0   引言

“魔法子弹”——即将特异性肿瘤靶点的抗原与有效毒性负荷通过连接体结合形成抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADCs），这个概念早在20世纪就被提出。作为一类新兴的大分子靶向药物，ADC通过特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，精准的将毒性药物运输至靶细胞内，从而发挥高效的抗肿瘤作用。一代以吉妥珠单抗（Gemtuzumab Ozogamicin）为代表的ADC药物因不良反应（Adverse events, AE）较大被淘汰，二代以恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab Emtansine, T-DM1）为代表的ADC药物目前较为成熟，已被广泛批准用于抗人表皮生长因子受体 2（Human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阳性的乳腺癌患者，而三代ADC以其更高的疗效及更好的安全性成为本次ASCO会议讨论的重点，其主要代表药物为T-DXd和SG。本文就2024年ASCO会议上有关ADC在乳腺癌治疗中的相关进展报告进行总结与分析。本次会议共有30余篇关于ADC的口头汇报内容，包括了早期乳腺癌（Early breast cancer, EBC）的4篇（LBA501、LBA509、LBA550、TPS631）口头报告及大量晚期乳腺癌（Advanced breast cancer, ABC）的相关内容（如LBA1000、LBA1004、LBA1005、LBA1006、LBA1009等）。

1   ADC药物在早期乳腺癌中的应用

1.1   辅助阶段

ADC目前在早期乳腺癌中应用的研究报告较少，T-DM1作为第一个抗HER2靶向的ADC，根据KATHERINE研究的中期分析结果，已被批准用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后未完全病理缓解患者的维持靶向治疗^[1]。再此基础上，为了进一步改善这部分患者的预后，Chumsri等评估了T-DM1联合H2NVAC的安全性^[2]。H2NVAC是一种多表位T辅助细胞活化肽疫苗，由四个简并HER2衍生的人类白细胞抗原-DR表位与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子结合组成。在既往的Ⅰ期研究中，已经证明了H2NVAC疫苗的效能，能够产生有效且持久的T和B免疫应答^[3]。本次研究共纳入20例Ⅱ~Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者，在接受新辅助治疗后仍有病灶残留。患者接受6个周期的T-DM1联合H2NVAC，并在随后的3个月和12个月时进行2次加强注射。结果表明H2NVAC联合T-DM1是安全的，未观察到剂量限制性毒性（Dose-limiting toxicity, DLT），最常见的不良反应为注射部位的改变。目前，Ⅱ期临床研究正在评估H2NVAC与T-DM1联合治疗的疗效。

1.2   新辅助阶段

现阶段ADC在新辅助治疗中仍较少使用，KRISTINE研究表明T-DM1在HER2阳性乳腺癌的新辅助阶段有良好的抗肿瘤活性，且T-DM1联合帕妥珠单抗与新辅助标准治疗方案有着相似的无浸润性疾病生存期^[4]。WSG-ADAPT-TP研究更是表明T-DM1可以作为有效的降阶梯治疗的手段，或许能够替代标准治疗，实现非化疗抗肿瘤的目的^[5]。同时TALENT研究首次评估了T-DXd在激素受体阳性（Hormone receptor positive, HR+）/HER2-low乳腺癌患者新辅助治疗中的疗效，其结果显示T-DXd单药和T-DXd联合内分泌治疗的客观缓解率（Objective response rate, ORR）分别为68%和58%，初步展现了T-DXd在HR+/HER2-low乳腺癌患者中的抗肿瘤作用^[6]。

