Frontier and Future of Immunotherapy for Pancreatic Cancer
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摘要:
胰腺癌仍然是最致命的恶性肿瘤之一，对传统疗法的抵抗使其生存率在过去几十年内几乎未有改善，而基于肿瘤免疫的胰腺癌治疗策略，如免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗和联合免疫疗法正显示出新的治疗希望。尽管临床试验中探索的诸多免疫疗法尚未报道出显著的治疗效果，但毋庸置疑的是免疫治疗将是胰腺癌预后改善甚至治愈的重要希望。本文介绍了目前胰腺癌免疫疗法的相关进展及遇到的瓶颈，并提出了进一步的优化方向和解决方案，希望为胰腺癌免疫治疗发展提供参考。
Abstract:Pancreatic cancer remains as one of the most lethal malignancies. Resistance to conventional therapies has led to little improvement in the survival of pancreatic cancer patients over the past few decades. Immune-based treatment strategies for pancreatic cancer, such as immune-checkpoint inhibitors, therapeutic vaccines, and combination immunotherapies show promise. Many immunotherapies have been explored in clinical trials, but they have yet to show significant therapeutic effects. Nevertheless, immunotherapy is inevitably the future of pancreatic cancer cure. This article introduces the current research progress and bottlenecks of immunotherapy for pancreatic cancer and puts forward further optimization directions and solutions. We hope to provide a reference for the future use of immunotherapy for pancreatic cancer.
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Key words:
- Pancreatic neoplasms /
- Immunotherapy /
- Cancer vaccine /
- PD-1
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0 引言
胰腺癌是一类预后极差的恶性实体肿瘤，其发病率呈逐年上升态势。不仅如此，胰腺癌存活率极低，5年生存率不足5%，预计2030年将成为全球癌症相关死亡的第二大原因[1]。胰腺癌发病隐匿、恶性程度高、极具侵袭性等临床特点致使大多数患者就诊时已处晚期，并伴随邻近或远处器官的转移，无法接受手术治疗[2]。以吉西他滨为代表的化疗目前仍然是胰腺癌患者的主要治疗方案，但耐药性问题使治疗效果有限[3]。当前免疫疗法在许多实体瘤中的有效应用正在改变肿瘤治疗的格局，也给胰腺癌患者带来长期生存的希望。鉴于胰腺癌独特的免疫抑制微环境和低免疫原性，免疫检查点抑制剂正展现出巨大治疗潜力。目前研究发现免疫抑制剂单药仅适用于部分具有特定分子特征的患者，且容易引起继发性耐药[4]。如何扩大单药治疗范围以及联同其他疗法提高治疗疗效正被临床医师和科学家们着重关注。本文就胰腺癌领域中免疫治疗的最新临床研究进展进行概述，以期为胰腺癌免疫治疗的未来提供见解。
1 免疫检查点疗法
1.1 PD-1/PD-L1
胰腺癌当前临床药物治疗仍有较高局限性，主要源于其乏血供微环境和抑制性免疫微环境，因此常被称为“冷肿瘤”。随着胰腺肿瘤微环境（TME）研究的深入，发现由内皮细胞、成纤维细胞和部分免疫细胞等构成的TME在肿瘤的进展中发挥着不可替代的作用，缺少活化的免疫细胞使其呈现免疫抑制性状态，这也是胰腺癌细胞恶性程度较高而难以治愈的重要机制之一[5]。
