0   引言

东南亚特别是我国华南地区作为鼻咽癌的高发区域，70%~80%的鼻咽癌发生于该高发区域^[1-2]。放射治疗作为鼻咽癌的重要治疗手段，在鼻咽癌的治疗中广泛应用有超过70年的历史。在二十世纪五十年代，鼻咽癌放疗的5年生存率仅为25%；即使到了二十世纪八九十年代的二维放疗时代，其5年无疾病生存期为50%。当三维适形和调强放疗（intensity-modulation radiotherapy, IMRT）从上世纪九十年代广泛使用以来，鼻咽癌治疗疗效得以迅速提高。在调强放疗时代，5年鼻咽癌疾病专项生存率达到85%，放疗相关的神经不良反应也降低到1.8%，使鼻咽癌成为可治愈性疾病之一^[3]。

IMRT具有较好的靶区剂量适形度，可使肿瘤在得到更高剂量的同时保证正常组织的低剂量。然而在这种较高的剂量梯度之下，也增加了照射过程中的解剖学变化以及各种误差对治疗效果的影响。而这些解剖学变化可能导致重要器官移入高剂量区、肿瘤靶区移出高剂量区，进而使靶区欠量以及危机器官超量，最终导致肿瘤局部控制率下降，并发症发生率上升。

自适应放疗（adaptive radiotherapy, ART）是在图像引导放疗技术基础上发展延伸出的一种新型放疗技术。ART通过图像引导技术来评判患者解剖和生理变化，或治疗过程中的反馈信息如肿瘤的大小、形态及位置变化，分析分次治疗与初始计划设计之间的差异，从而指导后续分次治疗计划的重新设计^[4]。

1   鼻咽癌自适应放疗的物理学基础

常规IMRT的放疗为开放流程，即从放射治疗决定、体位固定与模拟、放射治疗计划设计与实施均为开放流程，在治疗期间可能存在各种误差，在实际放疗实施过程中没有得到完全纠正。而ART则将开放的放疗流程变为闭环的流程，在期间如有误差超过可接受的程度，则重新开始新的放疗流程，从而校正治疗相关性误差^[4-5]。

在头颈部肿瘤放疗期间存在几个方面的误差：靶区和危及器官（organ at risks, OARs）的勾画误差、外在的摆位误差、内在肿瘤和OARs的几何学变化等^[6-7]。放疗期间头颈部肿瘤组织对治疗产生反应而体积缩小、患者体重变化、治疗期间皮下脂肪及水分发生再分布等导致解剖发生较大的形变，因而头颈部肿瘤对ART的需要更为迫切^[8]。在头颈部肿瘤的放疗中，肿瘤对放疗的反应表现为体积缩小，并呈现相似的时间趋势。原发灶每次放疗导致体积丢失1.8%~3.9%，每次放疗高危临床靶区（clinical target volume, CTV）体积丢失1.5%~3.2%，整个治疗期间肿瘤的平均位移为0.5~4.0 mm^[9]。同样，头颈部肿瘤中正常组织如腮腺、颌下腺、甲状腺的体积和位置等空间几何学参数均发生明显变化，甚至中枢神经系统如脑干、脊髓的体积也随着放疗次数增加而减少，并且与体重减轻呈明显相关性^{[5, 10]}。此外，即使头颈部肿瘤不同部位的解剖、空间几何变化也有差别。由于放疗和化疗期间导致肿瘤和OARs的几何变化、体重减轻导致不同程度的照射剂量变异，使最初设计的放疗剂量分布与实际剂量分布有不同偏差。当偏差超过一定程度时，即需要再次设计放疗计划即为自适应放疗。通过重新设计放疗计划，达到校正放疗期间的局部解剖变化，使放射治疗由开放流程变为具有负反馈的闭环流程，从而保证照射剂量精准性。

2   鼻咽癌自适应放疗的临床应用

2.1   ART在鼻咽癌的优势

放射治疗在鼻咽癌治疗中处于基石地位，尽管有较高的治愈率，仍存在以下问题：（1）局部区域病灶未控或复发；（2）放疗相关性远期不良反应如口干、听力障碍、神经认知功能障碍等；（3）远处转移。其中前二者可通过ART得以不同程度降低，生活质量有所改善。

