0   引言

慢性胰腺炎（Chronic pancreatitis, CP）是一种进行性的炎性纤维化性疾病，以腺泡细胞损伤和胰腺实质纤维化为主要特征，严重影响患者的生活质量和预后。近年来，越来越多的证据表明，慢性胰腺炎与胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）之间存在着密切的联系，特别是在慢性胰腺炎患者中，PDAC的发生风险显著升高。慢性胰腺炎炎-癌转化是一个复杂的多步骤过程，涉及多种分子和细胞机制。这一过程始于腺泡细胞的适应性改变，最终导致细胞向癌细胞转化，尤其是腺泡-导管化生（Acinar-to-ductal metaplasia, ADM）被认为是慢性胰腺炎向PDAC转化的关键步骤之一。本综述旨在总结近年来关于慢性胰腺炎炎-癌转化的研究进展，重点讨论慢性胰腺炎炎-癌转化关键阶段ADM发生过程和机制。因此，深入探讨慢性胰腺炎向PDAC转化的机制对于早期诊断、预防和治疗具有重要意义。

1   慢性胰腺炎发生炎-癌转化的概述

炎性反应是指器官组织对各种损伤刺激产生的以防御为主的基本病理过程，可分为急性炎性反应和慢性炎性反应。急性炎性反应是组织器官对有害刺激的自然防御，通常快速启动炎性反应帮助器官组织恢复正常。若治疗不彻底和（或）病因持续存在，将导致急性炎性反应迁延不愈转变为慢性炎性反应。慢性炎性反应导致器官组织长期处于抗炎的修复过程，在异常病理条件下促进组织细胞向癌细胞分化，最终使炎性组织逐渐被癌组织所取代，这种过程被称为炎-癌转化^[1]。

慢性胰腺炎是一种由遗传和环境等因素导致的慢性炎性纤维化疾病^[2]。慢性胰腺炎患者常出现腹痛、恶心、消化不良等症状，并出现内外分泌功能不全、代谢性骨病等并发症，严重影响患者的生活质量。在中国、印度和日本，慢性胰腺炎患病率约为36/10万~125/10万人，目前全球慢性胰腺炎患者预计超过700万人，并呈逐年增加趋势^[3]。慢性胰腺炎是胰腺癌发生发展的独立危险因素，0.68%~6.55%的慢性胰腺炎患者可发展为胰腺癌^[4]。此外，与基因突变相关的遗传性胰腺炎患者发生胰腺癌的风险更高，其中携带PRSS1、SPINK1等在内的多个基因突变的患者发展为胰腺癌的风险是普通人的40~55倍^[5]。

PDAC是胰腺癌的最主要癌症类型。基于转基因小鼠研究和人肿瘤样本的测序数据表明腺泡细胞和导管细胞都可在基因突变后进展为PDAC。胰腺腺泡细胞具有高度的可塑性，在一定的条件下腺泡可向癌细胞转化。在遗传和环境等因素刺激下，腺泡细胞可去分化为导管样细胞，即发生ADM。ADM是PDAC癌前病变胰腺上皮内瘤变（Pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN）的主要来源。

目前没有直接证据表明在慢性胰腺炎患者的胰腺组织中观察到ADM，但动物研究发现随着慢性胰腺炎的发生发展，腺泡细胞不断受到炎性反应损伤刺激可导致其失去原本的功能和特征逐渐去分化为导管样细胞，即ADM^[6]。当这些损伤刺激消失，如CP致病因素得到控制，发生ADM的导管样细胞可重新分化为腺泡细胞。然而，腺泡细胞若持续受到损伤刺激或存在基因突变，ADM组织可能过度增殖形成PanIN，最终转为PDAC。

