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摘要:目的
研究AAMP在骨肉瘤细胞中的作用，探索AAMP通过YAP信号通路调节骨肉瘤细胞侵袭转移的机制。
方法利用公共测序数据分析AAMP与骨肉瘤的相关性，q-PCR、Western blot、免疫组织化学检测骨肉瘤细胞中相关分子表达水平，CCK-8检测细胞增殖能力，Transwell、划痕实验检测骨肉瘤细胞的侵袭、转移能力，免疫荧光检测相关分子的细胞定位及表达。
结果AAMP高表达与骨肉瘤患者预后负相关（P<0.05），AAMP在转移性骨肉瘤患者中表达水平升高（P<0.05）。与对照组相比，敲低AAMP后骨肉瘤细胞的迁移、侵袭和EMT活性明显下降（P<0.05）。敲低AAMP后p-CFL1表达水平减低，且细胞板状伪足明显减少（P<0.05）。AAMP和YAP在骨肉瘤细胞中表达呈正相关（P<0.05）。进一步验证了干扰YAP表达可以影响骨肉瘤细胞的迁移和侵袭能力。
结论AAMP通过调节YAP信号通路促进骨肉瘤细胞转移，提示AAMP可能为促进骨肉瘤侵袭转移的关键分子。
Abstract:ObjectiveTo determine the role of AAMP in osteosarcoma cells and explore the mechanism of invasion and metastasis of osteosarcoma cells regulated by AAMP through the YAP signaling pathway.
MethodsPublic sequencing data analysis was used to explore the correlation between AAMP and osteosarcoma. q-PCR, Western blot, and immunohistochemistry were used to detect the expression levels of osteosarcoma cell-related molecules. CCK-8 was used to detect cell proliferation ability. Transwell and wound healing assays were used to detect the invasive and metastatic abilities of osteosarcoma cells. Immunofluorescence was used to detect the cell localization and expression levels of related molecules.
ResultsHigh expression of AAMP was negatively correlated with the prognosis of patients with osteosarcoma (P<0.05), and the expression of AAMP in patients with metastatic osteosarcoma increased (P<0.05). Compared with the control group, the AAMP interference group showed significantly decreased migratory, invasive, and EMT activities (P<0.05). The expression of p-CFL1 reduced after the knockdown of AAMP, and the cell plate pseudopods decreased significantly (P<0.05). A positive correlation was found between the expression levels of AAMP and YAP in osteosarcoma cells (P<0.05). Interfering with YAP expression can affect the migration and invasion of osteosarcoma cells.
ConclusionAAMP promotes osteosarcoma cell metastasis by regulating the YAP signaling pathway, suggesting that AAMP may be a key molecule in promoting invasion and metastasis of osteosarcoma.
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Key words:
- Osteosarcoma /
- AAMP /
- YAP /
- CFL1 /
- Migration /
- Invasion /
- Pseudopodium
