0   引言

肺癌是世界上最常见的癌症之一，发病率和死亡率居高不下^[1]。肺癌主要分为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）两种类型。NSCLC是最常见的亚型，占所有肺癌的85%~90%^[2]。早期NSCLC包括Ⅰ期、Ⅱ期以及可切除的Ⅲ期。根据TNM分期系统，早期NSCLC被认为是没有发生转移的，尽管癌症可能已经扩散到周围的淋巴结^[3]。目前，CT筛查的普及使早期NSCLC患者所占比例逐步提高^[4]，一项法国的前瞻性研究表明CT筛查的普及使大多数肺癌在早期阶段被诊断出来，证明了在实际生活背景下进行肺癌CT筛查的可行性和有效性^[5]，美国的相关指南也推荐使用低剂量CT进行肺癌筛查^[6]。同时，如何经济有效地治疗早期NSCLC的问题正受到越来越多的关注。早期NSCLC主要通过放疗或胸外科手术的方式进行治疗，了解这两种治疗方式的成本效益，能更好地作出临床治疗方案选择。本文就早期NSCLC放疗和胸外科手术的成本经济学研究进展作简要综述。

1   早期NSCLC的治疗方式

根据患者的总体健康状况和肿瘤分期，病情稳定的Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲ期NSCLC患者需要接受根治性手术切除^[7]。而对于肿瘤可切除但身体状况不符合手术条件或者肿瘤无法切除的患者，可以接受放射治疗^[8]。

NSCLC的手术治疗方法有多种，包括肺叶切除术、楔形切除术（Wedge resection, WR：当无法切除整个肺叶时，在切除肿瘤的同时保留健康的肺组织）、肺段切除术和肺切除术^[9]。目前可在胸腔镜的辅助下进行切除手术，即电视辅助胸腔镜手术（Video-assisted thoracic surgery, VATS），Zhang等的一项比较开胸肺叶切除术和VATS肺叶切除术治疗早期NSCLC的研究显示，VATS术后的长期总生存率（Overall survival, OS）显著提高^[10]。机器人辅助胸外科手术（Robotic assisted thoracic surgery, RATS）则是一种更加新颖的手术方法，目前已越来越多地用于治疗可切除肺癌^[11]。周追求等的实验表明，在NSCLC手术治疗中，RATS在降低患者中转开胸率、减少围手术期不良事件发生及促进患者术后快速康复方面较VATS更具有优势^[12]。

NSCLC的放射治疗方法同样有很多种。其中，立体定向放射治疗 （Stereotactic radiotherapy, SRT）是一种利用γ-射线和X-射线，通过立体定向定位技术实现小照射野聚焦式的放射治疗方法，当医生使用立体定向放射治疗除大脑以外的其他身体部位的肿瘤时，称为立体定向体部放疗（Stereotactic body radiation therapy, SBRT） 或立体定向消融放疗（Stereotactic ablative radiotherapy, SABR）。SBRT不良反应少，局部控制率高^[13]。目前，在不适合手术的早期NSCLC患者中，SBRT的应用显著增加^[14]。多项研究表明，SBRT与传统放疗相比具有更长的OS^[14]，已被证明为不可手术患者最经济有效的治疗方法。Sher等从医保的角度比较了SBRT、三维适形放射治疗（3-dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT）和射频消融（Radio frequency ablation, RFA）对无法手术的Ⅰ期NSCLC患者的治疗效果。该研究采用增量成本—效果比（Incremental cost-effectiveness ratio, ICER）来分析成本效益。ICER即单位增量健康结果所需要付出的增量成本，如果用质量调整生命年（Quality-adjusted life years, QALYs）来表达健康结果，那么ICER的含义就是每多获得一个QALY，需要支付多少增量成本。得到ICER后，通过与支付意愿阈值（Willingness-to-Pay, WTP）比较来评判经济性，如果ICER小于或等于阈值，则相对更加经济。医学领域经济评价中的另一个常用指标则是净收益（Net benefit, NB），NB有两种形式，目前最为常用的一种是把增加的效果通过意愿支付值转化为货币值，再减去增加的成本，得到净货币效益（Net monetary benefit, NMB），其公式为NMB_a=ΔE_a×WTP-ΔC_a。当WTP确定时，ICER与NB在判断经济性时等价（NMB_a≥NMB_b≡ICER_{{a vs. b}}≤WTP ）。WTP体现了社会为多获得一个QALY而愿意支付的成本，在欧美发达国家通常是5万美元，而在发展中国家则通常是人均GDP的3倍（或者更低）。Sher等研究发现，SBRT相对于3D-CRT的ICER为6 000美元/QALY，SBRT相对于RFA的ICER为14 100美元/QALY，这些结论在一系列单向敏感性分析以及局部控制率和效用的概率敏感性分析中都是可靠的^[15]。因此，SBRT是医学上无法手术的NSCLC患者的首选治疗方式^[16]。

