Sarcomatoid Carcinomas of Gallbladder Coexisting with Adenomyomatosis Involving Intraepithelial Neoplasia: A Case Report
-
-
0 引言
胆囊肉瘤样癌是胆囊癌的一种罕见组织学类型，同时胆囊也是肉瘤样癌的少见发病部位。目前肉瘤样癌学术上不再认为是癌和肉瘤成分的混合，不再作为癌肉瘤的同义词，更倾向于上皮向间质成分的转化。胆囊发生的肉瘤样癌罕见且恶性程度高，目前尚未形成治疗共识，需要进一步积累资料，形成规范化诊疗方案。本文就1例胆囊肉瘤样癌合并腺肌症伴上皮内瘤变患者的临床诊疗过程报告如下。
1 病例资料
患者，女，80岁。既往有16年高血压病史，20年2型糖尿病病史，无肿瘤史。因剑突下疼痛7天并突发疼痛加重伴剑突下堵塞感及大汗、恶心，于2022年1月入我院检查。血清肿瘤标志物检查结果：CA125 9.93 U/ml、CA19-9 35.9 U/ml、AFP 4.54 ng/ml、CEA 3.43 ng/ml。腹部MRI显示胆囊底部局部增厚呈软组织信号影突向腔内，大小约3 cm×3 cm×1.8 cm，边界欠清，邻近囊壁不均匀增厚，信号欠均匀，以等T1等T2信号为主，DWI序列呈高信号，增强扫描呈不均匀明显强化，肿块区呈轻中度强化。考虑胆囊癌可能性大。临床遂行全麻下腹腔镜胆囊癌根治术，同时切除胆囊床处深约1 cm的肝组织。术中探查周围未见肿大淋巴结。
病理检查：胆囊及部分肝组织切除标本，胆囊长8 cm，最大横径4.5 cm，切开内含浓稠墨绿色胆汁。于胆囊底部见一广基无蒂息肉样隆起型肿物，大小3 cm×2.5 cm×0.8 cm，高起黏膜面0.8 cm。切面灰白灰黄色，质中，与周围组织分界不清。肿物旁胆囊黏膜稍粗糙。胆囊床旁见肝组织一块，大小7 cm×4 cm×1.3 cm，切面灰黄质中，胆囊颈周围未触及结节。镜下观察：胆囊肿瘤组织表面上皮呈高级别腺上皮内瘤变，下方为浸润性腺癌和肉瘤样成分，见图 1A。肉瘤样成分约占70%，腺癌成分约占30%。腺癌成分大部分为中分化，少部分为高分化。肉瘤样成分与腺癌成分混杂存在，大部分区域分界清楚，少部分区域分界不清似有移行，见图 1B。肉瘤样成分肿瘤细胞呈梭形，细胞多形性明显，核分裂相活跃，约40个/2毫米2。肉瘤样成分的肿瘤细胞胞质内及细胞间可见嗜酸性玻璃样小体，见图 1C。肉瘤样成分内可见坏死，另可见多处脉管内癌栓，癌栓成分为肉瘤样成分。癌组织浸透胆囊全层达外膜，浸润深的成分为肉瘤样区域。肿瘤旁可见腺肌症存在，同时腺肌症内的上皮细胞发生了上皮内瘤变，见图 1D。免疫组织化学结果显示：肉瘤样区域：CK局灶阳性，Vimentin阳性，P53突变型表达，Ki67阳性率80%；腺癌区域：CK（图 1E）、EMA阳性，P53突变型表达（图 1F），Ki67阳性率50%；两个区域均阴性的有：CK20、SMA、CDX2、S-100、ERG、CD31、HMB45、MelanA。
![]()
图 1 胆囊肿瘤组织病理学形态及免疫组织化学表达Figure 1 Histopathological morphology and immunohistochemical expression of gallbladder tumorsA: Normal monolayer columnar epithelium of the gallbladder can be seen on the upper left gallbladder, intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma components can be seen on the right gallbladder, and a sarcomatoid region can be seen on the lower left gallbladder (HE, ×40); B: The boundary between the adenocarcinoma area and the