0   引言

自1959年河南省医疗队进驻林县（现林州市）建立食管癌高发现场防治研究基地以来，经过三代科研工作者65年的持续探索，已系统阐明该地区食管鳞癌高发的多因素致病机制。研究证实，环境危险因素，包括维生素及微量元素缺乏、亚硝胺类化合物暴露、人乳头瘤病毒（HPV）感染及牙龈卟啉单胞菌定植等微生物因素，与遗传易感基因变异的交互作用，构成食管鳞癌发病的分子流行病学基础。通过实施“三改”策略（改良土壤、改善水质、改变不良生活习惯），该地区成功构建三级预防体系，使食管癌发病率和死亡率均下降，创造了发展中国家癌症防控的典范。值得注意的是，伴随改革开放后经济水平提升，该地区肿瘤疾病谱发生显著变迁：营养过剩及代谢紊乱相关疾病（如肥胖和反流性食管炎）的发病率显著攀升，进而导致食管腺癌和结直肠腺癌等代谢相关性肿瘤的疾病负担持续加重。

本文系统梳理林县高发现场65年防治历程，剖析其历史贡献、时代机遇与现实挑战，总结具有中国特色的肿瘤防治“林县经验”，以期为新时代癌症防控体系建设提供科学依据和实践范式。

1   河南省食管癌高发区林县现场防治研究历史、成就和经验

1.1   历史

1957年，时任河南省林县县委书记杨贵在北京召开的全国山区工作会议上发言反映河南省林县人民“水不通，路不通，食管不通”的困境。这一发言被编入大会简报，周恩来总理看到简报立即批示“摸清情况，研究出对策”。1959年，响应周恩来总理号召，河南省委指示以河南医学院为牵头单位，临床和基础医学专家组成“河南医疗队”进驻林县，从此拉开了河南省林县食管癌高发现场防治波澜壮阔的帷幕。1969 年，国家指派中国医学科学院日坛医院等单位组成中央医疗队（亦称北京医疗队、驻林医疗队）进驻林县，以姚村公社（现姚村镇）为基地，与河南医疗队一起进行林县食管癌防治联合研究^[1]。

1.2   成就

郑州大学第一附属医院（原河南医学院）三代人，六十五年聚焦河南省林县食管癌高发现场防治传承研究，这是河南省乃至全国，甚至是世界医学史上独一无二的存在！诺贝尔生理学和医学奖获得者巴里-马歇尔在郑州大学做报告时讲，他在大学时代就知道河南省林县食管拉网发现早期食管癌的故事。

医疗队通过多学科现场基地的合作攻关研究，从病因流行病学到病理发生机制再到癌前病变干预阻断和个体化生物治疗，均取得了一系列原创性成果，积累了丰富的食管癌防控经验，显著降低了林县地区食管癌的发病率和死亡率，造福千万百姓。如今，林县地区食管鳞癌发病率和死亡率已显著下降，发病率由原来的120/10万下降到（50~60）/10万，5年生存率提高到40%^[2]。同时，早期癌（Tis~1N0M0）的发现率由原来的2%~3%，提高到16%。早在1972年，周恩来总理就指示：“林县食管癌防治点要坚持办好，像林县这样的点全国应多办几个”^[3]。遵照周恩来总理的指示，林县食管癌现场防治经验被推广到全国食管癌高发区，甚至被借鉴到胃癌、结直肠癌、鼻咽癌、肝癌等我国常见肿瘤防治中。林县食管癌现场防治传承研究经验为中国肿瘤防治事业起到了引领和推动作用，对当下中国许多恶性肿瘤发病率和死亡率仍然居高不下的严峻情况仍具有重要的指导和借鉴意义。

这一传承研究造就了一批享誉国内外的卓越领军人才，培养了一支杰出的肿瘤防治人才队伍，获批了食管癌防治国家重点实验室重要平台，推动了肿瘤学科健康快速的发展^[4]。

1.3   经验

1.3.1   围绕“三早”科学问题，阐明食管癌关键致病危险因素和多阶段癌变演进分子机制，开展国内外多学科医学专家协同攻关，建立早期发现和早期预防关键技术体系是降低食管癌发病率和死亡率的关键。