2   早期NSCLC行SBRT与胸外科手术的成本经济学研究进展

2.1   成本效益

许多研究者针对手术与SBRT治疗早期NSCLC的成本—效果进行了分析，特别是在可手术患者中进行SBRT治疗的成本效益，见表1。2012年，Puri等研究中，对高危Ⅰ期肺癌患者进行手术干预或立体定向放射治疗的成本效益进行比较。该研究回顾了根据圣路易斯华盛顿大学的CT和PET结果分期的临床Ⅰ期NSCLC患者的病历资料，获得这些患者进行手术干预或SBRT治疗的疗效数据，构建了一个Markov决策模型来描述接受手术干预或SBRT治疗的临床Ⅰ期NSCLC患者，并采用倾向性评分匹配（Propensity score matching, PSM）来调整年龄、并发症指数和临床分期带来的偏倚。最终得到的结果是两种治疗方法的病因特异性生存率相同，总生存率差异无统计学意义。在决策模型中，SBRT的平均预期生存期为2.94年，成本为14 153美元；手术治疗的平均预期生存期为3.39年，成本为17 629美元，ICER为7753美元/年。该研究得出的结论是对于早期NSCLC的高危患者，SBRT治疗似乎比外科手术治疗花费更少，然而手术干预似乎更符合成本效益的标准，因为预期的总生存期更长。同时该研究得出了基于蒙特卡洛模拟结果的成本—效果可接受性曲线（Cost-effectiveness acceptability curve, CEAC）。CEAC表示在给定的支付意愿阈值下，每一个治疗方案具有经济性的概率。因此该研究的CEAC展示了不同支付意愿下治疗方案（手术或SBRT）具有经济性的可能性^[17]。但是该研究存在局限性。首先，手术干预的优势来源于这种治疗方式带来的更长的生存期，但是该研究也表明两种治疗方法的病因特异性生存率相同，总生存率差异无统计学意义，所以如果两组患者的生存率相同，SBRT的成本优势将使其成为主要的治疗选择。因此若手术干预这一优势在其他研究中没有得到证实，那么成本—效果决策很可能会发生变化。其次，该研究在进行成本分析时未纳入疾病复发产生的费用。最后，该研究是回顾性研究，存在回顾性分析的偏倚。且由于该研究是回顾性的，无法计算患者的质量调整生命年，所以无法更加全面地衡量治疗的效益。

表  1  2012—2024年8项关于SBRT和手术治疗早期NSCLC患者的成本效益研究结果汇总

Table  1  Summary of the results of eight studies on the cost-effectiveness of SBRT and surgery for treating patients with early-stage NSCLC between 2012 and 2024

