肝癌多学科诊疗现状与发展方向
作者简介:
陈锦滨，男，博士，主治医师，主要从事肝癌综合治疗及微创治疗的临床及基础研究工作，ORCID: 0000-0002-6619-1247
陈敏山: 教授，主任医师，博士生导师。中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任、中山大学肝癌研究所所长。中国抗癌协会肝癌专业委员会前任主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌工作委员会副主任委员、中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员、广东省医学会肝癌分会首任主任委员、广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员、中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员、中华医学会肝病学分会肝癌学组委员、中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员、香港中文大学求佳外科客座教授。从事肝癌的临床和研究工作近40年，掌握肝癌多种治疗手段，并积极推广肝癌的多学科（MDT）综合治疗。共发表肝癌相关研究论文477篇，连续10年名列爱思唯尔（Elsevier）中国高被引学者榜单；入选“2024全球前2%顶尖科学家终身科学影响力排行榜”；共有6篇临床研究论文被美国NCCN指南2016—2024年“肝癌”部分所引用。主持的研究“肝癌的多学科治疗策略的优化与应用”获得2016年广东省科学技术一等奖。获2009年 “全国医药卫生系统先进个人”、 2014年首届“中山大学名医”、 2015年度“岭南名医”、2017年首届“广东好医生”荣誉称号，2013—2018年连续多次入选中国名医百强榜肝脏肿瘤外科前十强
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通信作者:
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摘要:
我国肝癌发病率和死亡率高，严重威胁人民健康，且发现时多为中晚期。针对肝癌高危人群进行筛查，做到“早诊早治”是改善我国肝癌患者生存的重要举措。外科手术、局部消融、介入治疗、放射治疗及药物治疗均是肝癌治疗的有效手段，适用于不同分期的肝癌患者。我国肝癌患者病情复杂，单一的治疗手段难以满足临床需求，以疾病为中心的肝癌多学科诊疗模式是延长肝癌患者总生存期并最大限度地改善患者生存质量的重要手段。近年来，不同治疗手段的快速发展为肝癌治疗带来了新的机遇，肝癌多学科诊疗模式也随之发生变化，新的挑战也随之而来，仍有许多问题亟待解决。
Abstract:Hepatocellular carcinoma (HCC) poses a significant hazard to public health in China because of its high incidence, high mortality, and high rate of advanced stages. Early detection and treatment of HCC by screening for high-risk populations is instrumental for enhancing survival rates among patients with HCC in China. Liver resection, local ablation, interventional therapy, radiotherapy, and drug therapy are all effective treatments for patients with HCC, and appropriate treatments can be selected based on different tumor stages. However, the condition of patients with HCC in China is complicated, and no single specialty offers the complete spectrum of care. The disease-centered multidisciplinary team for HCC is a crucial method to prolong the survival of patients with HCC and optimize their quality of life. Recent advancements in different disciplines have brought new opportunities in HCC treatments and altered multidisciplinary management approaches. Meanwhile, new challenges have emerged, and many problems have yet to be addressed.