surrounding sarcomatoid area is unclear, and the lower part of the gland with fragmentation and transitional migration with sarcomatoid components (HE, ×200); C: Acidophilic vitreous bodies can be seen in and around sarcomatoid cells (HE, ×400); D: Intraepithelial neoplasia can be seen in the glandular epithelium of paraneoplastic adenomyosis (HE, ×200); E: Wide-spectrum keratin is expressed in the adenocarcinoma region, and focal expression in peripheral sarcomatoid cells (EnVision, ×200); F: Cells in the left sarcomatoid and right adenocarcinoma regions strongly express P53 protein. The surface intraepithelial neoplasia region above the image shows P53 mutant expression, meanwhile, the normal epithelium shows P53 wild-type expression (EnVision, ×40).病理诊断：胆囊肉瘤样癌伴胆囊腺肌症瘤变。癌组织切面面积3 cm×1.5 cm，癌组织侵犯胆囊壁全层达外膜，查见脉管内癌栓，未见神经侵犯。肿物旁查见广泛黏膜上皮内瘤变/原位癌及浅表浸润性腺癌。胆囊颈切缘及胆囊周围肝组织内未查见癌，胆囊旁未查见淋巴结。
随访：术后因患者拒绝接受化疗，未行进一步的辅助治疗。随访9个月，患者出现腹痛及梗阻性黄疸，上腹部MRI发现胆总管占位性病变，同时出现肝实质及肝门区占位性病变和腹腔腹膜后淋巴结肿大，考虑胆囊癌术后复发。临床行“ERCP胆管支架置入手术”缓解症状，并给予镇痛、抗炎、营养等支持治疗。
2 讨论
胆囊肉瘤样癌是胆囊癌的罕见类型，绝大多数胆囊恶性肿瘤是腺癌，其中不到1%为胆囊肉瘤样癌。胆囊肉瘤样癌多为个案报道[1-2]，发病率远较其他部位的肉瘤样癌低。该肿瘤好发于老年女性，平均发病年龄69岁[3]。临床症状并无特异性，可包括腹痛、黄疸、厌食、恶心、体重减轻和腹部包块等。实验室检查多无特征性改变，部分病例可有血清CA19-9升高，国外有文献报道两例CA19-9升高病例，分别为39.96 U/ml[4]和210 kU/L[5]。本例患者为老年女性，以腹痛为首发症状就诊。肿瘤标志物检查，仅CA19-9为35.90 U/ml，位于临界值处，提示该肿瘤标志物的增高可能对胆囊肉瘤样癌有一定的提示作用。
胆囊肉瘤样癌诊断最具特征性的表现是同时含有上皮成分和肉瘤样成分。一项大宗病例研究[3]显示含上皮成分的大部分病例中为腺癌，占胆囊肉瘤样癌病例数的79.2%；少部分病例中为鳞癌，占病例数的9.4%；腺鳞癌占11.3%。大部分病例中肉瘤样成分为同源性未分化梭形细胞成分，占病例数的44.6%；少部分病例中为异源性分化成分如软骨肉瘤样、横纹肌肉瘤样、骨样及混合性成分。Mochizuki等[6]报道了胆囊肉瘤样癌上皮成分中，除腺癌外，还有神经内分泌癌的成分。国内也有胆囊肉瘤样癌中上皮成分可以有腺癌和神经内分泌癌的个案报道[5]。本例中以梭形细胞肉瘤样成分为主，伴有部分区域腺癌成分，属于胆囊肉瘤样癌中最多见的组合形式。本例同时在肉瘤样成分的肿瘤细胞内及细胞间可见嗜酸性玻璃样小体，形态类似卵黄囊瘤和卡波氏肉瘤内的嗜酸性玻璃样小体，此小体的发现具有形态学的提示性作用。Alratroot等[7]报道的胆囊肉瘤样癌中，在肉瘤样区域发现了同样的小体，并且认为该小体的形成为细胞凋亡坏死后被吞噬或自噬的残体中发生了蛋白沉积，在良性或恶性病变中均可以发生。
