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Lnc-BM通过FASTK/MT-ND6轴调节线粒体呼吸功能促进胃癌进展

张明月, 陈晨, 王萌, 王守宇

张明月, 陈晨, 王萌, 王守宇. Lnc-BM通过FASTK/MT-ND6轴调节线粒体呼吸功能促进胃癌进展[J]. 肿瘤防治研究, 2024, 51(4): 249-258. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.1335
引用本文: 张明月, 陈晨, 王萌, 王守宇. Lnc-BM通过FASTK/MT-ND6轴调节线粒体呼吸功能促进胃癌进展[J]. 肿瘤防治研究, 2024, 51(4): 249-258. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.1335
ZHANG Mingyue, CHEN Chen, WANG Meng, WANG Shouyu. Lnc-BM Promotes Gastric Cancer Progression by Regulating Mitochondrial Respiratory Function Through FASTK/MT-ND6 Axis[J]. Cancer Research on Prevention and Treatment, 2024, 51(4): 249-258. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.1335
Citation: ZHANG Mingyue, CHEN Chen, WANG Meng, WANG Shouyu. Lnc-BM Promotes Gastric Cancer Progression by Regulating Mitochondrial Respiratory Function Through FASTK/MT-ND6 Axis[J]. Cancer Research on Prevention and Treatment, 2024, 51(4): 249-258. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.1335

Lnc-BM通过FASTK/MT-ND6轴调节线粒体呼吸功能促进胃癌进展

基金项目: 

国家自然科学基金 82273157

国家自然科学基金 82073114

国家自然科学基金 81773383

详细信息
    作者简介:

    张明月(1999-),女,硕士,主要从事RNA表观遗传调控消化道肿瘤发生发展的分子机制研究,ORCID: 0009-0006-9570-6795

    通信作者:

    王守宇(1982-),男,博士,教授,主要从事肿瘤表观遗传的基础和临床转化研究,E-mail: sywang@nju.edu.cn, ORCID: 0000-0002-5415-7391

  • 中图分类号: R735.2

Lnc-BM Promotes Gastric Cancer Progression by Regulating Mitochondrial Respiratory Function Through FASTK/MT-ND6 Axis

Funding: 

National Natural Science Foundation of China 82273157

National Natural Science Foundation of China 82073114

National Natural Science Foundation of China 81773383

More Information
  • 摘要:
    目的 

    探究Lnc-BM在胃癌发生发展中的作用及分子机制。

    方法 

    收集36例胃癌患者的胃癌组织及配对的癌旁正常组织,RT-qPCR检测胃癌组织和癌旁正常组织中Lnc-BM的表达水平。构建Lnc-BM过表达或敲低细胞,平板克隆形成实验和CCK-8实验分析Lnc-BM对胃癌细胞增殖能力的影响,Transwell实验分析Lnc-BM对胃癌细胞迁移和侵袭能力的影响。RNA Pull-down实验分析Lnc-BM与FASTK蛋白的结合,Western blot检测Lnc-BM的表达对FASTK蛋白水平的影响。Western blot实验和Seahorse细胞能量代谢分析检测Lnc-BM过表达或敲降的胃癌细胞中线粒体相关蛋白的表达变化以及线粒体能量代谢的改变。裸鼠荷瘤实验进一步观察Lnc-BM对胃癌细胞体内生长的影响。

    结果 

    Lnc-BM在胃癌组织中表达明显高于对应的癌旁正常组织。实验结果显示,过表达Lnc-BM促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭,敲低Lnc-BM抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭(均P<0.05)。RNA Pull-down结果显示,Lnc-BM可直接结合FASTK蛋白。Western blot实验结果显示,过表达Lnc-BM后FASTK蛋白水平升高,敲低Lnc-BM抑制FASTK蛋白表达(均P<0.05)。与对照组相比,过表达Lnc-BM后,线粒体相关蛋白MT-ND6和TOM20表达升高(均P<0.05)。Seahorse细胞能量代谢分析结果显示,Lnc-BM过表达显著提高细胞的线粒体呼吸能力(均P<0.05)。在Lnc-BM稳定过表达细胞中敲低FASTK,可有效抑制Lnc-BM过表达细胞中增强的线粒体呼吸能力(均P<0.05)。裸鼠皮下荷瘤实验显示,过表达Lnc-BM显著促进肿瘤生长(均P<0.05)。

    结论 

    Lnc-BM可通过FASTK/MT-ND6轴调节线粒体呼吸功能,促进胃癌进展。

     

    Abstract:
    Objective 

    To explore the role and molecular mechanism of Lnc-BM in the occurrence and development of gastric cancer (GC).