PD-1表达在活化的B细胞、T细胞、抗原呈递细胞等免疫细胞表面，主要功能包括降低炎性反应、感染等免疫反应[6]。肿瘤细胞通过受体PD-1与配体PD-L1结合抑制T淋巴细胞的活化、增生和免疫杀伤信号释放，形成肿瘤的免疫逃逸状态。免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitors, ICIs）通过与PD-1或PD-L1蛋白竞争性结合，维持T细胞对肿瘤的识别和杀伤效果[7]。
在我国2022版胰腺癌诊疗指南[8]中，对于无法外科根治的晚期或已转移的患者，在一、二线治疗失败后，可进行免疫治疗。已经明确推荐具有失错配修复（deficiency of mismatch repair, dMMR）分子特征或高度微卫星不稳定性（microsatellite instability-high, MSI-H）的患者可选择PD-1单克隆抗体的治疗。在经典的KEYNOTE-158研究中，22例晚期MSI-H型胰腺癌患者在使用帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗后，客观缓解率（ORR）为18.2%（95%CI: 5.2%~40.3%），中位无进展生存时间（PFS）为2.1个月（95%CI: 1.0~3.4月），中位总生存期（OS）为4个月（95%CI: 2.1~9.8月）[9]。另Tucker等研究纳入了15例MSI-H的晚期胰腺癌患者，其中73%的患者（n=11）接受了ICIs治疗；40%为一线治疗，33%为二线治疗。这些患者的总缓解率为100%；完全缓解率为45%（1例病理学CR，4例影像学CR），部分缓解（PR）率为55%[10]，表明MSI-H型胰腺癌患者对免疫治疗有较好的获益。近年来多组大样本胰腺癌研究评估了MSI-H在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）中的表达，发现其相对罕见，且到目前为止，没有证据表明PD-1抑制剂在不具有dMMR或MSI-H分子特征的胰腺癌患者中有任何益处[11]。大样本研究发现，PD-L1表达水平在胰腺癌患者组织中的阳性比例较其他肿瘤低，为10%~40%，这也许是胰腺癌对PD-1/PD-L1免疫治疗响应不佳的原因之一[12]。因此PD-1抑制剂在胰腺癌免疫治疗方面的应用仍需创新和挖掘更好的治疗方式和作用机制。
1.2 CTLA-4
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4, CTLA-4）是另一种研究最多的T细胞受体（T-cell receptor, TCR）信号转导的共抑制受体，主要表达于活化的CD4+/CD8+的T细胞和CD25+/FOXP3+的调节性T细胞（regulatory T cell, Tregs），可与配体CD80和CD86结合，激活蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A, PP2A）、非受体酪氨酸磷酸酶-2（src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase, SHP-2）和蛋白磷酸酶，从而使Tregs活化，抑制机体免疫效应[13]。目前用于临床治疗的抗CTLA-4抗体主要是伊匹木单抗（Ipilimumab）和替西木单抗（Tremelimumab）。Ipilimumab是全人源单克隆抗CTLA抗体，已被美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧盟批准用于黑色素瘤的治疗，但单用CTLA-4抑制剂治疗胰腺癌被证实效果欠佳[14]。既往一项Ⅱ期临床研究纳入27例晚期胰腺癌患者给予Ipilimumab单药治疗，结果临床反应率是0[15]。鉴于CTLA-4抑制剂单药治疗胰腺癌的效果有限，当前多数临床研究选择免疫抑制剂联合其他药物作为治疗方案。Tremelimumab是靶向CTLA4的另一个热点单克隆免疫检查点抑制剂，该药联合吉西他滨的一项Ⅰ期临床研究提示，约6%的转移性胰腺癌患者出现部分缓解，吉西他滨结合高剂量的Tremelimumab，患者的OS延长7.5个月（95%CI: 6.0~9.5月，低剂量组OS为5.3个月）[16]。虽然CTLA-4检查点抑制剂在胰腺癌治疗中单药应用效果不佳，但不可否认其在胰腺癌免疫治疗中已经展现出了一定潜力，尤其在联合应用、综合治疗等方面或许将体现出巨大价值。
总之，对胰腺癌来说，当前各类免疫检查点抑制剂单药应用的临床疗效不算突出，这主要由胰腺癌特殊免疫抑制微环境所致，原发性和继发性肿瘤免疫逃逸明显，削弱了ICIs的治疗效果[17]。转换治疗策略，通过调整胰腺癌微环境的免疫抑制状态，或可使肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂产生更敏感的反应。