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0 引言
骨肉瘤（osteosarcoma）是青少年中最常见的原发性骨恶性肿瘤[1-2]。虽然进行了大量研究，但在过去的30年里，骨肉瘤患者的治疗策略无明显变化，仍为手术和新辅助化疗的组合[2]。不同于其他实体肿瘤类型，目前尚无批准用于骨肉瘤治疗的靶向药物[3]。对于出现复发或肺转移的骨肉瘤患者，其5年生存率只有18.9%~20%[3-4]。因此，有必要进一步了解骨肉瘤进展和转移的机制，以便发现新的生物标志物和治疗靶点。
血管相关迁移细胞蛋白（angio-associated migratory cell protein AAMP）是1995年由Beckner等首次从人黑色素瘤细胞系中分离出的蛋白质，它在细胞滋养层、血管内皮细胞以及恶性程度较低的结肠腺癌细胞中的表达水平较高。AAMP在血管内皮、平滑肌、非小细胞肺癌和乳腺癌细胞功能调控中都发挥重要作用[5-12]。Bielig等的研究发现AAMP能够参与HEK293T细胞的信号转导[6]，它可以激活RhoA/ROCK信号转导，从而促进平滑肌细胞的激活和内皮细胞的迁移，促进动脉粥样硬化和血管生成[5, 10]。据报道，AAMP还能够促进乳腺癌和非小细胞肺癌的增殖、转移以及耐药性[8-9]。另外，AAMP的上调与多种恶性肿瘤不良临床预后相关[7]。然而，尚无相关研究报道AAMP在骨肉瘤中的作用机制，因此有必要进一步探索AAMP在骨肉瘤中的功能。本研究进行了一系列的生信分析及体外实验，揭示AAMP可以通过调节YAP影响骨肉瘤细胞的侵袭和转移能力。
1 材料和方法
1.1 材料
1.1.1 骨肉瘤组织
本研究所使用的骨肉瘤组织样本来自重庆大学附属三峡医院已签署书面知情同意书的患者。共收集5对骨肉瘤原发灶和肺转移灶样本。
1.1.2 细胞
从中国科学院细胞库获得U2OS、SAOS2、MG63和143B人骨肉瘤细胞系。所有细胞均在含有10% FBS和青霉素/链霉素的DMEM（Gibco公司，美国）中，在37℃ 5%CO2培养箱中培养。
1.1.3 主要实验试剂
RIPA缓冲液（碧云天公司，中国）；BCA试剂盒（碧云天公司，中国）；PVDF膜（米利波尔公司，美国）；Transwell小室（康宁公司，美国）；DAPI（碧云天公司，中国）；Actin-Tracker Green-phalloidin（碧云天公司，中国）；抗AAMP抗体（Abcam公司，英国）；抗Vimentin抗体（CST公司，美国）；抗E-Cadherin抗体（CST公司，美国）；抗N-Cadherin抗体（CST公司，美国）；抗YAP抗体（CST公司，美国）；抗Snail抗体（CST公司，美国）；抗MMP9抗体（Abcam公司，英国）；抗GAPDH抗体（武汉三鹰公司，中国）。
1.1.4 实验仪器
化学发光成像系统（美国Bio-Rad公司）；荧光显微镜（德国徕卡公司）；激光共聚焦显微镜（日本尼康公司）。
1.2 实验方法
1.2.1 骨肉瘤测序数据获取与分析
从XENA Open Network数据库（https://xena.ucsc.edu）获取了TARGET-OS数据集中84例骨肉瘤患者的RNA-seq和生存数据。依据AAMP的mRNA表达水平，将84例骨肉瘤患者分为高表达AAMP组（32例）及低表达AAMP组（52例），随后使用R软件包（版本4.1.0）中survival（版本3.1.12）和survminer（版本0.4.8）包进行生存分析。使用R2基因组学分析与可视化平台（https://hgserver1.amc.nl/cgi-bin/r2/main.cgi）在线分析骨肉瘤公共数据：GSE124768、GSE42352数据集。
1.2.2 免疫组织化学检测
4%多聚甲醛固定样本，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，封闭切片，一抗（1∶500）、二抗孵育，电子显微镜下成像。由两名经验丰富的病理科医师独立阅片，记录每个样本的阳性染色百分比和染色强度，然后将它们相乘以计算免疫反应性评分（IRS）。利用IRS中位数评估AAMP在不同样本中的表达水平。
1.2.3 质粒构建与分组
将擎科公司合成的针对AAMP的短发夹RNA（shRNA）插入pLKO.1-vector（shRNA序列见表1），构建敲减AAMP的质粒（shAAMP-1和shAAMP-2组）。敲减YAP（shYAP-1和shYAP-2组）及YAP过表达（OE-YAP组）质粒来源于课题组之前的储备[13]。使用无靶向质粒和空白质粒（shNC和OE-NC）作为对照组。
表 1 PCR引物序列Table 1 PCR primer sequencesID Sequence(5ʹ-3ʹ) AAMP short hairpin RNA 1 GAGAGCTGTGGTAGGCTAT AAMP short hairpin RNA 2 CUCUUAGGCAUCAGUGUCA 1.2.4 Western blot实验
使用RIPA缓冲液制备细胞蛋白裂解液，并使用BCA试剂盒测定蛋白浓度。随后，将等量的样品（30 μg）通过SDS-PAGE分离，并转移到PVDF膜上，在4℃下与适当的一抗共孵育过夜，然后与二抗共孵育1小时。使用高灵敏度电化学发光检测试剂盒和化学发光成像系统检测蛋白条带，然后使用Image J进行光密度分析。