    Methods 

    GC tissues and paired adjacent normal tissues of 36 GC patients were collected, and the expression of Lnc-BM was detected by RT-qPCR. Colony formation and CCK-8 assays were used to investigate the proliferation of GC cells. The migration and invasion properties of GC cells were investigated via Transwell assay. RNA pull-down assay was applied to confirm the interaction between FASTK and Lnc-BM. Western blot assay was used to detect FASTK protein level in Lnc-BM overexpressing or knockdown cells. Mitochondrial respiratory capacity and the related proteins expression levels were detected by Seahorse and Western blot assays, respectively. Lnc-BM stably overexpressing GC cells were constructed and then injected subcutaneously into nude mice. The tumor growth was observed.

    Results 

    Lnc-BM was highly expressed in GC tissues compared with their paired adjacent normal tissues. Lnc-BM overexpression significantly promoted GC cells proliferation migration and invasion, while Lnc-BM knockdown inhibited GC cells proliferation, migration and invasion (P < 0.05). RNA pull-down experiment demonstrated that Lnc-BM can directly bind to FASTK. Western blot results indicated that overexpression of Lnc-BM increased the protein levels of FASTK, while knockdown of Lnc-BM inhibited the expression of FASTK (P < 0.05). Compared to the control group, overexpression of Lnc-BM increased the levels of mitochondria associated proteins, such as MT-ND6 and TOM20 (P < 0.05). Seahorse results indicated that overexpression of Lnc-BM enhanced mitochondrial respiratory capacity (P < 0.05). Knocking down FASTK in Lnc-BM stably overexpressing cells can reverse the increase in mitochondrial respiratory capacity caused by Lnc-BM overexpression (P < 0.05). In vivo, the results of subcutaneously implanted tumor model in nude mouse showed that Lnc-BM overexpression promoted the tumor growth (P < 0.05).

    Conclusion 

    Lnc-BM promotes GC progression by regulating mitochondrial respiratory function through the FASTK/MT-ND6 axis.

     

  • 超声(Ultrasound, US)引导下肝脏肿瘤消融治疗是目前临床中常用的微创治疗手段。根据治疗原理的差异,消融治疗主要分为化学消融和能量消融两大类。前者以无水乙醇消融(Percutaneous ethanol injection, PEI)为代表,后者主要包括射频消融(Radiofrequency ablation, RFA)、微波消融(Microwave ablation, MWA)、冷冻消融、激光消融以及不可逆电穿孔治疗(Irreversible electroporation, IRE)。本文将对US引导下肝脏肿瘤消融治疗在临床中的发展现状以及面临的挑战进行概述,以期为介入超声医师提供参考。

    PEI始于20世纪80年代,是临床中使用较早的肿瘤消融治疗方法。自20世纪90年代开始,各种热消融技术以及冷冻消融技术开始逐渐发展并应用于肝脏肿瘤的治疗;IRE是在21世纪发展起来的一种全新的能量消融技术。在局部消融治疗的早期阶段,PEI因其在小肝癌(≤3 cm)治疗中表现出安全性高和疗效确切而受到广泛关注。但随着更高效和消融范围更大的热消融技术的出现,单纯的PEI逐渐被取代,目前多用于危险部位肿瘤热消融的辅助治疗。

    近年来,热消融技术的改进主要以扩大消融范围、提高安全性以及发展多功能复合型消融技术为发展方向,代表性创新技术包括:通过温控、场控和波控技术实现获得更大消融灶和接近于正球体的臻圆微波消融技术(Microwave thermosphere ablation, MTA)[1];结合液氮冷冻消融(−190℃~−200℃)与加热复温(70℃~80℃),集冷、热消融优势于一体的冷热消融技术[2];通过无接触式双极多针以扩大消融范围和降低肿瘤种植风险的No Touch射频消融技术[3];以及为避免因固定发射端对多发、不同大小的肿瘤消融引起消融不完全或肿瘤消融过度而设计的可调节工作长度的射频消融电极针[4]