2 特异性免疫疗法
2.1 抗肿瘤疫苗
临床前实验和早期临床试验提示，胰腺癌中治疗性免疫疫苗可以诱导稳定的抗肿瘤免疫反应。分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的同种异体胰腺癌细胞疫苗GVAX联合环磷酰胺（cyclophosphamide, Cy）和间皮素CRS-207治疗转移性胰腺癌患者带来4.9个月的生存获益，且仅引起短暂性发热、淋巴细胞减少、疲乏和肝酶升高等3~4级不良反应[18]。GVAX联合αCD137和αPD-1提高了小鼠胰腺癌模型的生存率，增加了CD4+/PD-1+和CD8+/PD-1+T细胞上共刺激分子CD137和OX40的表达[19]。然而目前为止，这些疫苗在临床上尚未展现出早期阶段试验所呈现的效果。一项Ⅱ期临床试验比较了细胞毒性CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab联合GVAX以及FOLFIRINOX两种方案对82例转移性PDAC患者总生存期的影响，虽然在外周和肿瘤微环境中发现GVAX+Ipilimumab促进T细胞分化为效应T细胞并增加肿瘤中浸润的M1型巨噬细胞，但GVAX+Ipilimumab维持治疗并未改善OS，并导致转移性PDAC的生存率较差[20]。WT1（Wilms' tumor gene 1）疫苗联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者，与吉西他滨单药治疗相比，虽然提高了转移性胰腺癌患者的PFS和1年生存率，但总生存期并未改善[21]。尽管靶向胰腺癌疫苗的开发在临床试用阶段遭受了重重困难，但及时有效地鉴定疫苗新抗原、研发新的疫苗递送载体等方法优化DNA疫苗，通过将治疗性疫苗与免疫检查点阻滞相结合以及预防性疫苗的开发是实现个性化胰腺癌疫苗治疗的方向。
2.2 CD40靶向激动剂
CD40被认为是治疗转移性胰腺癌（metastatic pancreatic cancer, mPC）有前景的新兴靶点。一方面，研究发现高度侵袭性和转移性PDAC的细胞表面的CD40蛋白表达显著降低，另一方面，由腺病毒转导过表达CD40的树突状细胞（dendritic cells, DCs）对胰腺癌肝转移细胞Capan-1具有明显毒性，且其上清诱导肿瘤细胞的凋亡，提示激活CD40/CD40L共刺激分子对转移性胰腺癌具有治疗作用[22]。相关动物实验也佐证了CD40治疗转移性胰腺癌的潜力，如用携带CD40L抗体的溶瘤性单纯疱疹病毒-1（oncolytic herpes simplex virus-1, oHSV）对PDAC荷瘤小鼠进行处理后，有效地抑制了肿瘤的生长，并延长了PDAC小鼠模型的存活期[23]。CD40激动剂与白细胞介素-15组合治疗时，能抑制胰腺癌小鼠模型的移植瘤生长，并增加PDAC小鼠生存率[24]。
尽管有临床试验表明，单独使用CD40激动剂selicrelumab相比放疗/化疗组合，PDAC患者总体生存率提高2.9个月[25]。另一项研究表明，联合使用CD40激动剂对于提高PDAC患者的生存率十分必要，CD40激动剂单药可以促使TME中CD8+T细胞呈现衰竭特征[26]。目前许多联合CD40激动剂的胰腺癌治疗方案正在积极开展。CD40激动剂APX005M与吉西他滨+纳布-紫杉醇联合治疗PDAC，累积客观缓解率为58%。与吉西他滨+纳布-紫杉醇方案相比，客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期都体现出临床受益。此外，该方案引起的3级或4级药物不良反应短暂，提示靶向CD40单克隆抗体在研究人群中的安全性是可控的[27]。
3 其他免疫相关疗法
3.1 过继性免疫治疗
过继性细胞免疫治疗作为一种被动的抗肿瘤治疗方式，旨在增强对肿瘤特异性抗原或肿瘤细胞的细胞毒性攻击[28]。作为胰腺癌患者新的治疗探索，已进行了相关的临床前及临床研究。Beatty等通过使用间皮素特异性CAR-T细胞治疗化疗难治性患者，发现50%（3/6）的患者的肿瘤病灶保持稳定，同时16.7%（1/7）患者的肿瘤病灶较前缩小[29]。Liu等评估了抗表皮生长因子受体修饰的CAR-T细胞治疗转移性胰腺癌的疗效，结果发现66.7%（8/12）的患者在4个月内达到了病情稳定状态[30]。Raj等通过构建可切换的CAR-T细胞靶向人类表皮生长因子受体-2治疗高度侵袭性患者衍生的转移性胰腺癌小鼠模型，结果显示小鼠模型体内肿瘤体积出现了减小甚至消退[31]。使用自体重组人纤维连接蛋白激活的细胞因子诱导的杀伤细胞可以增强1型辅助T细胞的活性，对于转移性胰腺癌患者的疾病控制率达到84.6%[32]。