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Key words:
- Hepatocellular carcinoma /
- Multidisciplinary team /
- Screening /
- Local therapy /
- Systemic therapy
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0 引言
我国是肝癌大国，2022年全世界肝癌新发病例约为86.5万例，居所有恶性肿瘤的第六位；死亡病例约为75.7万例，居所有恶性肿瘤的第三位。在我国，2022年的最新统计数据显示每年新发肝癌病例约36.77万例，死亡31.65万例，死亡率位居中国恶性肿瘤的第二位，仅次于肺癌[1-2]。尽管近年来，非病毒性肝炎（如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）所导致的肝癌病例数也有所增加，乙型肝炎病毒感染仍是导致我国肝癌发生最重要的危险因素[3]。我国肝癌患者仍然面临着肿瘤分期晚、负荷重、病情复杂、预后差的问题。
肝癌常见的治疗方式包括：外科治疗（手术切除、肝移植）、局部消融治疗（射频消融、微波消融等）、血管介入治疗（肝动脉栓塞化疗、肝动脉灌注化疗）、放射治疗、系统药物治疗（靶向治疗、免疫治疗、生物治疗、化疗等）等。近年来，各治疗手段均取得不同程度的进步，其中以系统治疗药物的更新迭代最为显著。但是，单一学科对其他领域治疗方法的知识更新依然存在局限性和滞后性，单一的治疗方案具有“天花板效应”，难以进一步大幅度提高疗效。肝癌多学科诊疗（Multidisciplinary team，MDT）模式仍是延长患者总生存期并最大限度改善患者生存质量的最佳策略，其重要性与必要性已成为业界广泛共识。但受限于地区和单位之间诊疗水平、科室布局的差异，肝癌MDT的实施方式和水平仍存在较大差异。2021年出版的《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》就如何建立MDT团队和对不同分期肝癌如何开展多学科综合治疗操作进行细化、更新和补充[4]。本文将对近年来肝癌诊疗领域的热点问题进行讨论。
1 早诊早治
“早诊断、早治疗”是全面提高肝癌治疗效果的关键。日本及中国台湾实施乙型肝炎、丙型肝炎人群肝癌筛查计划，确诊的中、早期（BCLC分期0~A期）肝癌患者比例分别为73%和70%。而在中国大陆地区，该比例仅为33%，直接导致了我国肝癌患者总体生存期仅为23个月，5年生存率仅为11.7%~14.1%[5]，极需全社会重视肝癌的早诊早治。
目前，需要对肝癌高危人群进行筛查与监测已达成共识，从社会经济学角度考虑，最佳的筛查方式为超声检查联合甲胎蛋白检查。在肝癌早期诊断中，影像学的诊断尤为重要。对于其他非影像学诊断方法，如：肿瘤标志物、分子诊断技术等只能给出诊断的可能性，无法确认和定位，临床价值有限。而影像学技术的发展，使临床医生能够更早、更准确地识别出早期肝癌。尤其是随着高磁场强度MRI和肝细胞特异性造影剂（如钆塞酸二钠、Gd-EOB-DTPA）的广泛应用，其诊断小肝癌（≤2 cm）的敏感度和特异度分别为90%~96%和87%~96.6%，并可发现直径≤1.0 cm的肝癌，敏感度为69%~83%、特异度为46%~93%，结合DWI可鉴别肝硬化结节、异型增生结节和早期肝癌[6]。MRI已经成为肝癌最精准的影像学诊断方法，目前被多个国际指南推荐为肝癌诊断的首选影像学检查。
2 外科治疗
外科治疗仍是早期肝癌的主要治疗手段。近年来，肝癌外科切除技术已趋于成熟，腹腔镜/机器人辅助肝癌切除发展迅速，大部分肝切除手术均可以达到安全、微创、快速康复的效果。但作为单一的局部治疗手段，单纯通过外科技术的改进来提高肝癌的整体治疗效果已经十分困难。随着系统治疗药物的发展，以手术切除为基础的肝癌多学科综合治疗发挥着愈加重要的作用。围手术期的新辅助治疗、转化治疗、辅助治疗引起广泛关注，带来更多进展的同时，也暴露出更多尚未解决的问题。