WSG-ADAPT-HER2-IV研究对比了T-DXd与标准新辅助治疗在HER2阳性EBC患者中的疗效和安全性^[7]。该研究分为两个队列，均以2∶1的比例接受T-DXd或标准新辅助治疗。队列1为中低风险患者，接受的新辅助治疗方案为12周的紫杉醇类（T）联合曲妥珠单抗（H）及帕妥珠单抗（P）；队列2为中高风险患者，接受的新辅助治疗为18周的THP联合卡铂。对接受12或18周新辅助治疗后的患者进行评估，达到完全病理缓解（Pathologic complete response, pCR）的患者术后继续行标准治疗。未达到pCR的患者进行交叉治疗：如接受T-DXd的患者将转为接受标准化疗联合抗HER2治疗；接受标准新辅助治疗的患者将转为接受T-DXd治疗直至总疗程达到52周。主要目标是比较接受12或18周新辅助治疗后，T-DXd及标准治疗在不同风险队列中的pCR率，并评估两风险队列中接受T-DXd患者的3年无远处转移生存率是否不低于92%。相较于Destiny-Breast 11研究（NCT05113251），WSG-ADAPT-HER2-IV研究对患者进行风险分层，期待这两项研究结果能提供与标准治疗相当的疗效及更好的安全性，进一步拓展ADC类药物在新辅助阶段的应用范围。

Dato-DXd通过稳定的可裂解接头连接拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，特异靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2），可以增强抗肿瘤免疫反应并提高抗PD-L1免疫治疗的效果^[8]。因此，Dato-DXd联合免疫可能具有良好的协同抗肿瘤作用。本次大会重磅报道的I-SPY2.2 Ⅱ期临床研究评估了Dato-DXd单药或与Durvalumab联合在EBC新辅助治疗阶段的疗效和安全性^[9]。所有患者治疗前均活检确定了疗效预测亚型（Response-predictive subtype, RPS）^[10]，其中S1、S2、S3、S4类型纳入临床研究。

I-SPY2.2研究总共分为三个治疗阶段（A、B、C），在治疗的第3周和第12周进行MRI检查，在第12周时进行穿刺活检来明确是否达到预测残存肿瘤（Predicted residual cancer burden, preRCB）。既往I-SPY 2研究表明，达到preRCB的患者中，术后残留肿瘤负荷（Residual cancer burden, RCB）0/Ⅰ级的比例高达96%，这类患者更有可能达到pCR；而未达到preRCB的患者中，RCB 0/Ⅰ级的比例仅为48%^[11]。A阶段接受4周期的Dato-DXd单药或Dato-DXd联合Durvalumab治疗，如达到preRCB则提前进行手术治疗；如未达到preRCB则进入B阶段，此阶段根据不同的RPS表型，在A阶段所接受药物的基础上加用紫杉醇类，在B阶段治疗后若达到preRCB同样允许接受手术治疗；否则患者进入C阶段，即在A阶段所接受药物的基础上联合多柔比星和环磷酰胺治疗。

本次ASCO大会报道了I-SPY2.2在A阶段的初步结果，单药队列的103例患者中有33例（32%）提前手术；联合队列的106例患者中有35例（33%）提前手术。两队列的亚组分析中，仅在联合队列中发现，免疫标志物阳性患者的pCR率达到了预先设定的阈值（40%），实际pCR率为42.5%；而单药队列的任何亚组都未能达到预期的pCR率。同时，两队列中三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）亚组患者的pCR率均远高于HR+/HER2-亚组。安全性方面，联合队列中发生的AE类型与既往报道的类似，最常见的是恶心、疲劳等，其中2%的患者因AE停用了Dato-DXd、5%的患者因AE停用了Durvalumab。免疫相关的AE主要包括3级免疫相关皮疹4例、3级1型糖尿病1例、自身免疫性肝炎1例、急性肾损伤1例和4级结肠炎1例^[12]。结果表明，Dato-DXd联合Durvalumab治疗在免疫标志物阳性的RPS分型患者中具有更高的pCR率，有望为这部分患者带来实质性的治疗获益。

2   ADC药物在晚期乳腺癌中的应用

ADC在晚期乳腺癌中已然成为一种重要治疗手段，随着ADC的发展，其在临床研究和真实世界中的疗效及安全性不断被探索并被证实。ADC的治疗线数逐步前移、适应证不断被拓展，且联合治疗策略也在积极探索中。同时，ADC的相关治疗方案正在逐渐挑战传统标准治疗，以追求更好生存质量。这些研究促使靶向HER2及Trop-2类的ADC的循证医学证据在不断完善和充实。同时新型ADC的相关研究也在相继开展，进一步推动了该领域的发展。