3.2 溶瘤病毒疗法
溶瘤病毒疗法是一种革命性的癌症治疗工具，在过去的二十年中取得了可喜的研究结果。它可通过直接裂解细胞和诱导体内抗肿瘤免疫来选择性或优先杀死癌细胞。ONYX-015是第一个用于治疗不可切除晚期胰腺癌临床试验的肿瘤靶向溶瘤腺病毒。Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，在超声内镜下向局部晚期胰腺癌或转移性肿瘤患者进行肿瘤内给药注射ONYX-015，治疗耐受性良好，但是单独使用ONYX-015治疗后未见明显反应，仅2/21的患者在与吉西他滨联合使用时出现轻度抗肿瘤反应[33]。Barton等研究了溶瘤腺病毒介导的自杀和白细胞介素-12基因治疗的安全性，结果显示出现的不良反应中约94%为可耐受的1~2级不良反应[34]。研究最广泛的痘病毒是牛痘病毒（vaccinia virus, VV），与未进行白介素-10修饰的牛痘病毒进行比较，携带白介素-10的胸苷激酶（thymidine kinase, TK）缺失复制型牛痘病毒作用于小鼠皮下胰腺癌模型和Kras-p53突变转基因胰腺癌小鼠模型中表现出持久抗肿瘤作用[35]。VVLΔTKΔN1L是一种TK缺失、N1L缺失的牛痘病毒，使用白介素-21进行修饰后治疗转移性胰腺癌小鼠模型可以显著增加肿瘤内CD8+T细胞及循环中自然杀伤细胞的数量，同时促进巨噬细胞极化为M1表型而发挥有效的抗肿瘤功效。此外，该方案可以改善肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感度[36]。
3.3 基质耗竭疗法
胰腺癌周边丰富的基质及其成分为肿瘤增殖、转移和治疗抵抗提供了物理屏障，而此屏障的耗竭不仅增加了免疫细胞的浸润，同样提高了化疗药物的递送效率，因此基质的耗竭疗法也成为胰腺癌治疗的新焦点[37]。透明质酸作为细胞外基质的主要成分之一，可能与疾病发生发展甚至与耐药性存在关联。在一项聚乙二醇透明质酸酶-α（pegvorhyaluronidase alfa, PEGPH20）联合白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨（Nab-paclitaxel（Abraxane）/gemcitabine, AG）与单独使用AG治疗转移性胰腺癌的临床试验中，PEGPH20联合AG组患者具有更高的无进展生存期和客观缓解率，同时对透明质酸高水平患者的治疗效果更加明显[38]。胰腺癌患者基质的间质液压升高，不仅会导致渗透作用下降，还会使肿瘤内血管收缩，形成低血流灌注，造成组织内缺氧，随后刺激血管内皮生长因子（VEGF）的表达，诱导肿瘤血管的新生。贝伐珠单抗是一种具有抗肿瘤活性的抗人VEGF单克隆抗体。一项Ⅲ期临床试验探讨了贝伐珠单抗联合吉西他滨与单独使用吉西他滨治疗晚期胰腺癌的效果，结果生存期未得到改善[39]。在另一项Ⅱ期临床试验中，Astaturov等评估了贝伐珠单抗与多西他赛联合治疗转移性胰腺癌患者的疗效，结果表明贝伐珠单抗对接受吉西他滨治疗无效的转移性胰腺癌没有益处[40]。Hedgehog信号通路同样参与胰腺癌中的基质形成[41]。LDE225是一种Hedgehog信号通路抑制剂，在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，LDE225联合AG治疗胰腺癌的结果显示总体疾病稳定，并且缓解率达到了71%（17/24），具有良好耐受性，且在预先接受FOLFIRINOX方案治疗后具有更好的疗效[42]，值得进一步探索。
4 联合疗法
现有的研究表明，胰腺癌免疫微环境构成复杂、异质性明显，因此免疫治疗的单药治疗效果往往欠佳，近年来研究发现采用免疫治疗联合其他治疗能够改善胰腺癌免疫抑制微环境进而提高疗效。联合治疗在短期临床试验中已经表现出其独特的优势。
4.1 双重免疫检查点抑制剂
前期研究表明，PDAC细胞表面主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex-I, MHC-I）表达减少使得单独应用抗PD-1抗体很难抑制自噬过程，而采用抗PD-1和抗CTLA-4抗体双重ICIs疗法联合氯喹可以增强抗肿瘤免疫反应[43]。然而一项Ⅱ期临床研究显示，对于先前接受治疗的转移性PDAC患者采用抗PD-L1抗体Durvalumab与抗CTLA-4抗体Tremelimumab联合应用并未取得任何OS改善[44]。这表明对于转移性PDAC患者而言，双免疫抑制剂联合治疗效果不明显。近年来也有研究者不断进行非特异性免疫调节剂联合ICIs的研究，效果目前尚未确定。Overman等[45]的临床试验提示BTK抑制剂和抗PD-1抗体Pembrolizumab联合用药耐受性良好，但联合用药临床疗效有限。此外，Chung等[46]的研究表明采用抗PD-1抗体Pembrolizumab联合改良的p53表达的安卡拉病毒（P53MVA）疫苗有效并安全，目前需要通过进一步研究确定是否能够为PDAC患者提供临床益处。