总之，腺泡细胞向ADM再到PanIN的这种分化进程，不仅为源自腺泡细胞的PDAC的发生建立了理论依据，而且也为CP向癌症转化的理论提供了实际的支持证据。

2   慢性胰腺炎炎-癌转化的途径

19世纪中叶，病理学家Rudolf Virchow发现肿瘤组织中有大量炎性细胞的浸润，因此，他提出肿瘤可能起源于慢性炎性反应的猜想。随着对肿瘤发生机制的深入研究，研究者们逐渐认识到癌症发生、发展与组织炎性反应密切相关，例如胃癌与慢性萎缩性胃炎相关、肝癌与病毒性肝炎相关^[7]。在消化道领域中，炎-癌转化过程主要发生在胃、肠和肝组织。除此之外，慢性胰腺炎炎-癌转化也逐渐进入研究者的视野。与慢性胃炎炎-癌转化的经典途径，即“慢性浅表性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生-上皮内瘤变-癌变” 类似，慢性胰腺炎炎-癌转化演变过程可能也是多阶段的，每个阶段都涉及到一系列细胞和分子水平的改变。

2.1   腺泡-导管化生作为慢性胰腺炎炎-癌转化的“机制开关”

在人类或小鼠的胰腺中，外分泌细胞占组织的90%以上，其中腺泡细胞是胰腺外分泌部的主要细胞。“胰腺稳态”是一个细胞持续更新的规律过程，腺泡细胞对维持“胰腺稳态”至关重要。研究发现高表达内源性端粒酶逆转录酶（Telomerase reverse transcriptase, TERT）的胰腺腺泡细胞亚群通过扩增克隆来更新胰腺细胞，然而特异性表达Kras突变的TERT阳性腺泡细胞加速了腺泡克隆增殖的过程，并通过上调Ras-MAPK信号诱导腺泡细胞的化生^[8]。慢性胰腺炎胰腺组织内持续的炎性反应和不可逆的纤维化过程导致腺泡细胞不断受到损伤刺激，促使“胰腺稳态”受到破坏，加速腺泡细胞发生ADM^[9]。通常情况下ADM是可逆的，当环境因素如细胞损伤和组织炎症得到改善时，发生ADM的细胞有可能恢复为正常的腺泡细胞。然而当这些导管样细胞同时存在基因突变如Kras和Trp53基因突变等“二次打击”时，导管样细胞将不会恢复为腺泡细胞，甚至向癌细胞转化。

发生ADM的细胞失去腺泡细胞原有的表型和功能特征，转化为具有胚胎祖细胞特性的导管样细胞，这种胚胎祖细胞特性的导管样细胞和胰腺祖细胞一样具有增殖能力。在形态上，发生ADM的腺泡细胞中酶原颗粒逐渐丢失，表现为顶端细胞质减少，而管腔样结构增加，出现类似于胚胎胰腺的导管前体。早期可以观察到由腺泡细胞和导管样细胞组成的ADM结构，而在ADM的晚期其结构仅由导管样细胞组成，难以与胰腺正常导管细胞区分^[9]。

从腺泡细胞向导管样细胞的转变涉及多种转录因子水平的改变。ADM的发生依赖于腺泡特异性基因表达的下调，包括胰腺特异转录因子1A（Pancreas transcription factor 1 subunit alpha, PTF1A），肌肉、小肠和胃表达因子1（Muscle, intestine, and stomach expression 1, MIST1）以及核受体亚家族5 A蛋白2（Nuclear receptor subfamily 5 group a member 2, NR5A2）等在内的腺泡特异性转录因子的表达减少，以及羧肽酶和淀粉酶等消化酶的表达下降，导致腺泡细胞合成和分泌消化酶的功能逐渐丧失。

PTF1A是胰腺发育过程中维持胰腺祖细胞特性所必需的转录因子，通过调控腺泡细胞特异性基因的复杂网络来维持腺泡细胞的功能特性^[10-11]。有研究报道腺泡细胞中PTF1A的缺失不仅可导致腺泡细胞的功能特性丧失，还能诱导ADM的发生^[12]。MIST1是一种表达于腺泡细胞的转录因子，是维持腺泡细胞功能的关键调节因子^[13]。研究表明MIST1可阻碍ADM发生，而抑制MIST1的表达可促进ADM的形成。MIST1^-/-的腺泡细胞通过激活表皮生长因子受体和Notch信号通路向导管样细胞转化^[14]。NR5A2是配体激活转录因子核受体家族成员，可以促进腺泡再生，而NR5A2缺失可导致腺泡细胞表型失衡，从而发生ADM^[15]。除此之外，人HNF1同源盒B、胰-十二指肠同源盒 1，以及性别决定区Y框蛋白9的上调，均在调控ADM的发生发展中也起关键作用^[16]。