    与热消融相比,IRE是一种全新的能量消融方式,其原理是利用高压电脉冲在细胞膜的磷脂双分子层上产生纳米级、不可逆的微孔,破坏细胞膜的完整性和内环境稳态,最终导致细胞死亡[5]。IRE的高压电脉冲仅作用于细胞膜脂质双分子层,有效保护了以纤维组织为主的血管、胆管、神经及邻近脏器(如胃、肠道),从而实现“选择性”消融。这一特性使IRE在邻近第一肝门等传统热消融“禁区”的肿瘤治疗中展现出独特优势[6]。2021年我国自主研发的首台IRE设备在国内获批上市,标志着我国IRE技术进入新的发展阶段。

    US引导下肝脏肿瘤消融治疗的适应证与治疗目的密切相关。以RFA和MWA为代表的热消融治疗多以根治性治疗为目的。尽管部分研究表明,热消融可作为姑息性治疗手段用于改善中晚期肝癌患者的预后或提高生活质量,但这一应用尚未获得广泛推广和指南推荐。此外,作为一种新型消融技术,IRE已被证实在根治性治疗中具有良好的疗效及安全性。

    以根治性治疗为目的,当前指南推荐将热消融用于符合米兰标准或BCLC 0期及A期的肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)患者[79]。通常推荐用于直径≤5 cm单发肿瘤,或数量≤3个且最大直径≤3 cm的多发肿瘤患者(不同指南中的具体推荐可能存在细微差异)。对于转移性肿瘤,热消融通常推荐用于肿瘤直径≤3 cm且肿瘤数量≤5个的患者。这些基于肿瘤大小和数量的推荐旨在确保获得最佳疗效。

    然而,US引导下消融治疗的适应证筛选不仅需要考虑疗效,还需充分评估治疗的安全性,包括患者能否耐受微创治疗、肿瘤是否能在超声影像上清晰定位、是否存在安全穿刺路径,以及治疗过程中是否会对周围组织或脏器造成严重损伤。以热消融为例,肿瘤位于脉管旁(距离≤5 mm)、肝包膜下、邻近膈肌、肾脏、胃肠道、胆囊等组织或器官时,被称为“危险部位”肿瘤,通常被视为US引导下热消融的“禁忌证”。随着技术和设备的进步、辅助方法的引入以及临床经验的积累,热消融治疗的适应证逐渐扩展,上述“危险部位”肿瘤在大多数消融经验丰富的中心已能实现安全、有效的治疗,逐渐从既往的绝对禁忌证转变为相对禁忌证,甚至成为临床常规操作[1012]。此外,从临床实践及患者需求的角度出发,对于超适应证(即肿瘤大小及数量超出推荐范围)患者的热消融治疗也在不断探索中。对于诸多丧失其他有效治疗手段的肝癌患者来说,热消融可能是一种极具希冀的治疗方式。

    US引导下肝脏肿瘤消融治疗流程包括治疗前规划、治疗中引导进针和实时监测以及治疗后疗效评估。随着以热消融为代表的US引导下肝脏肿瘤介入治疗技术的日益成熟,治疗流程围绕“提高可视化” “确保安全性”以及“改善消融疗效”三个核心目标不断优化。超声造影(Contrast-enhanced ultrasound, CEUS)、融合影像、辅助措施以及联合治疗等关键技术和引导方法贯穿整个流程,在优化治疗理念、改善疗效和提高安全性中发挥着重要作用。

    在CEUS普及应用前,常规US以及彩色多普勒超声成像(Color doppler flow imaging, CDFI)是超声介入治疗中的唯一“可视化”工具。自2004年CEUS技术获批进入我国临床应用后,其在肝脏肿瘤诊疗中的应用迅速发展,并在治疗前评估、治疗中引导、治疗后疗效评价以及并发症诊疗等多个环节发挥了重要作用[13-14]。治疗前,CEUS能够精准评估病灶的数量、大小、形态、浸润范围及其与周围组织的关系,为制定个体化治疗方案提供关键参考;治疗中, 通过CEUS动脉期的高增强及延迟期或血管后期的低增强,提高靶病灶的可视性,引导常规US不可见或显示不清病灶的安全治疗;治疗后,CEUS还可用于疗效的即刻评估[15]

    在US引导肿瘤消融治疗初期,治疗方案的制定和实施主要依赖于操作者的个人决策,其空间想象力和临床经验直接影响治疗效果,尤其是肿瘤直径较大时,局部治疗效果显著下降,这一现象在初学者中尤为明显。3D可视化技术以及术前规划系统的应用有效缩短了初学者的学习曲线,提高了治疗的精准性和高效性。

