0   引言

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是以克隆浆细胞异常增殖为特征的恶性血液系统疾病^[1]。我国近年来随着人口老龄化加剧，MM发病率呈明显上升趋势，疾病负担逐年加重^[2]。治疗方面，得益于新药如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂的广泛应用，造血干细胞移植技术的日益成熟以及免疫治疗的不断创新，MM患者的总生存期明显延长^[3]，但与此相关的治疗费用也显著增加^[4]，MM的治疗很大程度上依赖患者的社会经济水平，受社会经济学因素的影响，即使是相同临床亚类人群，MM总生存期的改善仍存在很大差异^[5]。

研究表明，社会经济学因素如婚姻状态、保险状况、收入水平、社会经济地位(socioeconomic status, SES)等，均与MM患者预后密切相关^[6-9]。其中，SES作为肿瘤患者预后研究中常用的社会经济学指标，已被证明是MM重要的预后相关因素，较低SES的患者其总生存期明显更差^[10-13]。然而，这些研究中SES的评估方式相对单一，例如仅通过家庭收入进行估算，并不能全面地体现患者的真实SES水平。另外，之前研究均关注的是患者的总生存，并非骨髓瘤特异性生存(myeloma-specific survival, MSS)，而MSS能更特异性地反映患者的生存结局。

因此本研究从美国国立癌症研究所的“监测、流行病学和结果”(SEER)数据库中提取MM病例信息，开展一项基于大规模人群的回顾性研究，深入分析包括专业化SES指数在内的多种社会经济学因素对患者MSS的影响，并据此开发出一种新的预测模型用于精准评估MM患者的个体化预后水平。

1   资料与方法

1.1   研究对象

通过SEER*Stat软件(版本8.3.9)从SEER数据库中提取患者信息，该数据库覆盖美国18个癌症登记区。根据国际肿瘤疾病分类第三版(ICD-O-3)确定MM病例，其组织学编码为9732。研究队列的患者筛选流程见图 1，纳入标准：(1)诊断时间为2007年1月—2016年12月；(2)非尸检/仅有死亡证明报告的病例；(3)生存状态为存活或因骨髓瘤死亡；(4)骨髓瘤为首个原发肿瘤；(5)保险状况资料完整。排除标准：(1)种族、婚姻状态或SES信息不完整；(2)美国印第安人/阿拉斯加原住民。最终共纳入32 625例MM患者进行分析，总队列按7:3的比例随机划分为训练集(n=22 837)和验证集(n=9 788)^[14]。

图  1  患者纳入的流程图

Figure  1  Flowchart of patient inclusion

MM: multiple myeloma; SES: socioeconomic status.

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1.2   研究变量

从数据库中提取以下社会人口学变量：年龄、性别、种族、保险状况、婚姻状态、城乡居住地和SES。(1)年龄：患者被诊断为MM时的年龄；(2)性别：男性和女性；(3)种族：白人(non-Hispanic white, NHW)、黑人(non-Hispanic black, NHB)、亚裔或太平洋岛民(non-Hispanic Asian or Pacific Islander, NHAPI)和拉丁裔；(4)保险状况：有保险、无保险和仅有医疗补助；(5)婚姻状态：已婚、离异、单身和丧偶；(5)城乡居住地：城市和农村；(6)SES：等分为五组，由低至高依次为Q1(Quintile 1)、Q2(Quintile 2)、Q3(Quintile 3)、Q4(Quintile 4)和Q5(Quintile 5)。生存结局方面，MSS被定义为从MM的最初诊断至因骨髓瘤死亡的时间。

1.3   统计学方法

采用R软件(版本4.0.1)作图并进行统计学分析。单因素Cox分析评估各因素的风险比(HR)及其95%CI，进一步应用多因素Cox比例风险模型确定MSS独立的预后因素；森林图将多因素亚组分析的结果可视化；多因素Cox分析中有统计学意义(P < 0.05)的变量被用来建立列线图，采用受试者工作特征(ROC)曲线及曲线下面积(AUC)评估列线图的区分度，校准图评定列线图的预测准确性并执行1 000次Bootstrap重复以进行偏差校正；限制性三次样条(restricted cubic spline, RCS)曲线生成基于列线图评分的风险分层系统；生存分析采用Kaplan-Meier法并通过Log rank检验比较差异性。P < 0.05为差异有统计学意义。

2   结果

2.1   MM患者社会人口学特征

总队列中32 625例患者的基线特征见表 1，患者中位年龄66岁，男性占比54.3%，女性占比45.7%。按照SES指数将患者分为5组，其中Q1组6 123例(SES最低)，Q2组6 185例(SES较低)，Q3组6 446例(SES中等)，Q4组6 802例(SES较高)，Q5组7 069例(SES最高)。