肝癌患者术后复发率高达70%[3]，但肝癌的辅助治疗却迟迟未见突破性进展。由于肝癌患者病情复杂、系统治疗整体有效率低、术后辅助治疗对患者肝功能造成潜在损伤或其他不良反应等，目前仍缺乏有效的肝癌术后辅助治疗方式。2015年发布的STORM临床研究结果显示，切除/消融术后使用索拉非尼并不能有效预防肝癌术后复发[7]。如何准确识别肝癌复发风险因素，针对高危复发患者采用合适的辅助治疗是亟需解决的临床问题。目前较公认的术后复发高危因素包括：微血管侵犯（MVI）、肿瘤直径（>5 cm）、多发肿瘤、病理低分化、切缘不足等。在诸多因素当中，应该充分重视MVI对术后复发的影响。在中山大学肿瘤防治中心郭荣平教授团队的临床研究中，针对行R0切除后病理证实存在MVI的患者进行1~2次术后辅助性肝动脉灌注化疗（Hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC）可有效延长患者的无疾病生存时间[8]。最近，IMbrave 050研究结果为阴性结果，该研究选择具有肝癌复发危险因素的人群，术后接受贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗辅助治疗的患者，并不能有效降低肝癌的复发率，亦不能延长患者的生存时间，但却会带来一系列的不良反应，证实术后采用贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗并不能使患者获益，为靶向免疫联合方案预防肝癌术后复发的治疗策略带来重大打击。因此，在系统治疗药物有重大突破之前，术后常规使用系统治疗药物预防复发的方式并不可取。
对于临界可切除或部分初始不可切除的患者，转化治疗能够缩小肿瘤、增加残余肝脏体积，使原本不可切除（肿瘤学不可切除或外科学不可切除）的肿瘤转化为“可切除”。在考虑转化治疗时，应该在保证安全性的前提下尽可能获得更高的肿瘤客观反应率（ORR）。目前，大部分的系统治疗方案ORR为20%~30%。而在系统治疗的基础上，联合局部治疗可进一步提高肿瘤的ORR，有报道可达60%~70%。目前常用的局部治疗方式有肝动脉栓塞化疗（Transarterial chemoembolization, TACE）及HAIC，而针对肝内肿瘤负荷高（肿瘤最大径>7 cm，或超过50%肝脏体积）以及合并门静脉癌栓的患者进行转化治疗，HAIC治疗具有一定的优势。一方面，HAIC相较于TACE，摒弃了栓塞剂，杜绝了栓塞后综合征和异位栓塞等不良事件，术中粘连程度较低。另一方面，对于直径大于7 cm的肿瘤而言，HAIC治疗具有更高的ORR及转化手术率[9]。因此，在《肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识（2023 版）》中，亦将HAIC治疗作为对于因肿瘤负荷初始无法实现R0切除、但有可能转化治疗后进行手术切除患者的Ⅰ级共识推荐[10]。
3 局部消融治疗及放射治疗
局部消融治疗，包括射频消融、微波消融、冷冻消融，是治疗小肝癌的重要手段，其远期治疗效果与手术切除相当，但具有创伤小、恢复快等优点，尤其适用于小于2 cm的肝癌、中央型肝癌、复发性肝癌、一般情况较差不能耐受手术切除的肝癌患者[11-12]。但因为热沉效应或肿瘤毗邻重要组织等原因，消融治疗具有不完全消融的风险，其局部复发率高于手术切除[13]。因此，接受局部消融治疗的患者，在术后定期随访中如发现消融不完全或局部复发，应及时进行补充消融或挽救性手术切除。为提高肿瘤的局部控制率，建议行肝动脉栓塞化疗联合局部消融治疗，一方面，对肝动脉进行栓塞，可一定程度上降低热沉效应；另一方面，可识别潜在的肿瘤病灶，并对其造成一定的杀伤作用[14]。笔者所在团队两项前瞻性研究发现：TACE+射频消融术（Radiofrequency ablation, RFA）优于单纯RFA治疗[15]，TACE+RFA治疗复发肝癌可以获得与再次手术切除相同的疗效（已接收待发表）。而随着免疫治疗的发展，已有研究对局部消融联合免疫治疗的可行性进行机制上的探索[15]，但其临床应用价值如何仍需进一步研究。