    3D可视化技术是一种基于计算机技术,将影像数据转换为三维可视化模型的方法。通过对肿瘤连续多层二维影像数据进行勾勒、分割和重建,以3D形式直观显示肿瘤及其与周围组织间的关系。在此基础上,局部肿瘤治疗的术前规划系统应运而生,通过增强影像学数据对肿瘤进行三维重建和可视化显示,全方位评估肿瘤大小和空间关系,帮助操作者选择安全的穿刺路径和布针点次,制定个体化的治疗方案[16]。术前规划系统的应用,显著降低了治疗中对操作者经验的依赖性,为肝脏肿瘤介入治疗的精准化和个性化发展提供了技术支持。

    术前规划系统通常基于标准切面的CT或MRI影像数据开发,以梁萍教授团队自主研发的3D可视化辅助系统为典型代表,该系统已在多脏器、多病灶以及多种治疗方式中成熟应用[17]。近年来,基于3D US及3D CEUS的术前规划技术被成功开发并初步应用于临床[18],相比基于CT或MRI的术前规划系统,该系统在US引导下肿瘤介入治疗中的应用更为便捷高效,有望进一步普及。

    影像融合技术在肝脏肿瘤消融治疗中的应用是近年来超声介入治疗发展中的重要里程碑。基于US或CEUS与其他影像技术的多模态影像融合,逐渐渗透到肝脏肿瘤消融治疗的各个环节,在提高治疗精准性、安全性和疗效方面展现了显著的优势[19]。影像融合技术在US引导下肿瘤消融治疗中的应用主要包括以下几个方面:

    (1)病灶的定性、定位诊断:我国HCC多发生在具有病毒性肝炎、肝硬化背景的患者中,常规US以及CEUS固有的局限性限制了其对等回声、小病灶的检出和诊断,而且肝硬化背景下增生结节、治疗过的病灶等干扰和扫查盲区的存在,为后续US引导下的诊疗操作带来了困难。在融合影像技术应用前,CT或MRI检出而常规US及CEUS不可见的病灶无法获得后续US引导下治疗机会。融合影像技术的出现,显著扩展了介入超声的诊疗应用领域[20]。对于增强CT及MRI诊断不明确的病灶,可在融合影像CEUS下进行进一步定性诊断,若确定为良性病灶,可避免下一步的穿刺活检或治疗;若确认为恶性病灶,融合影像技术可为其提供US引导下介入治疗的机会。

    (2)在术前规划中的应用:如前所述,治疗方案的制定通常基于术前的增强影像学检查(如CT或MRI),而具体实施需要借助融合影像磁导航技术。在术前增强影像学上完成穿刺路径及布针点次的规划后,需要进一步借助融合影像磁导航技术将其与实时US或CEUS进行融合,随后在磁导航引导下根据术前方案执行治疗计划。现有研究初步证实了融合影像磁导航系统在临床应用中的可行性及有效性,表明其在提高治疗安全性、缩短治疗时间和操作者学习曲线方面具有较好的应用效果[21-22]

    (3)治疗后安全边界评估:越来越多的研究表明,和手术切除相比,消融治疗的局部肿瘤进展率较高,而是否获得安全边界是影响肿瘤局部进展的独立危险因素。因此,对局部消融治疗疗效的评估逐渐从“获得完全消融”提升为“获得足够安全边界”(通常为5 mm)。传统的增强影像学检查仅能评估是否获得完全消融,而融合影像技术通过将术前肿瘤图像与术后消融灶图像进行融合,可清晰地显示肿瘤边界与对应消融灶边界的距离,实现消融安全边界的客观评估[23]。将安全边界用于评估肝脏肿瘤的消融治疗,可有效提高完全消融率和获得足够安全边界的可能性。许尔姣教授团队[24]的一项回顾性研究表明,术中即刻CT/MRI-US融合影像技术评估安全边界可提高肝癌患者(肿瘤直径:1.0 cm~4.9 cm)的预后,5年总生存期可达81.7%,为进一步提升消融患者的长期预后提供了新的技术手段和临床思路。