胆囊肉瘤样癌的上皮成分和肉瘤样成分，通常分别表达上皮和间叶性标记，即前者角蛋白阳性而波形蛋白阴性，后者波形蛋白阳性而角蛋白阴性。但有研究显示，肉瘤样成分可以保留角蛋白的表达[8]。本例中，肉瘤样成分大部分区域广谱角蛋白表达丢失，局灶区域肉瘤样成分表达广谱角蛋白。提示胆囊肉瘤样癌中肉瘤样成分可以表达角蛋白，也可以丢失角蛋白，这一点与其他部位的肉瘤样癌中角蛋白的表达是一致的。胆囊肉瘤样癌中免疫组化Ki67常为高表达，阳性率平均为40%，同时大于60%的病例存在P53突变[8]。本例中的Ki67阳性率热点区高达80%，同时存在P53突变，与文献报道相一致，也提示了该肿瘤恶性程度高。
胆囊癌合并腺肌症，同时腺肌症上皮发生瘤变的报道很少见[9]。本例在病变旁观察到了腺肌症的成分，同时腺肌症的上皮发生了上皮内瘤变，我们认为腺肌症中的上皮内瘤变是由于表面瘤变的上皮沿管腔向下蔓延累及所致。胆囊腺肌症与胆囊癌的发生之间目前还没有明确的联系。
胆囊肉瘤样癌的发病机制目前还不清楚。目前存在几种主要的学说[7, 10]，第一种学说认为恶性上皮成分向肉瘤方向化生，即通过上皮间质转化产生肉瘤样成分；第二种学说认为肿瘤为癌和肉瘤两种成分的碰撞，这两种成分来自两种邻近但不同的细胞克隆，两种细胞成分的恶性克隆性增生可以同时或异时发生；第三种学说认为肿瘤细胞起自同一种多潜能干细胞群，细胞通过不同的路径向不同的肿瘤方向分化；第四种学说认为肉瘤样成分为反应性改变；第五种学说认为肿瘤起自于胚胎组织的残留。本病例在肿物周围为广泛的胆囊高级别上皮内瘤变/原位癌和浅表浸润性腺癌，在肿物处为肉瘤样癌成分，同时两种成分呈均呈P53突变模式。我们推测该病变最早期为黏膜上皮内瘤变，随后逐步发展突破黏膜肌层形成浸润，一部分腺癌成分发生转化形成肉瘤样细胞，肉瘤样细胞向黏膜面快速生长形成息肉样隆起，向外膜处快速生长累及胆囊壁全层。因肉瘤样区域生长迅速，导致后来形成明显肿物，而周围黏膜病变进展缓慢，依然保留了原有的形态，肉眼只表现为黏膜略粗糙。同时我们在腺癌的部分区域看到两者相互过渡和移行。由此，我们认为肿瘤起源的第一种学说即肉瘤成分为上皮向间质转化而来，可能更能体现病变的本质。另外，国外对11例胆囊肉瘤样癌进行汇总的回顾性研究显示[8]，在所有的病例中均发现了胆囊高级别上皮内瘤变/原位癌的存在，进一步证明了肿瘤可能最早起源于腺癌，随后发生了上皮间质转化产生肉瘤性成分。
胆囊肉瘤样癌症状隐匿，影像学无法区分肿瘤类型，最终诊断需要病理检查，但病变确诊时多为进展期，导致预后较差。同时该肿瘤类型因进展迅速，容易短期复发和淋巴结转移，所以比普通的胆囊腺癌预后差，中位生存期仅5.5个月[3]。对于病变局限于胆囊的病例，手术切除是首选的治疗手段。但由于存在局部复发或转移，大部分病例手术后依然预后不佳。化疗和放疗在这一人群中的作用尚不明确，目前缺乏共识和标准。有研究显示小分子多靶点酪氨酸酶抑制剂安罗替尼在部分病例中有一定的治疗效果，但是需要更多病例的积累和研究[2]。本例患者行胆囊癌根治术加部分肝脏切除术，但术后一年内出现了肿瘤复发。提示该组织学类型的肿瘤恶性程度高，与文献报道相一致。
总之，胆囊肉瘤样癌是一种极其罕见的胆囊恶性肿瘤，预后明显差于普通的胆囊腺癌。由于该病的病例数非常有限，目前没有形成规范化的治疗方案，需要积累更多的病例资料，用于明确该病的分子生物学改变并建立有效规范的治疗策略。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：林怡:资料收集、论文撰写王晓杰:论文设计、指导及修改 -
[1] Siddiqui M, Hegde S, Nguyen T, et al. Sarcomatoid carcinoma of the gallbladder: A rare form of gallbladder cancer[J]. SAGE Open Med Case Rep, 2020, 8: 2050313X20906739.