表  1  多发性骨髓瘤(MM)患者的基线特征

Table  1  Baseline characteristics of multiple myeloma(MM) patients

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Q4和Q5组患者中男性、白人、有保险者、已婚人群和城市居民的比例更高；而在Q1组中，黑人、无保险或仅获医疗补助人群和单身人群的占比则相对其他组更高。

2.2   单因素及多因素Cox回归分析

单因素Cox分析初步评估了各因素对MSS的影响，见表 2。多变量Cox回归分析表明，年龄、性别、种族、保险状态、婚姻状况和SES能够成为MSS的独立预后指标，见图 2。男性患者、白人、无保险/仅受医疗补助人群、婚姻状态不良或SES较低的患者，其MSS风险均相对更高。与Q5组相比，Q4至Q1组患者MSS风险逐渐增加。进一步通过多因素Cox回归模型校正其他协变量，具体分析SES在种族、婚姻状态、保险状况和城乡居住地这四个变量下各亚组中的预后效应，见图 3。在白人、已婚人群、有保险患者和城市居民中，随着SES的降低，其MSS风险呈非常显著的线性梯度升高趋势(趋势均P < 0.001)；在黑人、亚裔或太平洋岛民、单身人群和仅受医疗补助患者中，SES与MSS风险间的梯度趋势关系也较为显著(趋势均P < 0.001)。

表  2  MM患者骨髓瘤特异性生存的单因素Cox分析

Table  2  Univariate Cox analysis of myeloma-specific survival of MM patients

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图  2  骨髓瘤特异性生存多因素Cox回归分析的可视化森林图

Figure  2  Forest plot for multivariate Cox regression analysis of myeloma-specific survival

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图  3  SES对骨髓瘤特异性生存率影响的多因素Cox亚组分析森林图

Figure  3  Forest plots of multivariate Cox subgroup analysis of the influence of SES on myeloma-specific survival

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2.3   构建及验证列线图

通过训练集建立了列线图以预测3年、5年和8年的MSS概率，见图 4A。各变量在列线图上相应的点可垂直投射到上方的得分轴后获得匹配的分数，所有分数相加后得到列线图总分，总分向下投射即对应于特定的生存概率。列线图的3年、5年和8年AUC值在训练集中分别为0.701、0.709和0.722，见图 4B，在验证集中分别为0.695、0.711和0.754，见图 5A，表明该预测模型具有良好的区分能力。训练集及验证集的3年、5年和8年MSS校准图提示蓝色预测线与实际参考线(虚线)一致性较好，见图 4C~E及图 5B~D，提示该模型具有较高的准确性和可靠性。

图  4  MM患者列线图的构建及评估

Figure  4  Construction and assessment of the nomogram for MM patients

MSS: myeloma-specific survival; A: nomogram for predicting 3-, 5-, and 8-year MSS; B: the ROC curves and AUC values for evaluating the nomogram performance in the training set; C-E: calibration curves of 3-, 5-, and 8-year MSS in the training set.

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图  5  MM患者列线图的验证

Figure  5  Validation of the nomogram for MM patients

A: the ROC curves and AUC values for evaluating the nomogram performance in the validation set; B–D: calibration curves of 3-, 5-, and 8-year MSS in the validation set.

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2.4   建立及评价风险分层系统

基于列线图总得分(total points, TP)创建一个新的风险分层系统。利用RCS曲线，划分三个风险等级组，见图 6A。Kaplan-Meier曲线评价该风险系统的区分性能：在总队列中，高、中、低风险组的MSS中位生存时间分别为19、52和105个月(P < 0.001，图 6B)；训练集中高、中、低风险组的MSS中位生存时间分别为19、52和104个月(P < 0.001，图 6C)；验证集中高、中、低风险组的MSS中位生存时间分别为18、51和108个月(P < 0.001，图 6D)。这些结果均表明该分层模型具有良好的风险判别能力。

图  6  患者风险等级划分的风险分层系统

Figure  6  Risk stratification system for division of risk levels

A: risk stratification based on the non-linear relationship between hazard ratio and nomogram total points modeled by a smooth restricted cubic spline. Kaplan-Meier survival curves for myeloma-specific survival based on the risk levels in the overall cohort (B), the training cohort (C), and the validation cohort (D).