    融合影像技术可分为单模态和多模态两种类型。前者基于同一种影像学检查方法,后者则结合不同影像学检查方法。基于US或CEUS与CT/MRI的多模态融合影像在临床中有着较广泛的应用[25]。然而,随着临床对便捷性和高效诊疗流程的不断追求,操作者们很快意识到多模态融合成像在US引导下介入诊疗中的不足,例如,放射影像DICOM数据获取困难、患者在不同影像扫查方法中体位的改变可能导致融合匹配失败等。因此,临床对基于US或CEUS的单模态融合影像的需求日益增加。然而,US或CEUS任意切面、多角度扫查的特点使得单模态融合影像的实现存在较高的技术门槛。近年来,基于3D US/CEUS与2D US/CEUS或3D US/CEUS与3D US/CEUS的融合成像技术逐渐被开发并初步应用于临床[26-27]

    辅助方法和联合治疗策略的应用显著提高了US引导下肿瘤消融治疗的疗效和安全性。以热消融治疗为代表,辅助方法及联合治疗策略常用于中—大肝癌以及困难部位肝癌的治疗。

    (1)热消融联合治疗在中—大肝癌中的应用:中—大肝癌的局部消融联合治疗常用方法包括联合肝动脉化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization, TACE)以及药物治疗,尤以热消融联合TACE的治疗机制和疗效最为确切,在临床中应用最为广泛[28-29]。现有的循证医学证据表明,TACE联合热消融在中—大肿瘤的治疗中能够有效改善患者的无瘤生存期及总生存期,相较于单独热消融治疗具有明显优势[29]。但对于小肝癌而言(直径≤3 cm),二者疗效无明显差异。

    (2)困难部位肝癌的消融治疗:困难部位肝癌通常是指US或CEUS不可见病灶及邻近(距离≤5 mm)脉管、膈肌、肾脏、胃肠道、胆囊等组织或器官或位于肝包膜下的病灶。前者由于病灶可视性较差,US或CEUS引导下穿刺极易引起偏靶从而导致治疗失败。融合影像技术的应用提高了此类病灶的可视性,使US引导下的介入治疗成为可能。后者由于病灶邻近上述组织或脏器,为达到肿瘤的根治性治疗及获得足够安全边界,治疗时可能导致邻近组织热损伤或机械性损伤,从而引发严重并发症;但若降低消融功率或缩短消融时间,则可能导致消融不完全。因此,需要在疗效与安全性之间取得平衡。辅助措施及联合治疗的应用有效扩大了上述部位肿瘤治疗的容错率。常用的方法包括:对邻近膈肌、胃肠道、肾脏及肝包膜下的肿瘤,常采用人工胸腹水作为辅助方法,通过建立水隔离带达到保护周围组织的目的[30];对于邻近脉管旁的肿瘤,可通过联合治疗(PEI或放射性粒子植入)或经皮肝穿刺胆管引流(Percutaneous transhepatic cholangial drainage, PTCD)联合胆管内冷盐水灌注(Intraductal chilled saline perfusion, ICSP)保护胆道[31]的方式提高热消融的疗效和安全性。

    (3)热消融联合全身治疗:除了上述局部联合方法外,热消融联合以靶向治疗和免疫治疗为代表的全身治疗的策略也备受关注。近期的一项三期临床随机对照研究表明,在热消融或手术切除后联合靶向及免疫治疗(即“A+T”方案)能够显著改善高风险患者的无进展生存期,为患者带来明显的生存获益[32]

    总体而言,辅助方法和联合治疗策略的开发与应用,在提高中—大肿瘤及困难部位肿瘤局部治疗的疗效和安全性方面发挥了重要作用。然而,随着治疗手段的多样化和复杂性增加,如何根据患者的具体情况选择最优的个体化治疗方案,已成为超声介入医师关注的焦点和临床研究的重要方向。

    肝脏肿瘤局部消融治疗凭借其高安全性、低并发症发生率以及确切疗效的优势,自临床应用以来迅速获得认可。在2010年版肝癌BCLC分期指南中,消融治疗被推荐用于早期肝癌的治疗,且明确指出对于极早期肝癌(单发、直径≤2 cm),消融治疗与肝切除具有同等地位[33]。随后更新的2018年版肝癌BCLC分期指南[34]进一步将消融治疗明确为极早期肝癌的一线治疗选择(除有肝移植需求的患者外),并指出,对于单发、直径≤3 cm的病灶,热消融和手术切除可获得同样的治疗疗效。