Time	Staging	Data source	WTP	Model	Adoption of PSM or not	Cost comparisons	Effectiveness comparison	ICER	Conclusions
2012[17]	Stage Ⅰ	Medical records of patients with clinical stage Ⅰ NSCLC staged according to CT and PET findings at Washington University in St. Louis	Demonstrate different WTP based on CEAC	Markov model	Yes	SBRT：14 153$	SBRT：2.94 years	ICER for surgery is 7 753$/year compared with SBRT	Surgical interventions are more cost-effective
						Surgery：17 629$	Surgery：3.39 years
2013[18]	Stage Ⅰ	Extraction of disease, treatment and toxicity data from the literature	500 000$/ QALY	Markov model	No	SBRT(marginally operable patients): 42 094$ SBRT(clearly operable patients): 40 107$	SBRT(marginally operable patients): 8.03 QALYs SBRT(clearly operable patients): 8.21 QALYs	For clearly operable patients, the incremental cost-effectiveness ratio of lobectomy versus SBRT was 13 216 $/QALY	In marginally operable patients, SBRT is the most cost-effective strategy; in clearly operable patients, lobectomy is a cost-effective treatment option
						WR：51 487$ Lobectomy: 49 093$	WR：7.93 QALYs Lobectomy: 8.89 QALYs
2014[19]	Stage Ⅰ	Monitoring data in CRMM	100 000 C$/ QALY	Monte Carlo microsimulation	No	The incremental costs of SBRT compared with conventional radiotherapy(RT),best supportive care (BSC), sublobar resection and lobectomy were −5 187 816 C$，−9 951 612 C$，−3 288 656 C$，−164 370 264 C$, respectively	The incremental QALYs for SBRT compared with RT, BSC, sublobar resection and lobectomy were 1 693 660， 2 353，−294, respectively	ICER of 55 909.06 C$/ QALY for lobectomy compared with SBRT	SBRT is the most cost-effective treatment modality for medically inoperable and critically operable stage Ⅰ NSCLC; and for operable patients, lobectomy is considered the treatment of choice
2015[20]	Patients aged ≥66 years with limited (<5 cm) NSCLC	Get specific details of patient treatment and payment from SEER	Demonstrate different WTP based on CEAC	/	Yes	SBRT：55 120$ Sublobar resection Sublung lobectomy：77 964$	SBRT：3.6 years Sublobar resection:4.1 years (No significant difference)	ICER for sublobar resection versus SBRT is 45 683$/life year	In marginally operable patients, SBRT is superior to sublobar resection; in clearly operable patients, if there is no difference in survival outcomes between lobectomy and SBRT, SBRT will win by virtue of lower cost, and if further studies can show that survival outcomes do improve with lobectomy, the added cost of lobectomy will be valuable to the patient and society
						SBRT：54 968$ Lobectomy：82 641$	SBRT：3.8 years Lobectomy:4.7 years (No significant difference)	ICER for lobectomy versus SBRT is 28 645$/life year
2018[21]	Stage Ⅰ	Two independent clinical phase Ⅲ randomized controlled trials, STARS and ROSEL trials	Since the French National Health Authority does not set WTP thresholds, ICERs below 100 000 €/QALY are estimated to be cost-effective and ICERs below 30 000 €/QALY are very cost-effective, based on the World Health Organization's recommendations	Markov model	No	SBRT：9 234.15 €	SBRT：16.35 QALYs	/	SBRT is more cost-effective in operable early-stage NSCLC treatment
						Lobectomy：10 726.98 €	Lobectomy：15.80 QALYs
2020[22]	Stage Ⅰ	Patient case data from 8 Dutch databases	Demonstrate different WTP based on CEAC	Microsimulation model	Yes	SBRT：21 175 €	SBRT：5.86 QALYs	/	SBRT is more the most cost-effective option
						VATS：29 269 €	VATS：5.81 QALYs
2022[23]	Stage Ⅰ	Cost data were extracted from Brazil's national health care database, and utility values, probability of recurrence, and probability of death were adapted from the literature	Not stated in the text	Markov model	No	SBRT：93 207 BRL	SBRT：2.72 QALYs	/	SBRT is more cost-effective than lobectomy
						Lobectomy：115 776 BRL	Lobectomy：2.55 QALYs
2025[24]	Stage Ⅰ	Treatment data for SBRT from Onishi et al. Treatment data for surgery from Okami et al.	If the ICER is below the threshold or between 35 762.8 $ and 42 915.4 $, it is considered cost-effective	Semi-Markovian state transfer models, i.e., partitioned survival models	No	Compared with surgery, SBRT reduces the cost of treatment by 4 443.8$	QALYs for SBRT increased by 0.131 compared with surgery	/	SBRT is a more cost-effective option for Japanese patients with stage I operable NSCLC
Notes: SBRT: stereotactic body radiation therapy; NSCLC: non-small cell lung cancer; WTP: Willingness-to-pay; PSM: propensity score matching; ICER: Incremental cost-effectiveness ratio; CEAC: cost-effectiveness acceptability curve; QALY: quality-adjusted life year; WR: Wedge resection; CRMM: canadian risk management model for cancer; SEER: the surveillance, epidemiology and end results; VATS: Video-assisted thoracic surgery; /: no data.

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2013—2015年，Shah等^[18-20]的研究都得出了相似的结论，对于不可手术或边缘可手术的早期NSCLC患者，SBRT是最具成本效益的治疗策略；而对于可手术的患者，肺叶切除术是最具成本效益的选择。2013年，Shah等创建了一个Markov模型，分别对边缘可手术和明确可手术患者进行SBRT、WR和肺叶切除术的成本效益比较，研究者从文献中提取了有关疾病、治疗和毒性作用的数据，并在敏感性分析中加以调整。最终得出结果，SBRT（边缘可手术队列）、SBRT（明确可手术队列）、WR和肺叶切除术的平均成本和质量调整预期寿命分别为42 094美元/8.03 QALYs、40 107美元/8.21 QALYs、51 487美元/7.93 QALYs和49 093美元/8.89 QALYs。在边缘可手术患者中，SBRT是最具有成本效益的策略；而对于明确可手术患者，肺叶切除术是具有成本效益的治疗选择^[18]。但该研究存在一定局限性：首先，该研究使用病理分期来计算复发率，在模型中引入了选择偏差。当我们进行治疗方式选择时，病理分期仍然未知，因此应根据临床分期进行成本—效果比较。其次，该研究在使用健康效用（Health-related quality of life, HRQOL）的数据对基准模型进行调整，从而模拟早期肺癌患者的健康状态时，没有对肺叶切除术最常见的并发症（术后疼痛和呼吸困难）进行计算，得出该不良反应对健康状态的影响，而对于SBRT的并发症（后胸壁疼痛和放射性肺炎），该研究计算出的不良反应的负效用分别为−0.249和−0.268。有文献表明由肺叶切除术的并发症所引起的平均负效用高于SBRT^[25-26]。