2.1   HER2靶向ADC药物

2.1.1   T-DXd

目前在HER2阳性晚期乳腺癌中，T-DXd备受业界人士关注，其主要源于Destiny Breast（DB）系列早期研究的随访结果及后续开展的新型研究。本届ASCO会议更新了DB-03最新的疗效和生存数据，在中位随访41个月时，T-DXd组与T-DM1组的中位总生存时长（Median overall survival, mOS）分别为52.6个月与42.7个月（HR=0.73, 95%CI: 0.56~0.94）；中位无进展生存期（Median progression-free survival, mPFS）分别为29个月和7.2个月（HR=0.30, 95%CI: 0.24~0.38）。T-DXd较T-DM1显著延长了患者的mPFS及mOS，尤其是mPFS增加了3倍左右。虽然T-DXd在任意级别AE的发生率较T-DM1均有所增加，但未发现累积毒性，且绝大部分可控^[13]。这些数据进一步夯实了T-DXd取代T-DM1成为HER2阳性转移性乳腺癌（Metastatic breast cancer, MBC）标准二线治疗的地位。

另外DB-03的早期数据结果显示，乳腺癌脑转移稳定的亚组患者中，T-DXd较T-DM1显著延长了PFS（HR=0.38, 95%CI: 0.23~0.64），这可能意味着T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移稳定的患者中具有额外的抗肿瘤活性和临床获益^[14]。但不稳定乳腺癌脑转移的患者被排除在外，因此，目前仍缺乏足够的证据支持T-DXd在中枢神经受累的HER2阳性患者的颅内抗肿瘤活性。近期，多项真实世界研究对此相关问题进行了探究。一项来自意大利的回顾性研究收集了39例接受T-DXd治疗中枢神经系统受累患者的数据。结果表明，无论颅内病变是否稳定，T-DXd均有显著的抗肿瘤活性。总颅内缓解率为59%，6个月和12个月的临床获益分别为69.2%和59%，且颅内疾病控制的患者mPFS亦显著延长，达到了15.5个月（P<0.001）^[15]。后续开展的DB-12研究专门针对这部分患者进行研究。

有研究对DB-01、02、03研究中所有接受T-DXd治疗的患者进行汇总分析^[16]，834例接受T-DXd治疗可评估的患者中，15%的患者达到完全缓解（Complete response, CR），且DB-02、DB-03研究中的CR率明显高于DB-01，其缓解率达到了72.2%，展现出优异的抗肿瘤活性。其中CR患者的中位既往治疗线数为2线（其余应答类型均为3线），同时有更长的中位治疗持续时间。亚组分析中发现良好的基线特征与更高的CR率相关，如体力评分高、中位治疗线数少或转移靶病灶少于3个等。

DB-06首次报告了T-DXd在HER2-low和HER2-ultralow乳腺癌中的重大进展（HER-low定义为HER2表达为1+，或2+同时FISH检测阴性；HER2-ultralow定义为HER2表达为0），表明T-DXd在所有HER2表达类型中均有不同程度的获益。DB-06评估了HR+、HER2-low或HER2-ultralow的转移性乳腺癌患者接受内分泌治疗（Endocrine therapy, ET）进展后接受T-DXd的疗效。这些患者在晚期阶段未接受过化疗，但至少接受过二线针对转移性乳腺癌的内分泌治疗，或仅接受一线内分泌治疗但同时符合在辅助内分泌治疗后24个月之内或一线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗后6个月内疾病进展（Progressive disease, PD）^[17]。该研究将患者分为HER2-low及HER2-ultralow两个队列，按1∶1比例随机分配至T-DXd组或按临床医生选择的化疗（Treatment of physician's choice, TPC）组，主要终点是独立审查小组（Independent review committee, IRC）评审的PFS，次要终点是意向治疗（intention to treatment, ITT）人群的PFS和OS。中位随访18.6个月的第一次数据分析表明，在HER2-low队列中，T-DXd组和TPC组患者的mPFS分别为13.2个月和8.1个月（HR=0.62, 95%CI: 0.51~0.74, P<0.0001），T-DXd组PFS得到了进一步的显著延长。HER2-ultralow和ITT人群的结果与HER2-low获益一致。尽管OS数据尚不成熟，但T-DXd组依旧呈现出获益趋势（HR=0.83, 95%CI: 0.66~1.05, P=0.12）。两治疗组中≥3级AE的发生率相似，分别为40.6%（T-DXd）和31.4%（TPC）。不过，其中T-DXd组间质性肺疾病/肺炎的发生率明显较高。