Yang等^[11]开展了纳入129例鼻咽癌自适应放疗的前瞻性研究，86例患者接受调强治疗并在放疗期间进行治疗计划修改，43例不做计划修改，结果显示两组2年局部控制率分别为97.2%和92.4%，且ART患者的生活质量评分优于后者。一项包括55例头颈部肿瘤患者接受调强放射治疗联合化疗的研究在放疗期间进行再程治疗计划设计，与初始治疗计划相比，23.3%的患者存在绝对剂量降低大于5%；治疗后1年随访患者的吞咽疼痛发生率为1.2%，其中咽缩肌的平均剂量高于50 Gy的患者，其吞咽疼痛评分指数明显高于小于50 Gy的患者，提示ART技术可改善吞咽疼痛等治疗相关特异性不良反应^[12]。Avgousti等^[13]全面分析了85个头颈部肿瘤放疗相关文献，结果仅有13项研究报告了临床结果，多数研究表明ART可以改善照射靶区剂量分布，降低危及器官如腮腺、脊髓的照射剂量。系统综述表明在放疗期间获得新的影像并根据影像和解剖变化调整治疗计划，数个研究表明ART计划调整可以提高放射治疗局部控制率、生活质量得到明显改善^[14]。总体上表明ART在头颈部肿瘤包括鼻咽癌的放射治疗有其必要性，患者可以获得放疗剂量学和（或）临床益处。

2.2   鼻咽癌ART的最佳时机、合适人群、适宜技术等探索

尽管数个临床研究表明，鼻咽癌ART能为患者带来益处，有部分研究探索了ART在临床应用的实际问题：（1）什么时间需要做再程计划（when）；（2）用哪些指标作为参考做再程计划（what）；（3）哪些放疗技术用于ART（how）。

2.2.1   最合适的ART时机

关于再程计划的最佳时机仍未明确，其主要原因在于采用什么指标决定是否再程计划，当前存在早中期ART（放疗第3~4周）和后期ART（放疗第5周以后）两种观点^{[13, 15]}。部分研究认为可在放疗后期如第五周时修改放疗计划。如Yang等^[16]研究表明鼻咽癌放疗期间颈部区域横经、外轮廓等在放疗第25次前已发生了较为明显的变化，治疗计划的剂量体积参数也发生了相应变化，提示需要调整放射治疗计划，从而改善腮腺的照射剂量分布。Wang等^[17]研究也表明，在第25次放疗时再程计划可以提高CTV的照射剂量约5%，并可降低腮腺、脊髓的照射剂量。

也有研究者认为需要在中早期时间点如治疗疗程的第3~4周进行再程计划^{[8, 18-19]}。如Tan等^[8]研究表明在鼻咽癌放化疗联合等综合治疗状态，在治疗早期（前三周）时肿瘤原发灶、颈部转移性淋巴结及危及器官已经发生较为明显的几何学变化，并且存在颈部亚区域的特异性，提示需要早期进行ART以校正因解剖变化而导致的剂量学误差。同样，也有多个研究^[20-21]利用每周的重复CT定量分析了头颈部肿瘤治疗期间解剖和剂量学参数变化，研究显示放疗早期即发生了较为明显的解剖变化，表明需要在放疗早期进行再程计划。而Wu等^[22]研究表明，尽管治疗期间肿瘤缩小，但并未导致照射靶区和除腮腺外的危及器官的照射剂量覆盖性的改变，但腮腺的平均照射剂量增加10%，结合再程治疗计划和缩小照射边界可以降低腮腺照射剂量约30%，而再程放疗计划次数超过3次则无明显剂量学获益。因此，当前鼻咽癌ART的时机仍需进一步探索，需结合患者放疗过程中的解剖学和剂量学改变个体化设计^[23]。

2.2.2   ART参考指标

在进行头颈部肿瘤ART的临床抉择时，是否进行再程计划主要参照解剖学和剂量学两大因素^[13]，见图 1。其中解剖学参数包括治疗期间体重减轻、照射靶区的几何学变化、外轮廓变化等。在抗肿瘤治疗期间，特别是头颈部肿瘤放疗患者的体重往往下降，文献报道，头颈部肿瘤患者在单纯放疗期间体重平均下降3%~10%^[13]，综合治疗期间体重平均下降7.9%^[8]，且患者体重下降率联合体表外轮廓的变化可以预测肿瘤体积和形状的变化^[24]。

图  1  头颈部肿瘤放疗计划调整的参考指标

Figure  1  Reference indicators of adjustment of radiotherapy plan for head and neck carcinoma