总之，ADM是可能慢性胰腺炎最终转化为PDAC的初始事件，是一种胰腺组织损伤的自我保护机制。如果导致ADM的损伤因素消退，导管样细胞可重新分化为腺泡细胞。在损伤刺激持续存在和（或）基因突变等情况下，ADM将演变为PanIN。

2.2   ADM到PanIN

持续的ADM进展为PanIN是最终恶变为PDAC的关键一环^[17]。Kras基因突变是胰腺癌患者最常见的突变类型，可介导慢性炎性组织ADM演变为PanIN。在Kras基因存在突变情况下，发生ADM后的腺泡细胞不能重新恢复到成熟分化状态，并向PanIN和PDAC进展^[18]。 此外，腺泡细胞特异性Kras^G12D突变小鼠胰腺内出现广泛的ADM和PanIN^[19]。

在ADM向PanIN的演变过程中，维持导管细胞特性的转录因子（如Sox9）表达增加，促进ADM演变为PanIN^[20]。此外，降低腺泡细胞中的Brg1（Brahma-related gene1）表达会抑制Kras^G12D基因突变诱导的ADM和PanIN的形成，这与Brg1缺失介导Sox9的表达下调有关，表明Brg1和Sox9之间可能存在互作协同调控ADM转变为PanIN^[21]。另一方面，PanIN病变组织中保持腺泡细胞特性的转录因子如PTF1A和MIST1的减少，这与ADM发生过程中转录因子变化保持一致^[22]。在Kras^G12D基因突变诱导的ADM组织中，PTF1A的缺失可加速Kras^G12D基因突变诱导的PanIN形成^[12]。此外，MIST1过表达显著抑制Kras^G12D基因突变诱导的ADM向PanIN进展^[23]，而MIST1^-/-/Kras^G12D可加速胰腺内PanIN的形成^[14]。ADM是慢性胰腺炎恶性转化至关重要的癌前事件，是对环境应激的适应性阶段，而ADM进展为PanIN是向PDAC恶变的关键环节。其中，基因突变对腺泡细胞的“二次打击”在此演变中扮演重要角色。

3   慢性胰腺炎炎-癌转化的新进展

PRSS1和SPINK1等基因突变在内的遗传性胰腺炎患者发生癌变的风险增加的具体机制尚未完全阐明。研究发现Kras基因突变与其他相关基因共同调控慢性胰腺炎炎-癌转化^[24]。PRSS1基因突变是欧美人群中发生遗传性胰腺炎的主要原因，其与Kras基因突变可能存在协同作用共同促进慢性胰腺炎炎-癌转化过程。Peng等通过构建胰腺腺泡细胞特异性PRSS1^R122H和Kras^G12D转基因小鼠，发现PRSS1^R122H和Kras^G12D双基因突变不仅可加重环境因素所致的慢性胰腺炎纤维化程度，还可诱发更为严重的ADM和PanIN，这可能是由于PRSS1与Kras具有协同作用，通过促进Kras的表达并激活下游AKT通路来发挥作用^[25]。