放射治疗，尤其是体部立体定向放射治疗（Stereotactic body radiotherapy, SBRT）技术发展迅速，在肝癌治疗领域应用越发广泛，可用于小肝癌的根治性治疗，或门静脉癌栓或肝外转移病灶的局部治疗[16-17]。其中，对于特殊部位（靠近大血管、膈顶等危险部位）、术后局部复发、不完全消融的小肝癌治疗具有一定的优势，甚至可以达到与手术切除/消融治疗相近的效果。笔者所在团队开展的RCT研究发现：对于单发小于5 cm的复发小肝癌，SRBT相对于RFA具有更高的局部控制率，但是RFS和OS没有明显差异[18]。也有采用SBRT进行新辅助治疗的报道，山东省肿瘤医院赵磊团队初步探索SBRT联合替雷利珠单抗用于早期肝细胞癌的新辅助治疗效果，结果显示客观缓解率超过60%，而且没有导致手术延迟或增加手术风险，同时显著提升了机体的抗肿瘤免疫反应[19]。
4 介入治疗
因为肝癌起病隐匿，大多数患者发现肝癌时已经是中晚期，失去手术切除、局部消融等根治性治疗的机会，所以介入治疗是我国肝癌最常采用的治疗手段[5]。除了中晚期肝癌的姑息治疗之外，血管介入治疗在新辅助治疗、转化治疗、辅助治疗中也发挥重要作用。
介入治疗中，TACE治疗临床应用时间长，实践经验丰富，其治疗效果也获得国际广泛认可。但不适合用于合并动静脉瘘、门静脉主干癌栓的患者，且存在TACE治疗抵抗的风险。HAIC治疗亦是常用的介入技术，从1986年至2010年，日韩、希腊报道的HAIC均采用表阿霉素/顺铂为主的化疗方案，但疗效却不尽如人意。近年来，我国学者率先探索了FOLFOX-HAIC（动脉灌注化疗药物为：奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）方案在肝癌治疗中的作用，展示了良好的疗效[8-9, 20-21]。中山大学肿瘤防治中心石明教授团队开展了一项前瞻性临床研究，纳入了315例未经治疗的、无大血管侵犯或肝外扩散的不可切除肝细胞癌（最大直径≥7 cm）患者，结果显示，FOLFOX-HAIC组的中位总生存期为23.1个月，较TACE组的16.1个月显著延长7个月（HR=0.58; 95%CI: 0.45~0.75; P<0.001）[9]。与传统TACE相比，HAIC治疗具有以下优势：（1）转化率高，HAIC相对于传统TACE能够更多、更快地缩小肿瘤或癌栓退缩，能够获得更大切缘、减少微血管癌栓的发生率，更有利于转化治疗；（2）肿瘤黏连程度轻，手术出血少；（3）对于巨大肝癌或者合并门静脉癌栓的患者疗效好；（4）对于肝功能影响较小。此外，肝动脉灌注化疗与肝动脉栓塞化疗亦可互为补充。有研究发现，在不可切除的肝癌中，与单纯TACE治疗相比，TACE联合HAIC治疗可获得更高的客观缓解率、手术转化率和生存优势[22]。因此说明，在TACE联合HAIC治疗中，应坚持“以灌注为主，栓塞为辅”的治疗策略。一方面，在操作过程中，使用小剂量栓塞剂，可以减慢血流速度，有利于提高局部药物浓度；另一方面，对于多支血管供血的大肿瘤或多发肿瘤，可置管于主要供血动脉行灌注化疗，对其余动脉供血的肿瘤则在术中行化疗栓塞，可进一步提高介入治疗效果。但若将肿瘤完全去血管化后再置管灌注，并不能充分发挥HAIC治疗的优势，且化疗药大部分流向正常肝组织亦有增加肝功能损伤的风险。
近年来，钇-90微球选择性内放射治疗（Yttrium-90 selective internal radiation therapy, 90Y-SIRT）病例报道逐渐增多[23-24]，其通过选择性插管方式将载有放射性核素钇-90的微球注射到靶区域，钇-90发射的纯β射线产生的电离辐射引起肿瘤组织不可逆损伤，导致肿瘤坏死，从而达到控制肿瘤的目的。但其费用高昂，应用病例仍较少，尚缺乏高级别临床研究证据，真正临床应用仍处于起步和试用阶段。
5 系统治疗
肝癌全身化疗效果并不理想，近年来亦未见突破性进展。尽管国际多中心临床研究EACH研究证实了静脉给药FOLFOX方案在HCC中的有效性和安全性，但其总体治疗效果仍有待进一步提高[25]。奥沙利铂具有组织亲和力高、分布广泛的特点，静脉给药分布到肝脏的有效浓度较低，而通过肝动脉灌注化疗的方式，使药物直接注入肿瘤供血动脉，不仅可以提高靶区域药物浓度，还可以减少药物与血浆蛋白的结合，有效降低化疗药物毒副反应。目前已有多个临床研究报道肝动脉灌注FOLFOX方案的有效性，且对于其他化疗方案，如GC（吉西他滨+顺铂）、GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）和RALXO（雷替曲塞+奥沙利铂）方案，亦有报道，但多为回顾性、小样本的研究，其他方案经肝动脉灌注的有效性及安全性仍有待进一步确认。