2014年，Louie等通过加拿大癌症风险管理模式（Canadian risk management model for cancer, CRMM）中的监测数据，得出了能代表所有加拿大人的蒙特卡洛微观模拟，从而来评估SBRT对加拿大Ⅰ期NSCLC人群的影响^[19]。该研究结果显示，相较于常规放疗、最佳支持治疗（Best supportive care, BSC）、亚肺叶切除和肺叶切除，SBRT的增量成本分别为−5 187 816 C$、−9 951 612 C$、−3 288 656 C$和−164 370 264 C$；而增量QALYs分别为1 693、660、2 353和−294。SBRT以更高的质量调整生命年、更低的成本，优于亚肺叶切除和最佳支持治疗。但与SBRT相比，肺叶切除术的ICER为55 909.06 C$/QALY，更具有成本效益。因此该模型表明，在大约3500万的加拿大人口中，SBRT是医疗上不可手术和临界可手术的Ⅰ期NSCLC最经济有效的治疗模式；而对于可手术的患者，肺叶切除术被认为是首选的治疗方法^[19]。2015年，Smith等通过倾向性评分匹配产生队列，以此研究SBRT、亚肺叶切除和肺叶切除治疗老年早期NSCLC的成本—效益，研究者们计算ICER，通过非参数bootstrap估计增量成本和效益的联合分布，构建成本-效益可接受性曲线（Cost-effectiveness acceptability curve, CEAC）^[20]。最终得到结果，SBRT与亚肺叶切除术相比，SBRT的5年总费用为55 120美元，亚肺叶切除为77 964美元（P<0.001），SBRT的中位生存期为3.6年，亚肺叶切除为4.1年（P=0.95），与SBRT相比，亚肺叶切除术的ICER为45 683美元/生命年，亚肺叶切除术具有成本效益的可能性为46%；SBRT与肺叶切除术相比，SBRT的5年总费用为54 968美元，肺叶切除术为82 641美元（P<0.001），SBRT的中位生存期为3.8年，肺叶切除术为4.7年（P=0.81），与SBRT相比，肺叶切除术的ICER为28 645美元/生命年，因此肺叶切除术具有成本效益的概率为78%^[20]。根据以上结果可以得出，在边缘可手术的患者中，SBRT相对于亚肺叶切除术更占优势；同时研究者们也提出，对于明确可手术患者，SBRT与肺叶切除术的中位生存期无显著差异，若肺叶切除术与SBRT的生存结果没有区别，则SBRT将凭借更低的成本获胜，如果进一步的研究能表明肺叶切除术的生存结果确实得到改善，则肺叶切除术增加的费用对患者和社会来说是有价值的，这与前文中Puri等研究结果的分析一致^[17]。当然，该研究还存在没有计算QALY、纳入分析的成本费用不够全面、手术组与SBRT组的肿瘤分期依据不同等方面的局限性。

以上研究结果呼应了目前早期NSCLC的治疗指南，但是SBRT的优势也不容忽视，越来越多的研究表明SBRT有不输手术的成本效益。2018年，Paix等^[21]发表了一项研究成果，这是第一个基于随机试验来评估SBRT和肺叶切除术治疗Ⅰ期NSCLC成本效益的研究。STARS和ROSEL试验是两项独立的临床Ⅲ期随机对照试验（Randomized controlled trial, RCT），目的都是对比手术切除和SBRT治疗可手术切除的Ⅰ期NSCLC患者的疗效，虽然这两项研究皆因入组缓慢而提前关闭，但这两个试验的合并分析仍然是SBRT和肺叶切除术在等效人群中的唯一评估^[27]。Paix等^[21]基于此建立了Markov模型，以描述早期NSCLC患者治疗后的生存情况和治疗相关并发症。研究结果显示，SBRT和肺叶切除术的总费用分别为9 234.15欧元和10 726.98欧元，质量调整生命期望分别为16.35和15.80 QALYs。该结果表明SBRT在可手术的早期NSCLC治疗中更符合成本效益。然而，由于在ROSEL研究中，对癌症的组织病理学确认并不是强制性的，因此该研究存在一些局限性，并且我们发现，该研究所得到的质量调整生命年远大于其他研究，也大于临床实践所预期的结果。2020年，Wolff等^[22]的一项研究，通过倾向值匹配来最小化选择性偏差，并采用微观模拟模型预测Ⅰ期NSCLC患者治疗后的终生结局，从而进行成本—效益分析。研究结果显示接受VATS或SBRT的患者估计分别存活5.81和5.86个QALY；VATS组的平均生存成本为29 269欧元，SBRT组为21 175欧元^[22]。该研究发现，SBRT的治疗效果略高于VATS（0.05 QALYs），且SBRT的花费低于VATS。概率敏感性分析表明，根据所使用的支付意愿阈值，在至少74%的模拟中，SBRT是最具成本效益的选择。