    来自日本的多中心随机对照研究(SURF Trial)[35]表明,对于直径≤3 cm、数量≤3个的HCC患者,手术切除和消融的5年肿瘤无进展生存期相当(54.6% vs. 42.7%)。一项发表在JAMA Oncology上的随机对照研究表明[36],对于早期复发性肝癌,热消融治疗和手术切除的5年总生存期及肿瘤无进展生存期具有可比性。此外,最新发表的一篇多中心回顾性研究[37]显示,对于单发HCC的治疗,当肿瘤直径≤3 cm时,消融治疗和手术切除的总生存期及肿瘤无进展生存期相当,但当肿瘤直径>3 cm且≤5 cm时,尽管二者的总生存期相近(手术组6.7年vs. 消融组6.0年),但手术组肿瘤无进展生存期优于消融组(3.6年vs. 2.0年)。整体来说,现有的循证医学证据表明,对于直径≤3 cm的病灶,消融治疗可获得与手术切除相当的总生存期及肿瘤无进展生存期,但对于直径>3 cm且≤5 cm的病灶,二者在肿瘤无进展生存期方面尚存在一定争议。

    在上述消融治疗方法中,MWA和RFA因原理最为相近、使用最为广泛而备受关注,二者在肝脏肿瘤治疗中的疗效和安全性比较一直是研究的热点。本团队早期研究结果显示MWA及RFA对符合米兰标准的肝癌的治疗疗效及安全性相当[38]。这一研究结果与梁萍教授团队基于大宗数据的三期临床随机对照研究结果一致:二者在1年、3年及5年总生存期和肿瘤无进展生存期方面无显著差异[39]。后续多项研究同样得出类似结论。

    随着临床应用的增多,研究者发现与RFA相比,MWA具有热效率更高、瘤内升温更快以及消融范围更大的特点,提示MWA可能在中—大肿瘤的治疗和长期无进展生存期方面具有优势[40],但相关结论仍需进一步证实。一篇囊括6项RCT研究和13项观察性研究的Meta分析比较了MWA、RFA和冷冻消融在极早期和早期HCC中的疗效,结果显示三者在1年和3年的总生存期以及局部进展率方面无明显差异[41]。整体来说,现有的研究倾向于认为不同消融治疗方法在早期和极早期肝癌的治疗疗效及安全性方面具有可比性。但对于不同部位或大小的肿瘤,消融方法的选择可能需要个体化考虑。例如,对于中—大肿瘤,MWA可能更高效;对于邻近胆道的肿瘤,RFA或RFA联合PEI则更具安全性。

    IRE作为目前最新的消融技术,其疗效及安全性仍在探索中。现有研究报道,IRE对肝脏肿瘤的完全消融率波动较大(70%~100%),且与肿瘤大小密切相关。当病灶直径>2 cm时,完全消融率显著降低。一项涵盖25项研究的Meta分析表明,IRE治疗肝脏恶性肿瘤(HCC、ICC以及转移癌)的1年、3年总生存期分别为81.3%、40.9%[42]。COLDFIRE-2研究[43](单臂、双中心Ⅱ期临床研究)报道了51例直径≤5 cm的肝脏肿瘤IRE治疗的操作成功率为98%,展示出了良好的应用前景。

    US引导下肝脏肿瘤消融治疗作为一种微创治疗手段,除疗效外,其安全同样备受关注。在消融技术应用早期,各中心报道的并发症发生率处在一个较大的波动范围内(约1%~10%)。随后,大样本研究表明,热消融治疗的严重并发症发生率约为3%~5%。随着技术成熟和辅助措施的应用,严重并发症发生率进一步降低至2%左右。来自我们团队的大宗数据热消融并发症学习曲线研究[44]表明,当操作者经过近千例病例的经验累积后进入稳定期,严重并发症发生率可稳定在2%以下,而困难部位肿瘤消融治疗的严重并发症发生率明显高于全组病例(6.3% vs. 3.3%)。此外,“师带徒”的学习模式可缩短操作者的学习曲线、减少累积病例数,帮助其快速达到稳定期。严重并发症发生率的逐步降低以及学习曲线研究结果表明,规范化学习和培训在提高US引导下肿瘤消融治疗的安全性与疗效方面具有重要意义[44-45]

