Visualization Analysis of Research Hotspots of Breast Cancer Microenvironment Based on CiteSpace and VOSviewer
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摘要:目的
基于知识图谱探析乳腺癌微环境的研究现状，并预测未来研究热点。
方法检索中国知网及Web of Science Core Collection数据库近20年乳腺癌微环境相关文献，并运用CiteSpace、VOSviewer等软件进行文献计量学分析。
结果共检索到中文文献825篇，英文文献16 221篇。可视化分析显示科研人员的研究重点逐渐从细胞研究转向分子方向及药物创新层面，肿瘤干细胞、PD-1、PD-L1、免疫检查点抑制剂、纳米颗粒等是目前乳腺癌微环境研究的热点。美国乳腺癌微环境的相关研究最多，其次为中国、意大利。
结论目前的研究热点主要集中在肿瘤细胞干性、免疫治疗、纳米递送等领域。随着对该领域研究的不断深入，通过靶向乳腺癌微环境预防肿瘤发展及转移，改善肿瘤预后成为新的研究趋势。
Abstract:ObjectiveTo explore the status of knowledge graph-based research into breast cancer microenvironment and to predict future research hotspots.
MethodsThe literature related to breast cancer microenvironment in recent 20 years was retrieved from CNKI and Web of Science Core Collection database and analyzed with CiteSpace and VOSviewer.
ResultsA total of 825 Chinese articles and 16,221 English articles were retrieved. Visual analysis showed that research focus has gradually shifted from cellular research to molecular research and drug innovation. Cancer stem cells, PD-1, PD-L1, immune checkpoint inhibitors, and nanoparticles are the main subjects of interest in research on breast cancer microenvironment, and the United States has the largest number of studies on breast cancer microenvironment, followed by China and Italy.
ConclusionCurrent research mainly focuses on tumor stemness, immunotherapy, and nanodelivery. Owing to deepening research in this field, the targeting of the breast cancer microenvironment for the prevention of tumor development and metastasis and improvement of tumor prognosis has emerged as a new research direction.
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Key words:
- Breast cancer microenvironment /
- Mechanism exploration /
- Cancer treatment /
- Visual analysis /
- Citespace /
- VOSviewer
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0 引言
2020年全球最新癌症负担预测数据显示，乳腺癌已经超过肺癌，成为全球发病率第一的恶性肿瘤，在新增恶性肿瘤病例中占11.7%[1]。我国乳腺癌死亡人数约占全球乳腺癌死亡人数的18%，疾病负担日益加重[2]。尽管乳腺癌治疗策略取得较大进步，但仍有三分之一的患者发生转移，转移性乳腺癌的5年生存率仅为25%，严重缩短了患者的生存期[3-4]。转移是乳腺癌治疗失败的主要原因，骨、肺、肝和脑是其转移的主要靶部位[5]。
肿瘤微环境是由肿瘤细胞及其周围区域的细胞因子和细胞外基质等构成的生态位[6]。其组成部分包括成纤维细胞、树突状细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等多种细胞类型及细胞外基质、可溶性因子等[7]。肿瘤微环境与乳腺癌的生长、进展和转移关系密切，乳腺癌微环境中基质的基因表达特征可以预测乳腺癌转归及肿瘤对新辅助治疗的反应，直接影响疾病进展和结局[8-9]，是近年来乳腺癌领域的新兴治疗靶点。
尽管有关乳腺癌微环境的研究文献日益增多，但缺少文献计量学对其研究内容和热点进行总结分析。本文检索了中国知网（CNKI）、Web of Science Core Collection（WoSCC）数据库乳腺癌微环境相关文章，通过文献计量学分析的方法，掌握乳腺癌微环境的前沿热点与研究趋势。