目前，还有一些更新的研究也关注着手术治疗与SBRT治疗的成本效益。2022年，Santos等^[23]从巴西私人医疗保健系统的角度，对早期NSCLC患者采取SBRT或手术治疗的成本-效益进行比较。研究者们基于两个前瞻性随机试验的合并分析建立了Markov模型，成本数据从巴西的全国卫生保健数据库中提取，效用值、复发概率和死亡概率均改编自文献。研究结果表明，SBRT和肺叶切除术的总成本分别为93 207.00和115 776.00 BRL，效用值分别为2.72和2.55 QALYs 。可以看出，对于Ⅰ期可手术的NSCLC患者，SBRT比肺叶切除术更加经济有效，且敏感性分析表明，这些结果是稳健的，不受模型构建过程中所作假设的影响^[23]。2024年，Igarashi等^[24]对日本Ⅰ期可手术NSCLC患者接受SBRT或手术治疗的成本—效益进行分析。研究者使用了半马尔科夫状态转移模型，即分区生存模型进行实际分析。该模型的构建用到了总生存期和无进展生存期（Progression free survival, PFS）这两种数据。由于日本没有直接比较这两种治疗策略的单一队列研究，故研究者采用了多中心队列分析的数据，其中SBRT的治疗数据来源于Onishi等的研究^[28]，手术的治疗数据来源于Okami等的研究^[29]。该研究发现，与手术相比，SBRT的治疗费用减少了4443.8美元，质量调整生命年增加了0.131。因此，对于日本的Ⅰ期可手术NSCLC患者，SBRT是一种更具成本效益的选择。但是，这个研究的主要局限是数据不够充足，研究者只能从多中心队列分析中获得数据，但这些数据并不全面，缺乏针对日本人群的生活质量（Quality of life, QOL）及其他与疗效相关的数据，以及用于区分NSCLC相关死亡和其他死亡的数据。而且该研究的模型并没有校准参数，特别是手术模型。因此，日本研究者还需要大规模的研究来反映最新的临床现实情况，获得足够的分析数据，以验证该研究的稳健性。另外，该研究者没有进行患者匹配，尽管这些可手术的早期NSCLC患者的临床背景没有很大差异，但接受手术治疗的患者通常比接受SBRT治疗的患者具有更好的总体状况^[24]。

上述研究无论是要巩固手术干预的优势地位，还是要证明SBRT的成本效益，都需要更多的研究来论证。目前，以上的研究都有一些共同的局限性。首先最关键的问题是，从目前的临床病例来看，接受肺叶切除治疗的患者通常具有较好的总体状况、较低的并发症和较长的预期寿命，而接受SBRT治疗的患者则一般身体状况较差，拥有肺部或者其他较为严重的并发症，其预期寿命较短。在2008年至2011年间，全球77个中心批准、资助并开展了几项大型Ⅲ期研究，准备在精心设计的前瞻性临床试验中研究SBRT。然而，由于缺乏将患者随机分配到这些试验中的保证，所有试验都提前结束，最后一项试验于2013年5月结束。在计划进行的2410例患者中，只有68例（2%~8%）被纳入试验^[30]。而在上述几项研究中，只有Paix^[21]和Santos^[23]等的研究是基于RCT^,，其余大多采用倾向性评分匹配。倾向性评分匹配不仅会使本来就偏少的可用数据进一步减少，从而导致研究的精度有限，而且倾向性评分匹配依然会存在选择偏倚。第二，上述研究都是基于某个人群的病例数据及支付意愿，如Louie等的研究基于加拿大人群^[19]、Paix等的研究基于法国人群^[21]、Wolff等的研究基于荷兰人群^[22]、Santos等的研究基于巴西人群^[23]、Igarashi等的研究基于日本人群^[24]，因此这些研究结果很可能在其他国家并不适用。第三，目前已经出现了更加现代化的治疗模式，如单孔电视胸腔镜手术、机器人辅助胸腔镜手术以及MRI引导的SBRT等。改进的手术技术有助于降低术后发病率^[31]，同样，放疗技术的进步使靶向肿瘤的放射野具有更高的适形性，从而降低了严重不良反应的风险^[32]，这些治疗手段和技术的革新都可能影响手术的成本和效益。第四，对照组的设定，如增加一个没有癌症但其他症状类似的对照组，从而确定成本中哪些部分是由于癌症本身，哪些是由于其他非癌症相关的问题；另一种对照组是没有接受任何治疗的患者，但已经有文献表明，没有接受任何局部治疗的老年早期NSCLC患者的总体生存率和肺癌特异性生存率显著低于接受手术治疗或SBRT的患者^[33]。最后，无法避免回顾性分析所带来的偏倚，比如Puri^[17]和Wolff^[22]等均采用了回顾性数据，可能会带来选择偏倚、记忆偏倚、失访偏倚等效应。