    肝脏肿瘤US引导消融治疗在临床获得广泛认可和推广,同时也推动了治疗技术、影像引导方法、辅助策略以及治疗理念的持续创新与发展。在追求更高疗效和更优安全性的基础上,更需从宏观和前瞻性的视角来审视其发展方向及面临的挑战。例如,尽管融合影像技术已取得突破性进展,其临床可行性、有效性和安全性已被验证,但其推广和普及程度仍有待提高,需要更多政策支持、设备优化和操作者培训;面对当前局部治疗的局限性,如何进一步提升中—大肿瘤的长期疗效,使其疗效接近甚至媲美手术切除,并获得权威临床指南的推荐,是亟待解决的关键问题,仍需更高水平的循证医学证据支持;为进一步提高消融范围的可控性与精准性,尚需研发更先进的消融技术或辅助方法;在中晚期肝癌及肝功能失代偿期肝癌的治疗中,如何通过多学科、多模态的联合诊疗模式为患者争取降期治疗机会仍需进一步探索;从规范化的角度出发,对介入超声医师的培训仍需进一步加强,同时需推广多学科协作的理念,以提升整体治疗水平。未来,治疗流程模块化集成系统、立体定向消融技术、机器人辅助治疗等智能化和精准化技术将逐步迈向临床应用,为患者带来更优质的微创介入治疗服务。综上所述,超声介入医师在关注技术和设备本身发展的同时,还应注重治疗理念的进步与对前沿技术的追踪,共同致力推进该技术的发展,为临床治疗带来更多可能性。

    Competing interests: The authors declare that they have no competing interest.
    利益冲突声明:
    所有作者均声明不存在利益冲突。
    作者贡献:
    张明月:设计研究方案、实验操作及论文撰写
    陈晨:资料收集、数据分析
    王萌:样本收集
    王守宇:研究指导、论文修改及经费支持
  • 图  1   胃癌组织及胃癌细胞系中Lnc-BM表达水平检测

    Figure  1   Expression of Lnc-BM in gastric cancer cell lines and tissues

    图  2   RT-qPCR实验检测Lnc-BM敲低及过表达胃癌细胞中Lnc-BM的表达水平

    Figure  2   Expression of Lnc-BM in its knockdown and overexpressing gastric cancer cells detected by RT-qPCR

    图  3   克隆形成实验和CCK-8实验检测Lnc-BM对胃癌细胞增殖能力的影响

    Figure  3   Effect of Lnc-BM on the proliferation of gastric cancer cells detected by colony formation and CCK-8 assays

    图  4   Transwell实验检测Lnc-BM对胃癌细胞迁移、侵袭能力影响

    Figure  4   Effect of Lnc-BM on the migration and invasion of gastric cancer cells detected by Transwell assay

    图  5   RNA FISH实验检测Lnc-BM在细胞中的定位

    Figure  5   Location of Lnc-BM in cells detected by FISH assay

    图  6   RNA Pull-down验证Lnc-BM与FASTK蛋白结合

    Figure  6   Interaction between Lnc-BM and FASTK detected by RNA pull-down assay

    图  7   Western blot检测Lnc-BM敲低和过表达细胞中FASTK的蛋白表达水平

    Figure  7   FASTK protein levels in Lnc-BM knockdown and overexpression cells detected by Western blot

    图  8   Western blot检测Lnc-BM敲低和过表达细胞中线粒体相关蛋白的表达

    Figure  8   Levels of mitochondria-associated proteins in Lnc-BM knockdown and overexpression cells detected by Western blot

    图  9   Seahorse实验检测Lnc-BM敲低和过表达细胞中线粒体呼吸功能的改变

    Figure  9   Mitochondrial respiratory function in Lnc-BM knockdown and overexpression cells detected by Seahorse assay

    图  10   Lnc-BM通过FASTK调控细胞中线粒体相关蛋白的表达以及线粒体呼吸功能的改变

    Figure  10   Lnc-BM regulated expression of mitochondria-associated proteins and mitochondrial respiratory function via FASTK

    图  11   裸鼠皮下荷瘤实验证明过表达Lnc-BM促进胃癌生长

    Figure  11   Growth of gastric cancer in nude mice promoted by Lnc-BM overexpression

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图(11)
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出版历程
  • 收稿日期:  2023-12-17
  • 修回日期:  2024-03-11
  • 网络出版日期:  2024-04-28
  • 刊出日期:  2024-04-24

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