1.2.5 Transwell迁移/侵袭实验
将骨肉瘤细胞100 μl（6×104个）接种于使用Matrigel胶包被和不包被的Transwell小室（8 µm孔径）的上室中。孵育24 h后，使用4%多聚甲醛固定侵袭或迁移的骨肉瘤细胞。然后用0.1%结晶紫染色，在光学显微镜下对每孔的五个视野进行成像。
1.2.6 划痕实验
将细胞以4×105个/孔的密度加入到6孔板中，培养细胞至汇合，然后使用200 µl无菌移液器尖端在单层细胞表面制造划痕伤口。在划痕后0和24 h使用光学显微镜进行成像，并使用Image J对伤口宽度进行量化。
1.2.7 功能富集分析
从R2在线平台选取GSE42352数据集进行相关性分析，以获取在骨肉瘤中与AAMP相关的基因。对于基因本体论（GO）和通路功能富集分析，我们使用R软件包org.Hs.eg.db （version 3.1.0）中的基因的GO注释，并从Molecular Signatures Database （http://www.gsea-msigdb.org/gsea/downloads.jsp）中下载c2.cp.wikipathways.v7.4.symbols.gmt基因集合，随后使用R软件包clusterProfiler （version 3.14.3）进行富集分析，以获得基因集富集的结果。P<0.05且FDR<0.25为差异具有统计学意义。
1.2.8 F-肌动蛋白染色和丝状伪足分析
细胞以1×103个/孔的密度接种于黏附的载玻片上，用含10%胎牛血清的DMEM培养基培养24 h。随后使用PBS冲洗，再使用3.7%多聚甲醛固定细胞。用含0.1%Triton X-100的PBS洗涤3次后，在室温避光条件下使用鬼笔环肽（Actin-Tracker Green- phalloidin）进行F-actin染色1 h，使用DAPI进行细胞核复染。使用激光共聚焦显微镜成像。使用Image J对细胞丝状伪足进行定量分析。
1.3 统计学方法
应用GraphPad Prism software version 8进行统计分析，组间比较采用Student′s t检验或单因素方差分析（One-Way ANOVA），P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 AAMP与转移性骨肉瘤患者的不良预后有关
生存曲线显示，高表达AAMP的32例骨肉瘤患者的总生存率明显低于低表达AAMP的52例骨肉瘤患者（P=0.04），见图1A。免疫组织化学结果显示，骨肉瘤患者的肺转移结节中AAMP表达显著增加，见图1B，肺转移结节中IRS较原发灶明显升高（P<0.05）。为了进一步验证AAMP的表达情况，进行差异分析，结果表明相对于未复发的骨肉瘤样本，复发性骨肉瘤中AAMP表达更高（P<0.001）。AAMP在不同的转移性骨肉瘤转移灶（胫骨、右肱骨、股骨、右股骨远端和肺块）中表达不同。其中肺转移组织中AAMP表达水平最高（P<0.001）（图略，请扫描OSID码）。
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图 1 转移性骨肉瘤患者中AAMP表达上调与不良预后相关Figure 1 Upregulation of AAMP was correlated with poor prognosis of patients with metastatic osteosarcoma进一步评估四种人骨肉瘤细胞系（U2OS、SAOS2、143B、MG63）中AAMP的表达水平，结果显示MG63和143B细胞系中AAMP表达水平相对较高，见图1C，因此选择这两株细胞系作为后续研究AAMP的靶细胞系。随后在MG63和143B中敲低AAMP的表达，构建稳定株。Western blot结果显示，与对照组相比，shAAMP组骨肉瘤细胞中AAMP蛋白表达明显下降，见图1D。
2.2 敲低AAMP的表达可以抑制骨肉瘤细胞的侵袭和转移
为了研究AAMP对骨肉瘤细胞迁移和侵袭活性的影响，进行了划痕实验和Transwell实验。与对照组相比，143B-shAAMP组和MG63-shAAMP组细胞的迁移和侵袭能力明显减弱（P<0.05），见图2。随后，进一步评估了上皮-间质细胞转化（EMT）相关标记蛋白在shAAMP组中的表达情况。与对照组相比，上皮标记蛋白E-cadherin在shAAMP组中表达上调，而胶原标记蛋白N-cadherin和Vimentin的表达则明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05）（图略，请扫描OSID码）。此外，与相应的对照组相比，143B-shAAMP组和MG63-shAAMP组中MMP-9和Snail的表达也明显降低（P<0.05），提示敲低AAMP可以在一定程度上减弱骨肉瘤细胞的迁移和侵袭活性。