慢性胰腺炎和PDAC都以结缔组织增生、纤维化增生反应和显著的免疫浸润为特征，活化的胰腺星状细胞（Pancreatic stellate cells, PSCs）和巨噬细胞在慢性胰腺炎胰腺纤维化过程中起着重要作用^[26]。研究发现胰腺纤维化可能参与了慢性胰腺炎炎-癌转化进程。氧化应激是胰腺纤维化的触发因素，促进PSCs的激活和细胞外基质的沉积，从而加速纤维化的发展^[27]。氧化应激状态驱动慢性胰腺炎炎-癌转化与癌症相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）募集和激活相关，从而引起CAFs形态和功能的改变^[28]。CAFs可来源于多种不同的细胞类型，如PSCs和间充质干细胞等，并构成功能各异的CAFs细胞亚群，促进或抑制肿瘤的发生发展。研究发现Rho效应蛋白激酶N2（Rho effector protein kinase N2, PKN2）的缺失可促使PSCs分化为CAFs。PKN2的缺失促进PSCs的增殖和迁移、α-平滑肌肌动蛋白表达减少，并向促癌CAFs表型转化，从而增加PDAC细胞的恶性程度^[29]。John等发现慢性胰腺炎组织中组织驻留型巨噬细胞（Tissue-resident macrophages, TRMs）在纤维化进展过程中增加。在TRMs存在时，胰腺炎组织内成纤维细胞数量增加，从而促进了胶原等细胞外基质的表达，而在TRMs不存在时，成纤维细胞数量减少，细胞外基质减少。此外，在雨蛙素诱导三种基因突变的PDAC动物模型中，降低TRMs的生成后，不仅成纤维细胞数量和细胞外基质减少，PDAC的恶性程度和侵袭范围也减少。这表明慢性胰腺炎胰腺组织可能利用TRMs驱动的纤维化反应进而促进炎-癌转化^[30]。

TGF-β1介导多种下游信号通路，广泛参与慢性胰腺炎和胰腺癌的发生发展^[31]。上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）是指上皮细胞向间充质细胞转化的过程，被认为是炎性反应诱导的反应，在肿瘤发生中起重要作用^[32]。研究发现在慢性胰腺炎组织中高表达的TGF-β1可引起miR-217的下调，促进EMT的发生，进而参与慢性胰腺炎炎-癌转化的发生发展^[33]。此外，通过对PSCs和胰腺癌细胞系进行三维共培养，发现两者共培养可重塑细胞外基质和促进EMT转化来增加肿瘤细胞的侵袭性和耐药性^[34]。

另外，免疫和代谢等因素可能也在慢性胰腺炎纤维化微环境促进炎-癌转化中发挥作用。C-X-C基序趋化因子受体2（C-X-C motif chemokine receptor 2, CXCR2）在中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞中表达，通过与配体白细胞介素-8 结合，调节白细胞向炎性反应部位的迁移^[35]。CXCR2基因敲除小鼠胰腺纤维化水平加重，胰腺癌的恶性程度也随之增加，这表明CXCR2可能促进胰腺纤维化组织向胰腺癌恶变^[36]。除趋化因子受体外，一些代谢酶也参与了胰腺纤维化从而促进炎-癌转化过程。长链酰基辅酶A合成酶3（Long-chain acyl coenzyme A synthase 3, ACSL3）是一种脂质代谢酶，在PDAC中表达上调，并与纤维化水平增加相关，Sebastiano等发现敲除ACSL3可降低胰腺纤维化水平并延缓小鼠PDAC的发展^[37]。

4   总结与展望

慢性胰腺炎是PDAC的危险因素之一，明确慢性胰腺炎炎-癌转化的机制是预防慢性胰腺炎进展为胰腺癌的基础。慢性胰腺炎发生发展中，萎缩的腺泡细胞可能通过ADM往PanIN转化，最终演变为癌细胞。此外，胰腺纤维化是慢性胰腺炎和PDAC两者疾病共同的微环境，纤维化可能是连接慢性胰腺炎和PDAC的桥梁。然而，胰腺纤维化在慢性胰腺炎炎-癌转化中的潜在作用可能未得到充分重视，降低胰腺纤维化的水平有望预防慢性胰腺炎炎-癌转化。

进一步深入研究慢性胰腺炎炎-癌恶性转化的重要节点如ADM分化过程、解析炎-癌转化的复杂网络、降低胰腺纤维化水平，从而逆转或阻滞ADM转化，可能是实现胰腺癌早防、早诊、早治的关键突破口。