DB-07旨在探究T-DXd联合其他抗肿瘤药物的疗效。本次会议报告了剂量扩展阶段的初步结果，入组患者为HER2阳性具有可测量病灶的转移性乳腺癌，无脑转移或脑转移稳定，且未在转移阶段接受过抗肿瘤治疗。共入组125例患者，T-DXd单药组为75例，中位随访23.9个月时，62.7%的患者仍在继续接受治疗，ORR为76%；T-DXd联合帕妥珠单抗的联合组为50例，中位随访25.3个月时，56%的患者继续接受治疗，ORR为84%。两治疗组出现疾病缓解大部分在治疗的12周以后。单药组和联合组12个月的PFS分别为80.8%和89.4%。在安全性方面未发现新的安全性信号，最常见的为消化道反应。单药组和联合组的间质性肺炎发生率分别为9.3%和14%，且大部分为1~2级，暂没有间质性肺炎引起的死亡事件^[18]。总体上，联合组与单药组均有着优异的抗肿瘤疗效，联合组在抗肿瘤疗效方面更优一些。

一项来自英国的真实世界回顾性研究^[19]，共纳入280例接受T-DXd治疗的晚期乳腺癌患者，绝大部分患者接受过抗HER2治疗，其中83%的患者接受了T-DM1治疗，T-DXd治疗的中位线数为三线（范围为1~9线），其基线特征与DB-02研究部分类似。由于随访时间较短，PFS和OS等终点数据尚未公布，目前的总体缓解率在60%以上。该真实世界的研究中，T-DXd的服药中断及药物减量均明显高于DB-02。

Tarantino等^[20]报道了迄今为止样本量最大的真实世界研究，以HER2表达程度及治疗线数进行分层分析。共纳入930例晚期乳腺癌患者，636例为HER2阳性，268例HER2-low，26例HER2-ultralow。HER2阳性和HER2阴性乳腺癌的治疗中位线数分别为三线和四线。对于HER2阳性转移性乳腺癌接受T-DXd治疗的患者，真实世界的PFS（Real-world progression-free survival, rwPFS）和OS（Real-world overall survival, rwOS）分别为12.1个月和26.0个月。其中T-DXd作为一线和二线治疗时，rwPFS最长为14.9个月；作为三线治疗时， rwPFS最长为14.1个月；作为四线和五线治疗时，rwPFS最长分别为12.4个月和10.8个月。在HER2阴性转移性乳腺癌中，中位rwPFS和rwOS分别为6.3个月和15.5个月。其中T-DXd作为一线和二线治疗时，中位rwPFS最长为8.1个月。后线治疗的中位rwPFS则逐渐缩短。总体来看，似乎T-DXd作为前线治疗时有更好的PFS。另外在HER2阴性乳腺癌中，HER2-low较HER2-ultralow的患者有更长的rwPFS及rwOS，并且HR+/HER2阴性与TNBC获益相似。

2.1.2   T-DM1

ADC以高效性和良好的安全性逐渐成为了许多升降阶梯治疗的首选药物。HP联合多西他赛作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗，尽管其AE因人而异，但化疗带来的AE无法避免，体力评分差或年龄大的患者可能无法耐受。因此，ADC似乎成为一种理想化的降阶梯选择方案。JCOG1607 HERB TEA研究对比了T-DM1与HPD在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效和安全性^[21]。该研究的第一次中期分析因未达到主要终点而失败，结果显示T-DM1在任何亚组中均未表现出显著优势。然而由于老年患者的疗效差异大，该研究对这一群体进行了进一步的探讨。遗憾的是，在所有老年患者亚组中，T-DM1较HPD仍没有显著的PFS及OS获益^[22]。因此，尽管ADC在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中展示了一定的潜力，但HPD作为一线标准治疗的地位依然稳固。至于疗效更好的T-DXd是否能够在这一降阶梯治疗中胜出，暂无数据支持，研究尚在进行中。