1 资料与方法
1.1 研究资料
资料来源于CNKI和WoSCC数据库。在CNKI中采用主题词的检索方式，主题词设定为乳腺癌微环境，检索时间限制为2003年1月1日至2022年12月31日，排除与研究主题不相关的内容，共检索到有关乳腺癌微环境的中文文献825篇，以RefWorks格式保存。在WoSCC设定Breast Neoplasms、Breast Tumors、Breast Cancer、Tumor microenvironment及Cancer Microenvironment等为检索词，出版物类型仅限于Article和Review，语言仅限定为English，检索文献16 221篇，以纯文本格式保存。
1.2 研究方法
将CNKI上导出的RefWorks格式文献及WoSCC上导出的纯文本格式文献导入CiteSpace6.1.R6。参数设置中时间跨度从2003年至2022年，每1年为一个时间切片，分别对纳入的文献进行相关分析，对相关文献绘制知识图谱，分析该领域文献的关键词、突现词、文献共被引等情况，对该领域的研究现状、研究热点及研究趋势进行系统梳理，形成可视化分析。根据结果分析并讨论未来的研究热点及发展方向。
2 结果
2.1 基于CNKI的乳腺癌微环境研究热点
2.1.1 关键词共现分析
本研究梳理出高频关键词见表1，其中细胞亚系及乳腺癌出现频数最高，共433次。
表 1 中国知网中乳腺癌微环境高频关键词Table 1 High-frequency keywords of breast cancer microenvironment in CNKIKeywords Frequency Centrality Cell sublineages 433 0 Breast cancer 433 1.16 Breast Neoplasms 97 0.26 Microenvironment 56 0.15 Tumors 52 0.07 Metastasis 48 0.04 Exosomes 47 0.04 Immunotherapy 29 0.05 Bone metastasis 28 0.03 Prognosis 26 0.01 2.1.2 关键词聚类分析
为进一步反映乳腺癌微环境的发展趋势，以对数似然比（LLR）为聚类方法，模块化Q值=
0.8456 ，平均轮廓值（S值）=0.984。图1显示了前10个最大的聚类，目前我国乳腺癌微环境的研究热点主要集中在肿瘤转移、巨噬细胞、干细胞、免疫治疗等方面。2.1.3 关键词突现分析
关键词突现分析发现6个突现词：2013年前，微环境（2007年）、乳腺肿瘤（2013年）等为初期研究阶段的突现词。2013年后，免疫治疗（2019年）、外泌体（2020年）、作用机制（2020年）及预后（2020年）等为第二阶段研究的突现词，见图2。
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图 2 中国知网中乳腺癌微环境突现关键词Figure 2 Breast cancer microenvironment emerging keywords in CNKI2.2 基于WoSCC的乳腺癌微环境研究热点
2.2.1 文献共被引分析
共被引次数在3次及以上的文献共有441篇，机构为923个。图3显示了共被引文献前10个最大的聚类，S值均大于0.9。国外研究主要围绕肿瘤微环境的关键成分或机制、治疗及肿瘤类型三方面展开：（1）关键成分或机制：#0 peritumoral stromal cell、#3 mesenchymal stem cell、#7 tumor-associated macrophage、#9 carcinoma-associated fibroblast；（2）治疗：#2 changing face、#4 linking pathogenesis、#5 bone metastasis、#6 pd-l1 expression、#8 systemic regulation；（3）肿瘤类型：#1 triple-negative breast cancer。
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图 3 WoSCC中文献共被引前10大聚类网络图Figure 3 Top 10 Literature co-citation cluster network diagram of Web of Science Core Collection（WoSCC）高共被引论文提示该领域的关注重点。共被引次数最高和第3位的论文主要描述全球和美国进行的肿瘤流行病学调查报告（Bray F, 2018；Siegel RL, 2022）。排名第2和第6位的共被引论文均论述了肿瘤转移与肿瘤微环境之间的关系（Hanahan D, 2011; Quail DF, 2013）。共被引数量排名前10的文献中，有4项研究内容集中在成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、免疫微环境等（Kalluri R, 2016; Mantovani A, 2017; Binnewies M, 2018; Costa A, 2018），见表2。以上说明流行病学研究依然是科研人员的关注重点，也引领基础研究的发展方向。其中肿瘤发生、发展及转移和微环境的关系逐渐受到研究人员关注，乳腺癌微环境的主要细胞组分是其中的研究热点。