中国食管癌独特流行特征是显著的地域性分布差异，形成界限明显的高、低发区，二者发病率最高可相差500倍。家族聚集性发生是食管癌的又一突出流行特征。第三个突出流行特征是97%以上的中国食管癌患者为食管鳞癌，主要发生在经济欠发达的山区农村，90%的食管癌患者为农民，因此，过去又把食管癌称为“穷病”。特别需要指出的是，早期食管癌患者无明显特异症状，一旦出现吞咽不利，95%以上已为中晚期^[5]。建立农村食管癌高发现场研究基地，围绕高发现场无症状居民的高危人群（食管癌前病变）和早期癌的早发现、早预防和早治疗，开展多学科医学专家协同攻关，建立食管癌变多阶段演进研究长期随访队列和相关临床流调信息库和生物样本库，阐明癌变分子机制和主要致病危险因素，建立食管癌早期发现关键技术体系并推广应用是“林县经验”的核心内容^[6]。

1.3.2   当地党和政府的坚强领导、积极支持和参与是现场防治传承研究工作顺利开展和健康发展的法宝。

建立食管癌高发现场并开展上述系列早期筛查、队列研究和防治措施的主体是当地无症状居民和医学专家，政府不仅是联结这两个主体的纽带，更是针对医学专家发现的主要致病危险因素开展一级预防和二级干预的组织和实施者，带领群众彻底改水、防霉，并通过修路等发展经济，提高居民生活水平，纠正维生素和微量元素缺乏，提高医疗救治水平，最终实现群防群治，降低食管癌发病率和死亡率。政府、医学专家和群众三者密切配合和分工合作是林县经验的又一核心内容^[7]。

1.3.3   群防群治是林县经验的第三个核心内容。

很显然，通过科普宣传，提高居民群众对食管癌病因预防（改变吸烟、热食、蹲食等不良生活习惯，不吃霉变食物，提高口腔卫生，合理膳食结构，改变生活环境等），二级干预（针对癌前病变的化学和膳食预防）和早期发现（问卷调查风险评估，液体活检和色素内镜检查和黏膜活检病理检查等）的认识，增加无症状居民早期筛查和预防的依从性是实现群防群治的具体措施和主要内容^[8]。

2   河南省农村食管癌高发现场研究基地现状、机遇和挑战

本研究小组自80年代以来在食管癌高发区以自然村、乡镇和县为单位建立的现场研究基地最长已随访40余年。这些基地的队列研究，特别是通过初始和随访过程中多次内镜黏膜活检组织病理学检查所积累的临床流调信息库和样本库，成为阐明食管癌变多阶段研究发生机制非常珍贵的研究资料^[9]。目前的分子组学研究技术还不能有效检测这些组织较小的活检样本，但通过对比长期前瞻性随访中发生早期癌患者、各级癌前病变患者和正常人之间的临床流调信息有助于加深对食管癌变重要危险因素的认识^[10]。

在长期随访过程中，随着改革开放经济和生活水平及环境因素和膳食结构的改变，对食管癌致病危险因素有了新认识。原来因经济落后导致的许多致病危险因素，如亚硝胺暴露、维生素缺乏等已基本消失。同时，在随访过程中，在该地区还发现了食管以外许多其他不同器官肿瘤患者，这对建立多种常见肿瘤综合防控策略具有重要意义。无论如何强调高发现场研究基地建设的重要性都不过分。

随着农村经济生活水平提高，卫生环境改善，多媒体科普宣传，绝大多数农村都建立了完善的居民健康登记和卫生防疫电子系统，当地医院病历全部电子化，乡镇和县市疾控中心开展各种（类）疾病登记，包括肿瘤发病率和死亡率登记制度，这些逐渐完善的疾病登记制度为建设和完善高发区肿瘤队列临床诊疗、病理、随访数据库和样本库以及肿瘤防控等提供了便利^[11]。

令人担忧的是，以往认为农村基地人口流动较小，数量相对稳定，特别适合人群队列跟踪的优势正在发生明显改变。近年因常年外出打工，移居县城和大城市等，农村长住人口锐减，甚至出现70%的农村空巢率^[12]。较早时间单纯外出打工的村民在春节和农忙期间还会回农村小住，近年更多的农村居民移居城市，春节和农忙季节也不再回来。这些农村高发区人口新变化为食管癌现场防治研究带来了新的挑战。