靶向治疗及免疫检查点抑制剂治疗（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）无疑是近年来肝癌治疗中发展最迅速、突破性成果最多的领域。索拉非尼是第一种被证实可延长生存并获得批准用于治疗晚期肝癌的多靶点TKI药物[26]。但其后肝癌的靶向治疗领域沉寂了近10年，直到2018年REFLECT研究取得阳性结果，仑伐替尼在与索拉非尼比较的临床研究中显示出不劣于索拉非尼的生存获益及更好的疗效，成为晚期肝癌一线治疗方案的另一选择[27]。2017年，瑞戈非尼成为第一个获批用于索拉非尼治疗失败后的肝癌二线治疗药物[28]。在之后的几年间，多纳非尼、阿帕替尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗等分子靶向药物也陆续在研究中被证实可延长肝癌患者的生存，并获批用于肝癌治疗[29-33]。已有多个临床研究证实免疫治疗单药或联合用药可有效延长肝癌患者的生存，包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、替西木单抗联合度伐利尤单抗、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗等[33-38]。
尽管目前系统治疗，尤其是靶向免疫联合治疗，多次取得突破性成就，并展现出巨大的潜力，但其仍存在诸多问题亟需解决：（1）靶向免疫治疗总体有效率偏低，单一系统治疗药物的有效率一般为10%~20%，而靶向免疫联合方案或免疫联合免疫方案的有效率大多也难以突破30%的瓶颈；（2）二线治疗如何选择，缺乏高级别临床证据支持，目前大部分二线治疗的临床研究是基于索拉非尼进展后的患者，对于其他靶向免疫治疗方案进展后如何选择合适药物尚无定论；（3）靶向免疫治疗带来的不良反应限制了其临床应用，尤其是我国患者多有合并肝炎、肝硬化的背景，部分患者合并重度食管胃底静脉曲张，肝功能不全、出血事件等不良反应发生风险高。因不良反应导致的药物减量、停药制约了靶向免疫治疗发挥疗效，甚至部分患者发生了不可逆的严重器官功能损害甚至死亡；（4）缺乏有效的疗效预测指标，导致肝癌的系统治疗难以达到精准化，许多患者充当“陪跑”的角色；（5）靶向免疫治疗方案已成为晚期肝癌的标准治疗，但其在预防肝癌复发中的作用仍非常有限，在新辅助治疗、转化治疗中最佳治疗模式尚有待进一步探索。
为进一步提高系统治疗的效果，在未来的临床实践与临床研究中，可根据患者肝内肿瘤的负荷及肝功能情况等，联合局部治疗（如TACE、HAIC、放疗等），提高肿瘤反应率、延缓肿瘤进展过程。此外，寻找新治疗靶点（如TIGIT、LAG-3），探索不同系统治疗药物的序贯治疗、联合治疗的最佳策略，也是提高系统治疗效果的重要手段。
6 肝癌多学科综合治疗
肝癌MDT治疗模式已经获得广泛认可并在多个中心得以实施，但其在执行上仍有很大改进空间，需要体制上的改革。目前以治疗手段分科的体制使患者分散就医，容易用单一的方法反复治疗，不利于肝癌多学科治疗的实施。只有实施以“集多学科为一体”的联邦模式，成立以疾病为中心的学科或中心，才是能够真正实施多学科的有效方法。如确立单病种制度，完善多学科综合治疗相关政策，成立肝癌MDT团队，把单病种运行列入医疗质量管理中，各种举措保证肝癌MDT诊疗的规范运行，有计划、合理地应用现有治疗手段，以最大限度地提高肝癌治疗效果、改善患者生存质量。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：陈锦滨：文献收集、整理与分析，论文撰写张耀军：论文总体设计，文献筛选与分析，论文修改陈敏山：研究的总体指导与监督，提出论文的框架建议，论文的审核与修改 -
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