2.1.3   ARX788

ARX788作为中国自主开发的抗HER2靶点ADC，由抗HER2单克隆抗体和毒素小分子AS269组成。与T-DM1相比，AS269的微管抑制作用更强。ACE-BREAST-01研究表明，在接受过多线治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，ARX788在1.5 mg/kg（三周一次）剂量队列中患者的ORR为66%；而EMILIA研究中，T-DM1的ORR仅为43.6%。同时ARX788耐受性良好，大多数AE为1或2级且可控^[23]。本次大会公布了ARX788对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的关键Ⅱ/Ⅲ期临床研究（ACE-Breast-02）的中期数据。研究纳入既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的不可切除或转移性HER2阳性患者，按1∶1比例随机分配ARX788（1.5 mg/kg，静脉注射，三周一次）或拉帕替尼联合卡培他滨（拉帕替尼1 250 mg，每日一次；卡培他滨1 000 mg/m²，每日两次，第1~14天，三周1次）治疗。主要研究终点是由IRC评估的PFS。截至2022年12月21日，ARX 788组的PFS为11.33个月，明显优于对照组的8.25个月（HR=0.64, P=0.0006），OS数据暂不成熟。两组患者均有不同程度的治疗相关不良反应（Treatment-related adverse events, TRAE）。其中两组3~5级AE的发生率相似，研究组和对照组分别为41.4%和40.0%。在ARX788治疗组中，32.3%的患者出现了间质性肺部疾病，多数为1~2级，3例患者出现可能与药物相关的死亡。74.5%的患者出现了眼部事件，主要表现为眼干、视物模糊和角膜病变等，无4~5级事件发生。总之，ARX788相较于拉帕替尼联合方案能够显著延长PFS，但有其特殊的不良反应。

目前，国内针对HER2阳性转移性乳腺癌患者的二线治疗可选择的方案有吡咯替尼联合卡培他滨、T-DM1和T-DXd。DB-03已证实T-DXd二线治疗疗效优于T-DM1，但暂无其他高质量的临床研究直接比较不同二线治疗方案之间的疗效差异。因此，在T-DXd进入医保之前，T-DM1或吡咯替尼联合卡培他滨仍是多数选择。

2.2   Trop-2靶向ADC药物

2.2.1   SG

SG是本次大会中的另一个重点，也是目前唯一应用于临床的靶向Trop-2 ADC药物。SG由人源化抗Trop2抗体和SN38通过可裂解的连接体联合形成，分别在ASCENT及TROPiCS-02研究中被证明可用于TNBC和HR+/HER2阴性晚期乳腺癌^[24-25]。2024ASCO会议重点探讨了SG与其他药物组合治疗的策略及疗效，如联合免疫治疗、联合PARP抑制剂等。

既往研究显示，SN-38可以上调MHC-Ⅰ类和PD-L1的表达，从而增强细胞毒性T细胞功能^[8]。SACI-IO HR+研究旨在评估SG联合帕博利珠单抗是否存在协同作用，从而增强抗肿瘤的疗效^[26]。该研究纳入HR+/HER2阴性且既往接受了至少1线ET和0~1线化疗的转移性乳腺癌患者，但既往接受过毒素负荷为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂类ADC、伊立替康和PD-1/PD-L1抑制剂的患者被排除在外。共104例患者按1∶1比例分为SG联合帕博利珠单抗组（A组）和SG单药组（B组）。中位随访9.2个月，A和B组的mPFS分别为8.4个月和6.2个月（HR=0.76, 95%CI: 0.47~1.23, P=0.26），ORR率分别为21.2%和17.3%。尽管整体人群的PFS数据暂无统计学意义，但联合组呈现了一定的获益趋势。基于PD-L1表达量分层分析的PFS以及整组患者的OS数据均尚不成熟。其中两组最常见的AE为中性粒细胞减少，与ASCENT研究安全性相似。另外，一项针对TNBC同时伴脑转移患者的临床研究正在开展，其纳入患者的脑转移病灶不超过15个，且至少有一个可测量的病灶（≥0.5 cm），同时符合RANO-BM标准。该研究旨在评估SG联合PD-L1抑制剂同时给予局部立体定向放射治疗（SRS）是否能够进一步延长TNBC伴脑转移患者的PFS（NCT06238921）^[27]。