综上所述，我们认为将来研究手术干预和SBRT治疗早期NSCLC成本—效益的试验应当考虑到以下几点：（1）前瞻性的随机对照试验；（2）基于更大规模人群以及还未研究的地区（尤其是亚洲）；（3）获取新兴治疗方式的长期数据；（4）排除其他非癌症相关问题导致的成本效应干扰。

2.2   效果评估

通过上述研究我们发现，胸外科手术与SBRT对于早期NSCLC的治疗效果成为评估二者成本效益的关键点。

2010年，Crabtree等^[34]比较了手术与SBRT治疗NSCLC的短期疗效，该研究中，462例患者接受手术治疗，76例患者接受SBRT治疗。总体而言，手术患者更年轻，并发症评分更低，肺功能更好。在手术组和SBRT治疗组中，分别有62.6%和78.9%的患者处于临床ⅠA期。非配对比较结果显示，手术组的总体5年生存率为55%，SBRT组的3年生存率为32%，但是两种治疗方法的疾病特异性生存率均没有差异；在临床ⅠA期患者中，SBRT组的3年局部肿瘤控制率为89%，手术组为96%；在ⅠB期患者中，两种治疗方法的局部肿瘤控制率没有差异。倾向性分析结果显示，在配对比较中，手术组和SBRT组3年的局部复发率（88% vs. 90%）、无病生存率（77% vs. 86%）和总生存率（54% vs. 38%）均无差异^[34]。根据上述结果可知，由于SBRT组的临床ⅠB期患者数量极少，且随访有限，所以对于临床ⅠB期的研究难以得出正确结论。对于临床ⅠA期患者，在非配对比较中，接受手术治疗的患者比接受SBRT治疗的患者更健康，并且具有更好的肿瘤局部控制；在倾向性分析中，SBRT治疗与手术治疗患者的局部复发率、疾病特异性生存率和总生存率相似。尽管在无配对比较中手术治疗更占优势，但这也有可能是因为手术组患者的初始条件更好，而倾向性分析的结果似乎也印证了这一点，因此需要进一步研究。

2018年，Detillon等^[35]采用来自荷兰癌症登记中心的南部地区人口数据，在无配对比较中分析SBRT和VATS的引入对老年Ⅰ期NSCLC患者治疗模式和生存期的改变。结果显示接受手术治疗的患者5年OS率为57%，接受SBRT治疗的患者5年OS率为23%。该研究认为手术治疗更占优势。但是，我们需要更多的随机研究来回答SBRT是否为可手术的Ⅰ期老年NSCLC患者的有效替代方案。同年，Chen等也对SBRT与手术治疗早期肺癌的效果进行了比较。为了减少选择偏倚的影响，当时许多非随机研究使用了倾向评分分析，基于相似的倾向性评分（PS）创建平衡队列，进行治疗效果的比较。随着在这些平衡队列中比较SBRT和手术的研究越来越多，研究者们进行了一项Meta分析，以总结同时满足SBRT和手术条件的早期NSCLC患者接受这两种治疗的比较生存结果。研究显示，相较于SBRT，手术的总生存期（OS）更占优势（HR_SBRT/手术=1.48，95%CI: 1.26~1.72，I²=80.5%，P<0.001）；但SBRT与手术的肺癌特异性生存期（Disease-specific survival, DSS）无明显差异（HR=1.17，95%CI: 0.92~1.50，I²=18.6%，P=0.21)。对于这个结果的影响因素，研究者也提出了两种猜测，一种可能是由于PS分析过程中未测量或未选择的协变量导致基线特征中的残余不平衡，这可能会使SBRT的非癌症相关死亡率增加，从而导致其总生存期缩短。另一种可能是由于之前支持SBRT的临床试验结果可能受到早期手术死亡率导致的“头部效应”的影响，所以如果有足够的随访和更大的样本量，很有可能最终手术的DSS也更占优势^[36]。因此，该研究并不能肯定地对两种治疗方法的效果做出评价。