4.2 免疫治疗联合化疗
化疗可增强肿瘤抗原的表达并增强肿瘤对免疫治疗的敏感度，采用免疫治疗联合传统的化疗方案或能进一步提高治疗的有效性，近年来研究人员开始探索联合化疗方案。已有临床前研究表明ICIs与化疗联合应用可提高疗效：在动物模型中，观察到吉西他滨和抗PD-L1抗体之间的协同作用[47]。Weiss等[48]在一项AG联合抗PD-1抗体Pembrolizumab对转移性PDAC的研究表明联合治疗的疗效有所提高。
疫苗协同化疗的方案同样影响PDAC患者的病程。Ogasawara等[49]的一项单中心Ⅰ/Ⅱ期研究中提示DCs疫苗联合常规化疗对晚期PDAC患者是安全可行的。然而Wu[50]等一项Ⅱ期临床研究表明FOLFIRINOX联合GVAX疫苗及CTLA-4抑制剂Ipilimumab治疗不能改善OS，并导致转移性PDAC患者的生存率降低。因此，GVAX疫苗在转移性胰腺癌患者中采用联合治疗目前尚未确定明显疗效，需要进一步探索。
研究发现溶瘤病毒可特异性杀伤癌细胞，同时其感染宿主后可进一步上调免疫机制。一项溶瘤病毒Pelareorep、抗PD-1抗体联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的Ⅰb期研究提示该联合治疗方案无明显不良反应，同时效果令人振奋[51]。在一项单臂的Ⅰ期试验中，采用溶瘤病毒HF10联合厄洛替尼和吉西他滨治疗晚期PDAC的效果同样令人满意[52]。而在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，重组免疫毒素LMB-100联合白蛋白结合型紫杉醇治疗方案耐受性不佳[53]。因此不同药物的联合应用效果需要在更大规模样本中进行。
4.3 免疫治疗联合抗血管药物
VEGF在控制血管生成、肿瘤生长和转移中起着关键作用，其表达水平与肿瘤患者的预后密切相关。一项关于吉西他滨联合人脐静脉内皮细胞HUVEC疫苗在胰腺癌的临床前研究显示，低剂量的吉西他滨可以增强HUVEC疫苗的抗胰腺癌作用，有望进一步在临床上应用[54]。在一项单臂Ⅱ期的VENUS-PC研究中，采用两种针对VEGFR1和VEGFR2的抗血管生成肿瘤疫苗以及KIF20A衍生肽疫苗联合吉西他滨治疗PDAC患者，结果表明对KIF20A和VEGFR1疫苗产生抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞的患者预后更佳[55]。此外，Anlotinib联合抗PD-1抗体AK105治疗晚期胰腺癌的研究以及抗PD-1抗体Penpulimumab、Anlotinib联合AG治疗转移性胰腺癌的研究正在进行中，结果值得期待（NCT04803851、NCT05493995）。
4.4 免疫治疗联合放疗
许多临床前研究表明，将免疫疗法与放射疗法相结合可协同增强治疗效果。对肿瘤部位的放射治疗会影响肿瘤细胞和周围的基质细胞，诱导的癌细胞损伤暴露了肿瘤特异性抗原进而激活细胞毒性T细胞。辐射诱导的肿瘤微环境调节也可能促进免疫细胞的趋化和浸润。一项使用小鼠PDAC同系原位移植瘤模型的临床前研究提示抗PD-1抗体和RT联合治疗提高了生存率[56]。而在临床前研究中进一步探索发现，消融性RT诱导的TME比传统的RT诱导的TME更适合与免疫联合化疗的联合治疗[57]，期待该方案最终的临床研究结果。
5 总结与展望
免疫疗法有望成为胰腺癌治疗的未来突破。免疫检查点抑制剂单药虽有效改善了MSI-H高表达患者的生存期，但仍只适用小范围群体，未来应着力于联合疗法，如双免疫抑制剂、联合放化疗以及抗血管生成药物等，实现单药效应最大化，让大众患者受益。除此之外，疫苗的联用进一步优化了胰腺癌患者对单药的治疗反应，尤其抗原靶向疫苗的接种成为了驱动基因突变胰腺癌的最佳选择，而新近探索的疗法包括过继性免疫治疗、溶瘤病毒疗法以及基质调节剂也可能为抗肿瘤免疫提供益处，但需要更多的临床研究支持。毫无疑问免疫治疗在胰腺癌治疗中正显示出巨大的前景，尤其“个体化”免疫治疗组合疗法必将给胰腺癌诊治带来新的变革。
Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献：周文策：总体策划、提纲设计、论文撰写及审校张 辉：提纲修订、论文指导李昕、董仕：文献收集、论文修改 -
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