除联合免疫治疗外，已经证实PARP抑制剂与SG联合具有协同抗肿瘤作用。既往Ⅰb期研究表明，同时给予两药会导致无法耐受的骨髓抑制，但后续研究表明，序贯方案是可行的治疗策略^[28]。本次会议报告了SG和Talazoparib序贯给药的剂量扩展队列的结果^[29]。该研究共入组26例病灶可测量的晚期TNBC患者，既往接受针对转移性疾病治疗的中位线数为二线。在数据截止时，有6例患者仍在继续接受治疗，mPFS为6.2个月、ORR为30.1%，mOS数据尚不成熟。10例患者出现了严重不良反应（Serious adverse event, SAE），其中7例与治疗相关，最常见的TRAE是贫血（92.3%），≥3级的中性粒细胞减少和贫血的发生率分别为80.7%和34.6%。因这是一项单臂Ⅱ期研究，与SG单药组的疗效差异尚不清楚，且联合治疗组3~4级AE或SAE的发生率更高，还需要更长时间的随访来明确疗效。

2.2.2   Dato-DXd

TROPION-Breast01旨在评估Dato-DXd与研究者选择的单药化疗（ICC）在内分泌治疗后进展或无法耐受内分泌治疗的HR+/HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。其结果表明，与ICC组相比，Dato-DXd组患者的PFS得到显著改善（6.9 vs. 4.9个月；HR=0.63, 95%CI: 0.52~0.76, P<0.0001）。2024 ASCO大会新增了来自TB-01研究的患者结局报告^[30]，包括了生活质量核心量表（EORTC QLQ-C30）评估的总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）、疼痛和身体机能至恶化时间（TTD）。在所有次要终点中，与ICC相比，Dato-DXd组在GHS/QoL（3.4 vs. 2.1个月）、疼痛（3.5 vs. 2.8个月）、身体机能（5.6 vs. 3.5个月）方面的中位TTD显著延长。在确认恶化时间分析中，Dato-DXd组的中位TTD较ICC组亦有显著延迟（GHS/QoL：9.0 vs. 4.8个月，疼痛：9.0 vs. 5.5个月，身体机能：12.5 vs. 6.2个月）。而安全性方面，患者报告的AE与临床医生报告的安全性数据基本一致，进一步巩固了Dato-DXd的疗效及安全性。

2.3   其他靶点ADC药物

Nectin-4是一种属于Nectin家族的细胞黏附分子，参与多种细胞过程，包括细胞与细胞黏附、迁移和信号转导，Nectin-4在多种实体恶性肿瘤中存在过表达，并且与肿瘤的进展及不良预后相关^[31]。Enfortumab Vedotin（EV）是一种靶向Nectin-4的ADC，已获批用于尿路上皮癌的治疗。Giordano教授等^[32]汇报了一项关于EV在HR+/HER2阴性乳腺癌及TNBC中疗效的Ⅱ期研究。研究纳入人群包括既往接受紫杉类或蒽环类治疗、至少1线标准细胞毒治疗，以及不超过二线针对晚期乳腺癌的细胞毒治疗，此外还包括曾接受过PD-1/L1抑制剂治疗的晚期TNBC患者，或接受过内分泌治疗（无论是否联合CDK4/6抑制剂）的HR+/HER2阴性乳腺癌患者。虽然Nectin-4的表达不是入组的必要条件，但需要进行回顾性评估。在每个周期的第1天、第8天、第15天静脉EV 1.25 mg/kg注射，28天/周期，直至达到停药标准（如PD或患者无法耐受）。主要终点为ORR，次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、PFS及OS等。研究共入组42例晚期TNBC患者，其中33%的患者曾接受过SG的治疗，中位随访11.8个月，ORR为19%。在所有TRAE中，最常见的是皮肤反应及周围神经病变，有7例患者发生了≥3级的TRAE。另外，纳入了45例HR+/HER2阴性转移性乳腺癌患者，中位随访11.2个月，ORR为15.6%。有12例患者发生了≥3级的TRAE，主要为皮肤反应。几乎所有患者均发生了不同程度的AE。通过回顾性评估患者Nectin-4的表达，发现两队列中绝大部分患者的Nectin-4表达水平较高，但未发现Nectin-4表达程度与疗效之间存在显著相关性。尽管两种类型乳腺癌的ORR均未达到预设标准，但EV在晚期TNBC和HR+/HER2阴性转移性乳腺癌中仍显示出抗肿瘤活性。Nectin-4目前已在多种实体瘤中初步展现出抗肿瘤活性，有望作为乳腺癌的新型抗肿瘤靶点。