[2] Shi Y, Chen J, Chen H, et al. Sarcomatoid carcinoma of the gallbladder: a case report[J]. J Int Med Res, 2020, 48(6): 300060520935283.
[3] Zhang L, Chen Z, Fukuma M, et al. Prognostic significance of race and tumor size in carcinosarcoma of gallbladder: a meta-analysis of 68 cases[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2008, 1(1): 75-83.
[4] Al Omran AA, Alkhalifa AM, Alqattan AS, et al. Gallbladder cancer of two histological origins: A case report and review of literature[J]. Int J Surg Case Rep, 2021, 81: 105704. doi: 10.1016/j.ijscr.2021.105704
[5] 马怡晖, 张延平, 李文才. 胆囊伴有腺癌和肉瘤样成分的大细胞神经内分泌癌一例[J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(11): 1294-1296. doi: 10.3760/cma.j.cn112151-20210723-00526 Ma YH, Zhang YP, Li WC. Large cell neuroendocrine carcinoma of gallbladder with adenocarcinoma and sarcomatoid components: report of a case[J]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi, 2021, 50(11): 1294-1296. doi: 10.3760/cma.j.cn112151-20210723-00526
[6] Mochizuki K, Hata H, Naitou K, et al. Carcinosarcoma (adenocarcinoma, neuroendocrine carcinoma, undifferentiated carcinoma and chondrosarcoma) of the gallbladder[J]. Clin J Gastroenterol, 2020, 13(1): 110-115. doi: 10.1007/s12328-019-01012-7
[7] Alratroot JA, Joudeh AA, Amr SS. Carcinosarcoma of the Gallbladder with Chondrosarcomatous Differentiation and Intracytoplasmic Eosinophilic Hyaline Globules (Thanatosomes): A Report of a Case and Review of the Literature[J]. Case Rep Pathol, 2019, 2019: 9697235.
[8] Taskin OC, Akkas G, Memis B, et al. Sarcomatoid carcinomas of the gallbladder: clinicopathologic characteristics[J]. Virchows Arch, 2019, 475(1): 59-66. doi: 10.1007/s00428-019-02583-z
[9] Suzuki K, Abe K, Ohbu M. A Resected Gallbladder Carcinoma Coexisting With Adenomyomatosis Involving Varied Degrees of Intraepithelial Dysplasia: A Case Report and Literature Review[J]. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 2019, 29(4): 290-296. doi: 10.1097/SLE.0000000000000617
[10] Chen X, Zhou Y, Shu X, et al. Gallbladder carcinosarcoma: current perspectives and new development[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2021, 15(10): 1107-1114. doi: 10.1080/17474124.2021.1919509
-
期刊类型引用(1)
1. 李歆尹，陈志楠，谢飞燕，刘志苏，袁玉峰，田素芳，杨智勇. 胆囊肉瘤样癌合并Ⅰ型神经纤维瘤、胃肠间质瘤1例并文献复习. 腹部外科. 2025(01): 74-77 . 
百度学术
其他类型引用(0)
下载:
计量
- 文章访问数: 2080
- HTML全文浏览量: 612
- PDF下载量: 411
- 被引次数: 1
