与影像学表现，因此，B型超声、CT、MRI诊断的敏感度与特异性较低^[22-23]。免疫组织化学是目前最可靠的诊断方法。CTNNB1（编码β-catenin的基因）与APC（腺瘤肠息肉基因）的突变导致β-catenin磷酸化障碍，从而使大量β-catenin聚集于细胞内诱发AF^[14]。研究表明85%~90%的AF患者β-catenin弥漫性阳性表达，具有明显诊断价值^[24]，然而特异性较低，黑色素瘤、结肠癌患者可同样出现CTNNB1突变。同时，Colombo等研究发现CTNNB1基因测序可监测肿瘤复发，对预后有指导意义^[25]。此外，Vimentin、SMA、Desmin与雄激素受体β在AF患者中也可不同程度地呈阳性表达^[22]。

6   治疗策略

6.1   观察等待

由于AF生长、稳定与退缩的周期难以预测，加上手术和放射治疗相关的显著并发症，使保守观察等待成为一种合理可行的治疗方法^[26]。20%~30%的患者在观察等待中肿瘤出现退缩。退缩可发生在身体任何部位的AF，其中以腹部较为多见^[27]。Bonvalot等^[28]对142例AF患者进行生存分析，72例患者采取保守观察策略，另外45例患者采用积极的药物治疗，控制两组患者性别、年龄、肿瘤大小等干扰因素，结果显示中位随访时间为76月，两组患者的3年无进展生存率差异无统计学意义（65% vs. 68%, P > 0.05）。值得注意的是，观察等待过程中需对患者进行密切的随访，观察等待的前1~2年应每3~6月行CT或MRI检查评估肿瘤有无进展。观察等待策略需在患者充分了解病情的前提下进行，有赖于患者充分的理解与配合。

6.2   局部治疗

6.2.1   手术治疗

目前，切除病灶及周围浸润组织的外科治疗模式仍作为AF的一线治疗手段。然而，即使达到根治性切除要求，AF的局部复发率仍然高达20%~30%。因此，学者致力于寻找探索AF患者手术切除术后复发的危险因素。目前，多项研究与共识表明腹外型AF、青年、肿瘤较大、β-catenin突变是公认的AF术后复发的危险因素^{[3-5, 29]}。然而，阳性切缘是否对局部复发存在影响仍存在较大的争议。Mullen等^[3]的回顾性研究显示，对167例AF患者进行预后分析，在40月的中位随访期间内，局部复发率为29%，10年无进展生存率为60%，多因素分析显示切缘阴性（R0）切除是唯一预测局部复发的保护性因素（OR=0.32, 95%CI: 0.15~0.66, P=0.002）。与之相反的是，Salas等^[30]一项包含426例AF患者的研究表明，尽管行肉眼切缘阳性（R2）切除的患者有着明显较差的预后，然而分层分析结果显示，行R0与镜下切缘阳性（R1）手术切除的AF患者的5年无进展生存率差异无统计学意义。为了准确验证手术切缘对局部复发的影响，He等^[5]对阳性切缘重新定义，将近距离切缘（< 1 mm）纳入阳性切缘组，重新分析手术切缘对复发的影响，结果显示阳性切缘组（n=53）与阴性切缘组（n=61）患者的五年无进展生存率差异有统计学意义（84.5% vs. 55.6%, P=0.027）。多因素Logistic回归分析进一步证实阳性切缘是AF患者独立不良预后因素。因此，笔者认为AF因其无包膜、局部浸润性生长的特点，应充分评估手术切缘，术中应取多方位、多点切缘行冰冻病理以确保阴性切缘，但毕竟AF是交界性肿瘤，应在尽可能保留患者器官功能的前提下获取足够的切缘。