3   ADC药物在乳腺癌序贯治疗中的应用

基于DB-04、ASCENT以及TROPiCS-02研究结果公布，T-DXd、SG等新一代ADCs改变了HER2阴性转移性乳腺癌的治疗格局。目前针对HR+/HER2-low转移性乳腺癌的二线及以上治疗尚缺乏标准方案，临床需求迫切，新型ADC药物为这一领域提供了重要治疗策略。在2023年SABCS会议上曾有小样本真实世界研究（RWS）数据公布，但是结果参差不齐。2024 ASCO会议也报告了两项T-DXd与SG序贯治疗的回顾性研究。一项纳入了84例接受T-DXd和SG治疗的HER2-low转移性乳腺癌患者的研究，包括56例HR+/HER2阴性和28例HR-/HER2阴性患者。最新数据显示，接受SG序贯T-DXd的患者普遍有着更长的中位rwPFS和中位rwOS。在所有亚组中，无论HR状态、ADC序列、年龄或其他干预治疗如何，接受第一种ADC（ADC1）所带来的中位rwPFS均长于序贯的第二种ADC（ADC2）的中位rwPFS^[33]。另一项研究共纳入85例HER-low患者（54例HR+/HER2阴性，31例晚期TNBC），这些患者首次接受ADC前均接受了多线的既往治疗，其中ADC1治疗前的中位治疗线数为5线，ADC2治疗前的中位治疗线数为7线，ADC1与ADC2序贯治疗中间的中位治疗线数为1线。结果表明ADC2的治疗线数越晚，其带来的PFS往往越短（HR=1.11, 95%CI: 1.01~1.22，P=0.03）^[34]。尽管现有数据为ADC药物的序贯治疗提供了初步认识，但关于不同ADC之间的最佳使用顺序及其相应的疗效差异仍有待进一步探索。

除了在HER2-low晚期乳腺癌患者中，ACE-BREAST-03研究^[35]目前正在评估ARX788在既往接受了T-DXd治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效。该研究计划纳入40例HER2阳性转移性乳腺癌患者，这些患者既往最多接受过5线治疗，其中包括T-DXd。此外，治疗后病情稳定的脑转移患者也符合入组标准，治疗方案为每三周接受1.5 mg/kg的ARX788，预计治疗持续26周期或直至PD，主要研究终点是肿瘤的应答率，我们期待其后续的结果。

4   总结和展望

近年来，ADC凭借其高效性毒素和靶向特异性等优势，在不同分子分型晚期乳腺癌中展现出显著的治疗疗效，并显著提高了生存获益。目前，乳腺癌领域的3款ADC药物T-DM1、T-DXd、SG已经在中国批准上市。针对晚期一线治疗和早期乳腺癌的一系列研究正在探索中，如DB-05、DB-09和NeoSTAR等。同时，各种ADC联合治疗的临床研究也在积极开展中，包括与免疫、PARP抑制剂等方案的联合应用。随着不同靶点ADC的相继面市，未来乳腺癌治疗中不同ADC如何排兵布阵需要进行探索。相信未来，会有越来越多的ADC为乳腺癌患者带来治疗希望。