表 2 共被引出版物分析Table 2 Analysis of co-cited publicationsReference Year Frequency Centrality Bray F, 2018, CA Cancer J Clin, V68, P394, DOI 10.3322 /caac.214922018 661 0.07 Hanahan D, 2011, Cell, V144, P646, DOI 10.1016 /j.cell.2011.02.0132011 514 0.04 Siegel RL, 2022, CA Cancer J Clin, V72, P7, DOI 10.3322 /caac.217082022 344 0 Schmid P, 2018, New Engl J Med, V379, P2108, DOI 10.1056 /NEJMoa18096152018 334 0.07 Kalluri R, 2016, Nat Rev Cancer, V16, P582, DOI 10.1038 /nrc.2016.732016 287 0.10 Quail DF, 2013, Nat Med, V19, P1423, DOI 10.1038 /nm.33942013 283 0.02 Mantovani A, 2017, Nat Rev Clin Oncol, V14, P399, DOI 10.1038 /nrclinonc.2016.2172017 225 0.08 Binnewies M, 2018, Nat Med, V24, P541, DOI 10.1038 /s41591-018-0014-x2018 211 0.01 Denkert C, 2018, Lancet Oncol, V19, P40, DOI 10.1016 /S1470-2045(17)30904 -X2018 210 0.10 Costa A, 2018, Cancer Cell, V33, P463, DOI 10.1016 /j.ccell.2018.01.0112018 209 0.27 2.2.2 关键词共现分析
对纳入的16 221篇英文文献的关键词共现分析。设定K值为15，得到关键词节点共820个，连线为
11025 个，密度为0.0328。排名前10的关键词见表3。乳腺癌微环境与肿瘤的进展和转移关系密切，目前针对乳腺癌微环境的研究多集中在组成成分解析和机制探索层面。表 3 基于WoSCC的乳腺癌微环境前十位关键词Table 3 Top 10 keywords of breast cancer microenvironment according to the WoSCCKeywords Frequency Centrality Breast cancer 8096 0.03 Expression 3560 0.01 Tumor microenvironment 3385 0.03 Microenvironment 1820 0.01 Cell 1811 0.01 Growth 1586 0.01 Metastasis 1554 0.01 Progression 1240 0.01 Gene expression 1094 0.02 Epithelial mesenchymal transition 1065 0.01 2.2.3 关键词突现分析
英文关键词突现分析发现共349个突现词，部分突现词展示见图4。2018年前，研究热点主要集中在TGF-β（2004年）、巨噬细胞浸润（2010年）、肿瘤相关成纤维细胞（2010年）等细胞组分的研究。2018年后，研究热点逐渐转向PD-1（2018年）、PD-L1（2018年）、免疫检查点抑制剂（2018年）、纳米颗粒（2020年）等。表明科研人员的研究重点逐渐从细胞研究转向分子方向及药物创新层面。
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图 4 WoSCC中乳腺癌微环境突现关键词Figure 4 Breast cancer microenvironment emerging keywords in WoSCC2.2.4 学科间知识流动分析
如图5所示，双图叠加显示乳腺癌微环境研究主要集中在医学和生物学领域。材料与生物医学的相互渗透为疾病的预防、诊断和治疗提供了新思路。乳腺癌最易出现骨转移，故目前学科交叉领域的研究热点集中在骨转移相关药物的研发，目前已使用如抗癌治疗剂、造影剂、光动力和光热材料等递送到骨以发挥治疗作用[10]。甲基丙烯酸明胶在创建仿生肿瘤微环境方面具有独特优势，Peela等[11]利用两步光刻技术及甲基丙烯酸明胶构建乳腺癌微环境模型。多学科整合使研究更全面，整体提高乳腺癌微环境的研究水平。
2.2.5 权威机构、国家及地区分析
共有107个国家/地区的687个机构参与乳腺癌微环境的研究。其中欧洲地区、北美洲及亚洲部分国家对乳腺癌微环境的研究热度更高，见图6。美国是发表论文数量最多的国家，共发表文献6 336篇，其次为中国、意大利。研究成果最多的机构是得克萨斯大学安德森癌症中心，发表文献317篇，见图7。共有1 099位作者参与乳腺癌微环境相关研究，发文量排名前三的作者分别为Lisanti MP、Sotgia F、Takabe K，见表4。
表 4 WoSCC中发文量前10的作者Table 4 Top 10 authors in terms of publication volume in WoSCCAuthors Centrality Year Frequency Lisanti MP 0 2009 60 Sotgia F 0 2009 58 Takabe K 0 2020 47 Oshi M 0 2020 39 Howell A 0 2010 38 Martinez-outschoorn UE 0 2010 38 Yan L 0 2020 37 Pestell RG 0 2009 34 Zhang W 0.04 2016 33 Condeelis JS 0 2009 33 3 总结
乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，是女性健康的重要威胁。尽管乳腺癌的治疗手段不断进步，但转移仍是其治疗失败和死亡的主要原因[12]。以乳腺癌微环境为主题，从CNKI、WoSCC数据库中检索到825篇中文文献及16 221篇英文文献。运用文献计量学对乳腺癌微环境相关文献进行可视化分析，从而明确作者、机构、研究热点等关键信息，提示乳腺癌微环境的研究方向及热点与临床需求密切相关。
3.1 国内外乳腺癌微环境领域研究现状
近20年来乳腺癌微环境领域发文量呈持续上升趋势。通过对权威机构和国家地区可视化分析发现，美国是发文量最多的国家，其次为中国、意大利。近10年中国发文量迅速增加，可能与中国社会老龄化加剧、癌症负担加重、科研投入加强相关[13]。但中国的总被引量仍远低于美国，表明中国研究人员文献质量及研究水平仍有待提高。发文机构分析显示，发文量最多的是美国，研究成果最多的机构为得克萨斯大学安德森癌症中心，发文机构多为研究所或实验室，表明科学合理的科研平台及投入对科研成果产出有重要影响[14]。团队与机构间应多进行学术交流合作，推进乳腺癌微环境的相关研究进展，共同促进本领域的创新性发展，以更好解决临床需求。关键词是对文献的高度凝练，在一定程度上概括文章的核心研究内容。关键词、文献共被引聚类结果分析显示：在基础研究方面，多偏向于对乳腺癌微环境的细胞成分和作用机制的探索；在肿瘤治疗方面，免疫检查点抑制剂、纳米颗粒、外泌体等逐渐成为治疗乳腺癌的新手段。
3.2 研究趋势及难点
根据关键词、文献共被引及突现词分析发现，国内外前期研究多偏向于对乳腺癌微环境的细胞成分和作用机制的探索，后研究热点逐渐转向乳腺癌新兴治疗手段。表明难以解决的临床问题与乳腺癌微环境相关基础研究之间的紧密联系。主要包括以下几个层面：
（1）肿瘤细胞干性。通过对我国关键词聚类发现，肿瘤干细胞仍是目前的研究热点。肿瘤微环境会增强肿瘤干细胞的干性和自我更新能力[15]，在乳腺癌的复发、转移和治疗耐药过程中有着至关重要的作用。肿瘤微环境可能会加重肿瘤干细胞耐药[16-17]。抑制治疗或微环境诱导的非干细胞向肿瘤干细胞的表型转化是肿瘤治疗的关键挑战，故未来的研究重点可能集中在对肿瘤干细胞的分离、鉴定、筛选，及针对干性表面标志物的进一步研究等方面[18-19]。
（2）免疫治疗。根据高频关键词、突现词及文献共被引聚类可以发现，国内外针对免疫治疗、PD-1、PD-L1、免疫检查点抑制剂等的研究逐渐成为热点。PD-1/PD-L1表达异常在肿瘤及肿瘤微环境中普遍存在，分别达37.7%和47.5%，且PD-1/PD-L1抑制剂在多种肿瘤中已经广泛应用[20]。Muenst等[21]证实PD-L1蛋白高表达与乳腺癌预后不良有关。大型Ⅱ期单臂KEYNOTE-086研究发现，帕博利珠单抗对既往治疗过的转移性三阴性乳腺癌患者的总缓解率为5.3%，而在未治疗的患者中总缓解率为21.4%，表明免疫治疗在乳腺癌患者一线治疗中的潜在优势[22-23]。但目前免疫治疗仍存在疗效不确切、免疫治疗低应答及不良反应明显等问题[24-26]。故如何开发针对PD-1/PD-L1的有效治疗措施是目前基于乳腺癌微环境的研究趋势。
（3）纳米递送。自2020年开始，纳米颗粒、外泌体等突现词出现。组成乳腺癌微环境的成分极为复杂，主要由细胞成分和细胞分泌的各种活性因子组成，这些细胞与细胞之间及活性因子与细胞之间均由各种错综复杂的通信信号网络进行调节，调控了乳腺癌的发生、发展及转移[27-28]。故如何将药物递送到肿瘤微环境是目前亟待解决的科学问题。纳米医学为其提供了新的解决途径，如Doxil和Abraxane两种纳米制剂[29]。纳米颗粒能更好地改善肿瘤微环境中的药物溶解度、药物释放速率、药物毒性控制等[30]。此外，通过外泌体的工程化修饰进行乳腺癌靶向治疗等研究也正在探索实践[31]。但仍然存在制作成本高、性质不稳定、价格昂贵、生物安全问题不明等缺陷[32]。未来在药物研发设计、临床试验等环节仍需不断优化。
3.3 不足及展望
乳腺癌微环境研究在国内外取得了一定进展，研究者从不同角度对其进行了深入研究，发现肿瘤细胞干性、免疫治疗、纳米递送仍是研究热点，结合文献分析发现了目前存在的难点及瓶颈问题，主要集中在以下几方面：（1）基础研究层面：肿瘤中的一些细胞群尚未被完全了解；微环境的组成在肿瘤的发生、发展和转移的具体机制仍待建立；（2）临床研究层面：纳米颗粒、免疫治疗等作为新兴技术，在发展过程中仍有不足，在降低药物毒性、提高药物选择性和疗效、选择更加合理的药物递送形式等问题上仍待优化。
综上所述，本研究通过文献计量学对全球乳腺癌微环境的研究趋势进行了总结和分析，直观展现出目前该领域研究的现状及发展趋势。但目前在发展过程中仍有一些问题待解决，需科研人员围绕目前的研究热点继续探索。此项基于文献计量学的研究在一定程度上为了解乳腺癌微环境的研究热点和发展趋势奠定了基础，希望为未来乳腺癌微环境研究提供思路及参考。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：方宇航：选题及设计、撰写及修改论文谢伊、杨舒涵、刘苏颖：图片绘制房立源、王妍、王润兮：数据收集及统计分析张 英：选题及设计、指导及修改文章 -
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图 2 中国知网中乳腺癌微环境突现关键词
Figure 2 Breast cancer microenvironment emerging keywords in CNKI