3   食管癌高发现场防治研究展望

3.1   “穷病”食管鳞癌向“富病”食管腺癌转变是食管癌研究领域新挑战

二十世纪50年代营养缺乏被认为是导致食管鳞癌的主要危险因素，例如因膳食结构非常单一（玉米和红薯为主），新鲜蔬菜、水果、肉蛋摄入严重不足，加之缺水等问题，导致维生素和微量元素缺乏、亚硝胺暴露等，加上食管鳞癌高发区主要位于农村和山区经济落后的地区，食管鳞癌传统上被认为是“穷病”。如前所述，随着农村经济和生活水平显著提高，这些危险因素正在逐一被纠正或明显改善，甚至消失；特别是西方高热量和高蛋白膳食生活方式的引入，出现新的代谢紊乱，导致肥胖和反流性食管炎发生率明显升高，食管腺癌发生率呈上升趋势。肥胖→反流性食管炎→Barrett’s食管（食管鳞状上皮被柱状腺上皮取代）→食管腺癌这一西方经济发达人群最常见的食管癌发病模式未来可能成为威胁中国人健康的新挑战。食管腺癌主要危险因素是营养过剩和肥胖等代谢紊乱，是一种“富病”。这种“穷病”向“富病”转变的现象应引起学者的高度关注，并及早制定精准防控措施^[13-15]。

3.2   “环境-遗传-基因互作”机制

随着环境因素和营养、卫生状况明显改变，食管癌高发区农村食管鳞癌发病率明显下降。与此同时，食管鳞癌遗传因素在食管癌发生和发展中的作用更加凸显。本研究组发现：许多食管鳞癌环境致病危险因素可以导致食管鳞状上皮基因和蛋白表达异常，进一步促进癌变发生和发展。食管鳞癌遗传因素主要表现在基因先天发生的单核苷酸多态性（SNP）变异。这些变异SNP多数导致食管鳞癌遗传易感性升高，发病风险增加^[16]。但同时发现，少数SNP可导致该SNP所在基因或其他基因、蛋白和mRNA表达异常，进而影响食管鳞癌的发生、发展、转归和结局（明显与生存相关）^[17]。据此，将这些SNP分类为两种，遗传易感性SNP和致病性SNP。很显然，环境、遗传和基因变化之间存在交互作用。例如，核黄素缺乏被证明是食管鳞癌的重要环境危险因素。但是，高发区居民补充膳食核黄素并非全部获益。进一步研究发现，体内存在核黄素转运基因，正常情况下负责将核黄素由细胞外转入细胞内，进而发生重要生理作用。但是，意外发现核黄素转运基因上发生先天SNP变异，不但导致核黄素转运功能缺失，还能加剧慢性食管炎的发生^[18]。这一发现不但解释高发区居民补充膳食核黄素不能全部获益的原因，也为食管癌高危人群早期发现的分子标志物提供了依据，丰富了食管鳞癌的“环境-遗传-基因互作”的理论。这正是未来食管鳞癌研究领域的新挑战和关键科学问题。

3.3   多部位肿瘤多疾病综合防控

随着食管癌高发区农村经济、环境和生活水平的改善，“穷病”向“富病”转变，这些地区疾病谱将随之发生变化。过去这些地区较少见的结直肠癌现在也呈升高趋势就是又一例证。食管鳞癌许多环境致病危险因素与高血压和冠心病相似，如高盐膳食和叶酸缺乏等^[19-20]。因此，未来食管癌高发现场防控策略应该从过去的针对单一食管癌向多部位肿瘤，甚至病因相似的多种非肿瘤性疾病综合防控转变。过往研究提示，食管鳞癌与糖尿病、高血压、冠心病等非肿瘤性疾病以及贲门癌、结直肠癌、肝癌、肺癌和宫颈癌等潜在致病危险因素、发病分子机制等方面密切相关^[21-25]，多种相关疾病综合防控将起到一石数鸟、事半功倍的效果，应当引起学者关注和政府决策的重视。