6.2.2   放射治疗

放射治疗作为AF的术后重要补充治疗手段，其疗效得到肯定。特别是位于头颈部、腹膜后、骨盆等重要器官毗邻交错，操作难度大、手术风险高，很难达到根治性切除的AF，术后辅助放疗可以控制局部复发^{[22, 31-34]}。Niu等^[31]的一项病例对照研究显示，将34例行单纯手术治疗的AF患者与另34例行手术联合术后放疗的患者相匹配，控制两组患者性别、年龄、肿瘤大小、切缘等干扰因素，结果表明术后联合放疗较单纯手术相比可以明显提高患者3年无进展生存率（74.6% vs. 13.3%, P < 0.001）；Baumert等^[33]一项多中心研究显示，在显著提高保肢率的同时，手术联合放疗相比于单纯手术治疗的5年无进展生存率显著提高（95% vs. 84%, P=0.0028）。目前，临床常规推荐应用剂量为50~56 Gy，单次推荐剂量为1.8~2 Gy，长期有效局部控制率可达81%。然而AF多为年轻患者，预期生存期长，放疗引起的组织纤维化、缺血性坏死甚至继发恶性肿瘤等不良反应远期将会出现，因此，笔者认为放疗应作为手术切除后切缘阳性的补充治疗，不应作为常规治疗手段。

6.2.3   射频消融治疗

针对腹外型与腹壁型AF，经皮冷冻消融技术可达到较好的治疗效果。Schmitz等^[34]对23例腹外型AF患者采用冷冻消融治疗并取得满意的疗效。在平均16月的随访期间内，仅1例患者出现疾病进展。此外，与传统射频消融相比，冷冻消融引起皮肤蜂窝组织炎、皮肤溃疡感染等并发症发生率明显降低。

6.3   全身治疗

6.3.1   内分泌与非甾体类药物治疗

AF常见于孕期和妊娠后妇女，绝经后部分患者肿瘤逐渐消退，且雌激素受体（ER）与抗雌激素受体结合位点（AEBS）在多数AF中表达，表明AF是一种激素依赖性肿瘤。托瑞米芬与他莫昔芬作为目前常用雌激素受体调节剂在临床工作中取得了较为满意的治疗效果。Fiore等^[7]对44例AF患者采取了托瑞米芬治疗并取得满意疗效，2年无进展生存率为89.6%，只有10%的患者出现疾病进展。非甾体类药物（NSAIDs）通过抑制环氧合酶2（COX2）介导的血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的活化，抑制Wnt/β-catenin的激活，从而在延缓AF的增殖生长方面具有一定作用^[35]。Hamada等^[36]纳入33例AF患者的前瞻性试验显示，美洛昔康作为初始用药对AF的缓解率为24.2%，局部进展率为39.4%。Skapek等^[37]一项前瞻性Ⅱ期临床研究评估了内分泌联合NSAIDs治疗AF的治疗效果，研究纳入了自2004年至2009年共59例AF患者，1例完全缓解，4例部分缓解，缓解率为8.4%，2年无进展生存率为36%。抗雌激素药物与NSAIDs药物毒副作用较少，安全性高，仅有少数会引起眩晕、心悸等短暂不良反应，减量或停药后即可缓解，可用于观察等待后肿瘤出现进展或相应临床症状而拒绝外科治疗的患者。

6.3.2   化疗与靶向治疗

目前，甲氨蝶呤和长春碱是临床针对AF的常用化疗方案之一^[38-39]。一项Ⅱ期临床试验首次报道了该方案治疗AF患者的预后效果，共27例儿童患者纳入研究，在43月的中位随访期间内，18例患者未出现疾病进展^[39]。然而目前文献多以回顾性研究为主，样本量少，且存在较大的选择偏倚，其临床缓解率有待进一步观察。此外，化疗所带来的肺损伤、骨髓抑制、神经损伤等副损伤远多于内分泌与非甾体类药物。因此，指南不推荐化疗作为AF的常规治疗措施。近些年来，伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼等靶向药物的兴起，为AF的治疗提供了更多的可能^[40-42]。相关研究表明，AF患者对伊马替尼的总体反应率仅为10%~23%，仅可作为挽救治疗^[42]。

7   结语

AF是一种罕见的具有局部侵袭性的良性肿瘤，目前仍缺乏前瞻性、多中心、大样本及随机对照研究为AF诊疗提供可靠的循证医学证据。本文就其发病机制、临床特点及治疗措施进行了系统性综述，旨在为临床工作提供参考。因其异质性与不可预测的自然病史，AF患者的管理需要更加个体化与灵活化。对于初发、无症状的AF，可考虑采用观察等待策略。对于疾病进展迅速或出现相应临床症状AF患者可联合采取局部或全身治疗等措施。随着影像学与肿瘤治疗技术的不断进步，目前以手术为主的多学科诊疗模式可以在保留患者组织器官功能的同时，最大程度地控制肿瘤，延缓疾病的进展甚至达到根治。