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照射剂量学参数包括靶区剂量（如95%体积GTV、CTV剂量、原发灶和颈部淋巴结区域CTV的D99%变化）和OARs剂量（如腮腺平均剂量、脊髓最大剂量等）发生明显偏差。目前是否需要ART尚无确定的标准，推荐参考以下指标决定是否行ART：患者的局部解剖发生明显可见或可触及的改变如面罩松弛；IGRT影像上显示软组织变化超过0.5 cm，人体外轮廓直径总体变化超过1 cm^[25]；在治疗期间的锥形束CT上提示治疗床的旋转幅度超过3°，刚性配准时骨性标志误差超过1 cm^[26]。与基于放疗期间解剖变化确定PTV的ART策略相比，利用多次重复组影像而合成4D的ART策略能更好地平衡照射靶区剂量分布和OARs的保护^[26-27]。

2.2.3   实现ART的放疗技术

目前调强放疗（IMRT）和旋转调强放疗（VMAT）仍然是鼻咽癌放疗的主流技术，尽管断层放疗在剂量覆盖度、适形度、均匀性等有一定优势，但只要对IMRT和VMAT计划进行精细设计，基本可达到与断层放疗相似的剂量学要求^[28-29]。目前关于头颈部肿瘤ART的33项临床研究中，多数使用经典IMRT技术，6项使用断层放疗技术，1项使用IMRT或者3DCRT技术，1项临床研究使用正向IMRT，1项使用VMAT技术^[13]。同样在51项回顾性研究中，42项临床研究均使用IMRT或VMAT治疗技术^[13]。

ART的核心基础在于每次治疗时使用合适的影像及配准方法，用以监测肿瘤和正常组织器官的变化并据此判断是否需要再程计划。目前使用的影像技术包括平板影像、CT、千伏级锥形束CT、兆伏级锥形束CT或PET-CT，通过这些影像评价治疗期间的解剖变化和（或）剂量偏差。在共计85项研究中，约一半使用基于骨性标志的刚性配准方法，13项研究采用锥形束CT影像与计划CT进行刚性配准，33项临床研究使用非刚性配准。并且不同影像质量及配准算法均影响ART的效果^[13]。

2.3   ART在鼻咽癌放疗中存在的问题

虽然ART能修正鼻咽癌放疗期间肿瘤及OARs因解剖学变化导致的剂量学改变，从而改善放疗疗效。但从ART本身来说，仍存在以下问题：（1）尽管ART在理论上有其独特优势，而在临床上并非每个头颈部肿瘤包括鼻咽癌患者都需要ART，选择哪些患者、什么时机采用何种技术进行ART治疗显得尤为重要^[30]；（2）ART仍然存在技术难题、成本控制等诸多因素，如多模态影像配准算法的影像ART的准确性，特别是形变配准的准确性及验证仍为挑战；而仅借助形变配准，随机的刚性摆位误差难以校正等难题。以上因素均限制了现阶段ART在临床上的广泛应用；（3）与离线ART相比，在线的ART技术可保证治疗的精准度更高，但是对时间要求较高^[31]，需要在最短的时间内完成。虽然自动设计IMRT和（或）VMAT治疗计划可节约有限的人力成本，但其可靠性仍需前瞻性临床研究证实；（4）如何利用功能分子影像如功能磁共振、PET-CT进行靶区勾画及剂量设计^[32]；（5）ART需要增加数个放疗流程，如何将ART深度整合到目前已有的放疗流程，最佳的质量保证体系和最佳的人力配置均需要优化；（6）如何建立预测模型优化ART，目前已有的方法包括结合患者体重、体表的变化构建预测体系，利用非刚性配准或4D模型重建平均位置、人工智能及机器学习等方法构建预测模型，从而优化ART的实施^[33]。

3   其他改善鼻咽癌放疗疗效的措施

放疗在鼻咽癌治疗中处于基石地位，在早期或局部晚期的鼻咽癌中发挥根治性作用，ART能进一步优化放疗疗效。当前研究表明诱导化疗和同步放化疗能提高鼻咽癌的总生存率，靶向治疗和免疫治疗在鼻咽癌的治疗中也有其地位^[34]。此外放射增敏剂、放疗保护剂等可不同程度提高疗效、降低不良反应。然而，鼻咽癌的ART治疗与这些治疗手段的最佳组合尚未明确。

4   总结

鼻咽癌的放射治疗为其重要的根治手段，在放疗疗程中对合适患者、适当的时机对其进行治疗计划重新设计，可以提高肿瘤的局部控制率，降低治疗相关性不良反应如放疗相关性口干、吞咽疼痛，从而提高患者远期生活质量。然而，鼻咽癌的ART如何深入整合到整个放疗流程、ART与系统治疗、与先进肿瘤诊疗策略的最佳组合仍需要深入研究。