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图 2 敲低AAMP可抑制骨肉瘤细胞的转移、侵袭和上皮-间质转化（EMT）能力Figure 2 Suppression of the migratory, invasive, and epithelial–mesenchymal transition (EMT) activities of osteosarcoma cells by knocking down AAMP2.3 AAMP通过调节CFL1促进骨肉瘤细胞的伪足形成
基于378个与AAMP正相关的基因，进行GO和WikiPathways分析，结果显示：AAMP相关基因参与组成细胞骨架，并富集于纤毛功能和细胞周期，见图3。同时，相关性分析显示AAMP和P-CFL1在骨肉瘤中的表达水平呈正相关（r=0.332，P<0.05）（图略，请扫描OSID码）。Western blot结果显示，AAMP敲低后p-CFL1表达水平显著降低，见图4A。为了验证AAMP对骨肉瘤细胞伪足形成的影响，使用鬼笔环肽染色143B-shAAMP组和MG63-shAAMP组中的F-actin。与对照组细胞相比，shAAMP组细胞表面更加平整，突出的伪足数目明显减少，见图4B~C（红箭头）。
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图 4 AAMP通过调控CFL1促进骨肉瘤细胞伪足形成Figure 4 AAMP regulated CFL1 to promote osteosarcoma cell pseudopods2.4 敲低AAMP通过抑制YAP来抑制骨肉瘤细胞的迁移和侵袭活性
相关性分析显示AAMP和YAP在骨肉瘤患者中呈显著正相关（r=0.559，P<0.05）。生存曲线显示YAP表达水平较高的患者表现出较低的无转移生存率（P<0.05）。YAP在转移性骨肉瘤患者中的表达水平明显高于无转移患者（P<0.05）。此外，Western blot结果显示shAAMP组中YAP及其下游靶标CTGF和CYR61的表达水平明显降低（P<0.05）（图略，请扫描OSID码）。
进一步在143B及MG63细胞系中构建敲低与过表达YAP的稳转细胞株，Western blot结果显示shYAP组YAP表达明显减低，OE-YAP组（过表达YAP组）YAP表达明显升高（P<0.05），见图5A~B。Transwell实验显示，敲低YAP抑制了MG63和143B的迁移和侵袭能力（P<0.05）。相反，过表达YAP则增强了MG63和143B的迁移和侵袭活性（P<0.05），见图5C~D。随后，检测shYAP组中EMT相关标志蛋白的水平。结果显示，敲低YAP导致骨肉瘤细胞中上皮标志蛋白上调和间质标志蛋白下调（P<0.05）（图略，请扫描OSID码）。在shAAMP组中过表达YAP后，Western blot检测EMT相关分子的表达。结果显示，在shAAMP组中过表达YAP可以回调EMT相关分子的表达水平（P<0.05），见图6。Western blot定量分析结果图略，请扫描OSID码。
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图 5 YAP的表达受AAMP干扰并调节骨肉瘤细胞的转移和侵袭活性Figure 5 The expression of YAP was interfered by AAMP and regulated the migratory and invasive activities of osteosarcoma cells![]()
图 6 敲低AAMP通过抑制YAP调节骨肉瘤细胞的转移和侵袭活性Figure 6 Suppression of osteosarcoma cell migratory and invasive activities by knocking down AAMP as a consequence of YAP inhibition3 讨论
研究表明，AAMP在一定程度上促进血管内皮细胞、平滑肌细胞、乳腺癌细胞和非小细胞肺癌细胞的迁移活性[5, 7, 9-11]。AAMP通过与表皮生长因子相互作用促进NSCLC细胞的增殖活性和对化疗的耐受性[8]，并且AAMP还被认为在NSCLC细胞内与CDC42相互作用，促进NSCLC细胞侵袭和迁移[9]。本研究发现，表达高水平AAMP的骨肉瘤患者的预后更差，且AAMP在复发或肺部转移性骨肉瘤患者中表达水平更高。在骨肉瘤细胞中敲低AAMP的表达后，骨肉瘤细胞的迁移和侵袭活性明显受到抑制，同时EMT亦受到抑制。考虑到EMT在肿瘤转移进展中的关键作用[14-15]，我们认为AAMP可能是调控骨肉瘤细胞转移的关键因子。