2019年，Cao等^[37]通过在线数据库选择最新的研究，分别在匹配和不匹配的患者队列中进行Meta分析。研究发现，在未匹配的（OR=2.49, 95%CI: 2.10~2.94, P<0.00001）和匹配的（OR=1.71, 95%CI: 1.52~1.93, P<0.00001）队列中，手术均具有较高的总生存期；且在两组队列中，手术在癌症特异性生存、无病生存和避免局部区域复发这三个方面均占优势。从结果中我们可以发现，匹配队列的优势比小于未匹配队列，这表明一些有利于手术的长期临床结果可能是由于基线患者特征、术前并发症或肿瘤特征的不平衡导致的，而不是治疗效果。尽管如此，该研究找出了在目前文献中最具有可比性的队列，并证明了当分析仅限于匹配的患者时，手术在中长期治疗效果方面仍然优于SBRT。

2024年，Snider等^[38]的研究比较了可手术的Ⅰ期NSCLC患者接受SBRT或手术治疗后的生存率和复发率。研究者们选择了2000—2020年间经美国退伍军人事务卫生系统（Veterans' Affairs Health System, VAHS）诊断为Ⅰ期可手术NSCLC并接受SBRT或手术治疗的患者进行分析研究。接受SBRT治疗或手术切除治疗的患者按1∶1∶1（SBRT∶肺叶切除∶亚肺叶切除）的比例进行倾向性评分匹配。最终结果显示，接受SBRT治疗患者的总生存期、肺癌特异性生存期（Lung cancer-specific survival, LCSS）、无进展生存期均显著低于肺叶切除术或亚肺叶切除术；SBRT治疗的区域复发率显著高于肺叶切除术和亚肺叶切除术，但局部复发率和远处复发率的差异无统计学意义^[38]。该研究再次证明了，相对于SBRT，手术治疗更具长期生存优势。该研究选取了可手术的早期NSCLC患者进行研究，并采用了倾向性评分匹配，使两组患者的初始条件较为接近，减少偏移。但是该研究仍然存在局限性：（1）该研究是一项回顾性研究，存在回顾性分析的混杂因素和偏移，前瞻性研究是解决这一问题的最佳方法。两项多中心随机对照试验，VALOR试验（NCT02984761）和Joint Lung Cancer Trialist's Coalition STABLE-MATES试验（NCT02468024）正在进行中，以更好地描述SBRT在治疗NSCLC中的作用。（2）手术患者接受辅助治疗后可以获得生存益处^[39]，但该研究没能考虑到这一点并将其纳入分析，且当前SBRT治疗联合辅助免疫疗法的潜在益处也逐渐引起人们的重视。我们在评估手术治疗与SBRT治疗的效果时应结合肺癌治疗的新发展，使研究结果能指导当下的治疗决策。两项正在进行的Ⅲ期随机临床试验，SWOG S1914（NCT04214262）和PACIFIC-4 / RTOG 3515（NCT03833154），旨在评估SBRT治疗联合辅助免疫疗法的安全性与有效性，这些试验的数据有助于更好地对比手术与SBRT的治疗效果。

综上所述，尽管存在局限性，胸外科手术对于早期NSCLC的治疗效果似乎仍然优于SBRT。当然，后续需要更多严谨的研究来继续论证这个观点。胸外科手术与SBRT对于早期NSCLC的治疗效果还可以从短期死亡率来进行评估。Cao等研究得出了相比于手术，SBRT有较少的围手术期死亡的结论^[37]。同样，Shirvani等也进行了类似的研究。研究者们使用SEER-Medicare数据库进行基于人群的倾向性匹配分析。结果显示，SBRT治疗和手术治疗的短期死亡率分别提高了1%和4%^[30,33]。即使手术比SBRT可能有更好的长期治疗效果，初始死亡风险也是患者和医生在选择治疗策略时应该考虑的因素，尤其是风险规避型的患者，当他们面对一项近期死亡风险增加的策略时会显得犹豫不决^[40]。

2.3   长期成本

对于早期NSCLC胸外科手术和SBRT治疗的成本经济学研究也包括对这两种治疗方法的长期成本的探究。若治疗后生活质量下降、复发率偏高或术后并发症偏多，也会导致治疗效果下降、治疗成本增加。