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图 3 WoSCC中文献共被引前10大聚类网络图
Figure 3 Top 10 Literature co-citation cluster network diagram of Web of Science Core Collection（WoSCC）
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图 4 WoSCC中乳腺癌微环境突现关键词
Figure 4 Breast cancer microenvironment emerging keywords in WoSCC
表 1 中国知网中乳腺癌微环境高频关键词
Table 1 High-frequency keywords of breast cancer microenvironment in CNKI
Keywords Frequency Centrality Cell sublineages 433 0 Breast cancer 433 1.16 Breast Neoplasms 97 0.26 Microenvironment 56 0.15 Tumors 52 0.07 Metastasis 48 0.04 Exosomes 47 0.04 Immunotherapy 29 0.05 Bone metastasis 28 0.03 Prognosis 26 0.01 
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表 2 共被引出版物分析
Table 2 Analysis of co-cited publications
Reference Year Frequency Centrality Bray F, 2018, CA Cancer J Clin, V68, P394, DOI 10.3322 /caac.214922018 661 0.07 Hanahan D, 2011, Cell, V144, P646, DOI 10.1016 /j.cell.2011.02.0132011 514 0.04 Siegel RL, 2022, CA Cancer J Clin, V72, P7, DOI 10.3322 /caac.217082022 344 0 Schmid P, 2018, New Engl J Med, V379, P2108, DOI 10.1056 /NEJMoa18096152018 334 0.07 Kalluri R, 2016, Nat Rev Cancer, V16, P582, DOI 10.1038 /nrc.2016.732016 287 0.10 Quail DF, 2013, Nat Med, V19, P1423, DOI 10.1038 /nm.33942013 283 0.02 Mantovani A, 2017, Nat Rev Clin Oncol, V14, P399, DOI 10.1038 /nrclinonc.2016.2172017 225 0.08 Binnewies M, 2018, Nat Med, V24, P541, DOI 10.1038 /s41591-018-0014-x2018 211 0.01 Denkert C, 2018, Lancet Oncol, V19, P40, DOI 10.1016 /S1470-2045(17)30904 -X2018 210 0.10 Costa A, 2018, Cancer Cell, V33, P463, DOI 10.1016 /j.ccell.2018.01.0112018 209 0.27
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表 3 基于WoSCC的乳腺癌微环境前十位关键词
Table 3 Top 10 keywords of breast cancer microenvironment according to the WoSCC
Keywords Frequency Centrality Breast cancer 8096 0.03 Expression 3560 0.01 Tumor microenvironment 3385 0.03 Microenvironment 1820 0.01 Cell 1811 0.01 Growth 1586 0.01 Metastasis 1554 0.01 Progression 1240 0.01 Gene expression 1094 0.02 Epithelial mesenchymal transition 1065 0.01
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表 4 WoSCC中发文量前10的作者
Table 4 Top 10 authors in terms of publication volume in WoSCC
Authors Centrality Year Frequency Lisanti MP 0 2009 60 Sotgia F 0 2009 58 Takabe K 0 2020 47 Oshi M 0 2020 39 Howell A 0 2010 38 Martinez-outschoorn UE 0 2010 38 Yan L 0 2020 37 Pestell RG 0 2009 34 Zhang W 0.04 2016 33 Condeelis JS 0 2009 33
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