癌细胞的运动与板状伪足的形成密切相关，而CFL1是细胞内肌动蛋白动力学的关键调节因子，它通过切割F-actin并促进丝氨酸蛋白聚合物的解聚来发挥作用[16]。磷酸化的CFL1（p-CFL1）对于维持F-actin的稳定性非常关键[17]。因为这些伪足由F-actin组成，F-actin的降解可能导致伪足崩溃[18]。CFL1的过表达已在多种肿瘤中被报道，它可以调节细胞骨架的重组、EMT诱导和板状伪足的形成[19]。CFL1的失活由LIMK1/LIMK2对其Ser3的磷酸化以及上游的Rho GTP酶信号中间体如Rac1、RhoA和Cdc42介导[19]。有研究表明，AAMP是RhoA活化的关键上游调控因子[5, 10-11]。本研究发现AAMP和CFL1的表达水平在骨肉瘤患者中呈正相关。在AAMP被敲低后，p-CFL1和F-actin水平下降，板状伪足的形成减少，与Yao等关于非小细胞肺癌（NSCLC）的研究结果相一致[9]。因此，我们假设AAMP可能通过调节RhoA的活性以及RhoA/ROCK/LIMK/CFL1信号通路来影响细胞骨架动力学，从而调节骨肉瘤细胞的迁移和侵袭。
先前的研究已经表明，YAP在增强骨肉瘤细胞对光动力疗法的耐受性方面发挥作用，因为它可以保护细胞免受凋亡性细胞死亡的影响[20]。此外，其他研究还进一步证明YAP能够增强多种类型癌细胞的迁移和侵袭活性，包括骨肉瘤细胞[21-24]。因此，我们假设AAMP可能通过调控YAP来促进骨肉瘤细胞的迁移和侵袭活性。为验证这一假设，我们进行了生物信息学分析，结果显示在骨肉瘤中，YAP和AAMP的表达水平呈显著正相关。YAP表达水平较高的患者表现出较低的无转移生存率。体外实验证明，敲低YAP后可以降低骨肉瘤细胞的迁移和侵袭活性，而过表达YAP则产生相反的效果。在AAMP敲低后，YAP蛋白和下游靶基因的水平也显著下降，同时EMT标志蛋白的表达也明显减少，与Morice等发表的研究结果一致，他们证明YAP可以在TGF-β信号通路的作用下与Smad3结合，从而促骨肉瘤的肺部转移[25]。最后，进行回调实验验证了AAMP通过YAP调节骨肉瘤的侵袭转移的机制。通过以上实验证明，AAMP可以通过调节YAP的表达来促进骨肉瘤的侵袭和迁移能力。
本研究亦存在一定局限性：首先，虽然利用公共数据集探究了AAMP在骨肉瘤原发灶和肺转移样本中的表达，以及在临床小样本中进行了免疫组织化学验证，但没有进行临床大样本的分析；其次，虽然在两个骨肉瘤细胞系中构建了AAMP基因的过表达和敲低模型，并进行了相关体外实验，但没有进行进一步的动物研究来验证这些结果。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：邓乾蓉：课题设计、实验实施、文章撰写与修改占方彪：实验指导、数据分析、文献调研谢朝政、向双、陈建：资料收集、实验实施杨 毅：确定研究方向、课题指导、文章修改指导 -
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图 1 转移性骨肉瘤患者中AAMP表达上调与不良预后相关
Figure 1 Upregulation of AAMP was correlated with poor prognosis of patients with metastatic osteosarcoma
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图 2 敲低AAMP可抑制骨肉瘤细胞的转移、侵袭和上皮-间质转化（EMT）能力
Figure 2 Suppression of the migratory, invasive, and epithelial–mesenchymal transition (EMT) activities of osteosarcoma cells by knocking down AAMP
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图 4 AAMP通过调控CFL1促进骨肉瘤细胞伪足形成
Figure 4 AAMP regulated CFL1 to promote osteosarcoma cell pseudopods
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图 5 YAP的表达受AAMP干扰并调节骨肉瘤细胞的转移和侵袭活性
Figure 5 The expression of YAP was interfered by AAMP and regulated the migratory and invasive activities of osteosarcoma cells
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图 6 敲低AAMP通过抑制YAP调节骨肉瘤细胞的转移和侵袭活性
Figure 6 Suppression of osteosarcoma cell migratory and invasive activities by knocking down AAMP as a consequence of YAP inhibition
表 1 PCR引物序列
Table 1 PCR primer sequences
ID Sequence(5ʹ-3ʹ) AAMP short hairpin RNA 1 GAGAGCTGTGGTAGGCTAT AAMP short hairpin RNA 2 CUCUUAGGCAUCAGUGUCA 
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