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3   讨论

本研究基于SEER数据库开展大规模人群回顾性分析，明确了SES等社会经济学因素对MM患者生存的影响，为MM的预后因素提供了新的见解。低SES、不良的婚姻或保险状态均与较短的MSS显著相关。亚组分析表明，SES的影响在白人、已婚人群、有保险者和城市居民中更为显著，且随SES等级变化呈明显的线性趋势。此外，本研究首次构建了MM社会经济学因素相关的列线图预测模型及风险分层系统，在结局预测和风险分层方面体现出良好的表现性能。

既往多项回顾性研究均表明SES是MM患者的独立预后因素^{[7, 10, 15]}，与我们证明的SES降低与MM生存率下降显著相关的结论一致。与先前研究相比，本研究采用了由七要素构成的综合性SES指数，分类更为细致且定义更为全面，比其他用单独指标评估SES的方法更标准、可靠^[16]。本研究的另一优势在于样本量大，能够一定程度减少观察偏倚并加强结论可信度。本研究关注的生存结局是MSS，区别于既往的总生存或相对生存，对预测MM患者预后更具特异性。此外，针对不同社会属性人群进行了亚组分析，有助于揭示SES生存影响效应在不同群体中的差异性。

SES影响患者生存的机制可能有以下几点。首先，高SES患者受教育程度相对较高，其工作岗位和收入来源更为稳定，这使得他们在选择治疗方式时可以更关注药物的疗效而更少顾虑治疗费用，并能从医生处获得更稳固的沟通支持^[17]。此外，SES较高的患者往往会得到更多的社会效用，进而降低癌症死亡风险。其潜在生物学原因是社会支持和满意度较高的患者通常具有较低水平的炎性反应因子，而炎性反应过程参与了调节社会支持与癌症死亡率间的关系^[18]。从心理精神学的角度看，低SES患者的抑郁患病率较高^[19]。抑郁状态是癌症的重要社会心理应激源，能够促进炎性反应、抑制免疫系统功能，导致肿瘤的进展和预后不良^[20]。

婚姻和保险状态也都间接影响着患者预后。与已婚群体相比，婚姻状态不良如离婚、单身或丧偶的患者，其在SES较低的群体中占更大的比例，预后明显更差。该结果与既往类似研究相符合，Tang等指出已婚的MM患者生存结局普遍更好可能是由于其较高的收入水平、教育程度、保险状态和化疗接受率^[9]。婚姻带来的社会支持、心理鼓励和生活方式也可能与患者预后相关。对于成年癌症患者而言，未婚状态容易引起焦虑情绪和应对能力不足，进而导致长期的心理压力，加速细胞衰老并促进肿瘤进展^[21]。另外，MM患者治疗方式的选择和维持很大程度上依赖于保险状况。在SES较高的群体中，参保人口的比例比未参保者更高，有保险的患者比无保险或仅有医疗补助的患者预后更佳。原因可能在于缺少医疗保险的支持，患者难以获得高质量的医疗保健，接受先进医疗技术的可能性更低，药物治疗的持续性也更差^[8]。

鉴于这些社会学因素对MM患者的生存影响均很显著，我们进一步构建了列线图以方便临床工作者更好地评估患者预后。该列线图首次利用了SEER大数据资料并基于患者的社会经济学特征，而先前的MM相关列线图均仅纳入临床特征。通过大样本的训练集建模及内部验证，该预测模型的区分度和准确度均表现良好，预测性能较高。患者一经确诊为MM，在尚未进行其他临床病理学、细胞学或影像学检查时，可以基于列线图中的社会经济学因素快速地进行预后预测和风险分层。此外，风险分层系统能清晰划分出三类不同的风险水平，并显示了这三组患者生存结局的显著差异性。这些结果均提示该风险预测模型在实际的临床决策中具有良好的应用前景。

目前我国MM预后因素分析中尚缺乏纳入社会经济学因素的意识，本研究强调了社会经济学因素在骨髓瘤患者中的重要预后价值，为后续在国内MM患者中开展类似研究提供了理论依据及方法参照。虽然本研究的数据是从国外数据库获取，但纳入的研究变量及等级划分方式适用于我国MM患者，故研究结果对我国MM患者生存结局的预测具有一定的参考价值。

但本研究仍存在几点局限性：由于本研究纳入的人群主要为白种人和黑种人，与我国黄种人存在文化观念、经济收入、生活方式等社会经济学上的差异，因此由SEER数据库分析得出的结论是否完全适用于国内患者有待验证；SEER数据库没有提供MM相关的临床病理特征，因此未能将特异性的临床变量纳入Cox回归模型，也未能将MM常用分期模型(如ISS分期、R-ISS分期等)与列线图预测模型进行效果对比；此外，SEER数据库登记的社会经济学变量信息均为患者确诊时的状态，随访过程中这些因素随时间变化对预后造成的影响难以明确。

综上所述，本研究明确了影响MSS的独立社会经济学预测因素。所建立的列线图和风险分层系统验证效果良好，有助于快速便捷地评估MM患者的风险预后，对实现个体化精准医疗具有潜在的指导意义。