2009年的一项前瞻性研究评估了接受SBRT根治性治疗的不可手术的Ⅰ期NSCLC患者的生活质量^[41]。结果显示，接受SBRT治疗后患者的总体生活质量和呼吸系统症状没有恶化。但2008年的一项综述表明，虽然患者的肺功能不受SBRT的影响，但会出现胸壁疼痛、肋骨骨折、放射性肺炎、臂丛病和食管毒性等术后并发症^[42]。另外，接受SBRT治疗后，局部可能会出现进行性纤维化灶，给患者带来困扰^[43]。2022年一项综述汇总分析了14项研究，其中有13项提供证据表明接受SBRT的早期NSCLC患者在治疗后QOL始终稳定；2项研究揭示了SBRT治疗后情绪功能领域的改善，1项研究揭示了SBRT治疗后紧张和担忧的减少，这可能归因于患者对良好的局部控制结果的满意度以及治疗的低毒性；2项研究发现SBRT治疗后呼吸困难增加，这可以用放射性肺炎的发展来解释，虽然Widder等表明SBRT治疗后呼吸困难的情况在统计学上确实显著增加^[44]，但鉴于影响幅度较小，被认为在临床上并不显著。因此该综述认为接受SBRT治疗的早期NSCLC患者的生活质量总体较好^[45]。

对于胸外科手术，有前瞻性的研究表明，患者的生存质量可以在6个月内接近术前状态^[46-47]。最近一项回顾性研究也表明，接受电视辅助胸腔镜肺叶切除术和亚肺叶切除术的患者总体QOL从出院到术后3个月逐渐恶化，术后3至6个月逐渐改善^[48]。其他报道则不太乐观，Kenny等描述了早期NSCLC患者手术后生活质量的负面变化。虽然一些术后并发症（如伤口愈合和感染）是一过性的^[49]，但肺功能和运动能力下降10%~40%可能会是终生存在的^[46,50]。另一种可能导致患者衰弱的术后并发症是开胸术后慢性疼痛综合征，在高达3%~5%的患者中可持续数年^[51-52]。但是相对于SBRT，胸外科手术有一个绝对优势，即手术可以进行充分的淋巴结清扫，降低局部复发率，改善患者预后。2021年的一项综述发现，无论是非随机还是随机对照试验的数据均表明，与手术组相比，SBRT治疗后的淋巴结复发率增加^[53]。Chen等认为，无法进行淋巴结清扫很有可能是SBRT治疗中肺癌特异性死亡率的来源^[36]。如果不及时治疗，淋巴结转移也会压迫或浸润邻近的关键结构，导致气道阻塞、咯血和吞咽困难，对生活质量产生不利影响^[53]。

2024年，Wisnivesky等比较了亚肺叶切除术和SBRT治疗早期NSCLC后的纵向生活质量^[54]。研究者们从五个医疗中心招募了接受亚肺叶切除术或SBRT治疗的Ⅰ~ⅡA期NSCLC患者，分别在治疗前、治疗后7天、30天、6个月和12个月时，用检测身心健康的简表8（Short form 8, SF-8）和肺癌治疗功能评估（Functional assessment of cancer therapy-lung, FACT-L）来比较两组患者的QOL。该研究同样采用倾向得分法控制混杂因素。结果表明，接受SBRT治疗的患者在治疗后7天的身体健康SF-8评分和FACT-L评分均高于接受亚肺叶切除术的患者，但两组患者的心理健康SF-8评分在治疗后7天内没有差异，且其他时间点的QOL均无明显差异，到12个月时，两组患者的QOL均恢复到治疗前水平。因此，我们可以得出结论，SBRT治疗后的即时QOL更好，但从长期来看亚肺叶切除术和SBRT对患者生活质量的影响相似^[54]。该研究为患者和医生选择治疗策略提供了新的启发。

3   小结

CT筛查的发展与普及使早期肺癌，特别是非小细胞肺癌的检出率不断提高。胸外科手术与放射治疗是早期肺癌的两种重要治疗方法。越来越多的研究对这两种治疗方法的成本—效益进行比较。过去的大多数研究一般赞同首选手术切除，不适合手术的患者则优先考虑SBRT。因为相比于SBRT，手术治疗虽然成本更高，但是治疗效果显著更好，所得出的ICER在支付意愿阈值以内，故手术治疗更具有经济性。但是，越来越多新的研究肯定了SBRT在可手术患者中的成本效益，其以更低的成本，更好的效果脱颖而出。综上所述，我们需要在更加严谨全面的前瞻性随机对照试验中进一步探究手术与SBRT治疗的成本效益。虽然存在挑战，但新的实验与分析仍在不断发展完善。未来，进一步深入研究这两种治疗方法的成本经济学将为临床治疗方案的选择带来更加有益的参考。