0   引言

慢性髓细胞白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）是一种常见的发生于多能造血干细胞的骨髓增生性疾病，95%以上的患者存在t（9:22）染色体移位并形成一个小的22号染色体，称为Ph染色体，与之对应的基因为bcr-abl融合基因，是CML的细胞遗传学标志^[1]。临床上CML分为慢性期（chronic phase, CP）、加速期（accelerated phase, AP）、急变期（blast crisis, BC），发生急变的患者70%急变为急性髓细胞白血病（acute myelogenous leukemia, AML），30%急变为急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL），而几乎所有的ALL急变患者均为B-ALL^[2]。CML急变为T-LBL/ALL罕见、预后差，且发生时难以判定究竟是CML向T-LBL/ALL急变还是合并的T-LBL/ALL，尤其是临床上缺乏CML病史或仅表现为单独髓外受累时。现就我院诊断的1例CML-BC（AML）合并T-LBL/ALL患者的临床资料并结合文献进行分析，旨在探讨CML合并T-LBL/ALL时的临床表现、诊断方法和治疗方案，以提高对该病的认识。

1   临床资料

患者女，42岁，2016年2月13日因高热就诊，伴脾大（肋下3 cm），血常规：白细胞100.8×10⁹/L，原幼细胞7%，中性中幼粒细胞10%，中性晚幼粒细胞16%，杆状核细胞18%，中性细胞32%，淋巴细胞7%，单核细胞1%，嗜碱性细胞6%，嗜酸性细胞3%，血红蛋白94 g/L，血小板276×10⁹/L。胸部CT：右肺下叶结节（13 mm×14 mm×18 mm）；骨髓增生极度活跃，粒系恶性增生（93.5%），原始粒细胞22.5%，早幼粒细胞6%，嗜酸性分叶核细胞3%，嗜碱性分叶核细胞0.5%，红系极度受抑，淋巴细胞少见，外周血原粒占2%；骨髓细胞表达CD34+、CD117+部分、HLADR+部分、CD33+部分、CD13+、CD7+部分、MPO+，粒细胞比例增多（92.3%），其CD16、CD13、CD15、CD11b表达紊乱，另见2.5%的嗜碱性粒细胞；骨髓荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization, FISH）提示存在Ph染色体，阳性率为98%，bcr-abl（p210）融合基因阳性，基因拷贝数为1.55×10⁶，国际化标准后比值50.9390%；染色体核型分析：46XX，t（9; 22）（q34; q11.2）^[4]/50，X，add（X）（p11.2），+6，-7，t（9; 22），+11，+14，-17，-18，+21，+der（22）; 22，+mar1，+mar2[11]；骨髓活检：有核细胞增生较活跃（80%），粒系增生明显活跃，偏幼稚细胞散在多见，易见原始细胞，免疫组织化学结果：CD34圆核细胞散在少（+），CD117（-），Ki-67（30%+），CD61巨核细胞多（+），MPO多（+），CD56偶见（+），CD38（+），Lyso多（+）；诊断为慢性髓系白血病急髓变，给予甲环酸伊马替尼600 mg/d治疗10天后脾脏缩小，白细胞下降（13.2×10⁹/L），分类无幼稚细胞；骨髓象：粒系占79%，原始粒细胞2%，早幼粒细胞2%，中性中、晚幼粒细胞比值明显增高，嗜酸、嗜碱细胞易见；右下肺结节后经PET/CT及穿刺病理诊断为右下肺肺癌；鉴于患者口服依马替尼治疗后血象恢复、病情稳定，于2016年3月11日行胸腔镜右下肺切除+淋巴结清扫术（病灶1.5×2.2 cm²）；术后第10天再次出现不明原因高热（40.8℃）伴脾脏进行性肿大，血常规：白细胞93.14×10⁹/L，幼稚细胞0.62，中性粒细胞0.36，淋巴细胞0.02，血红蛋白80 g/L，血小板25×10⁹/L；骨髓象见幼稚淋巴细胞占81%，形态似霍奇金细胞，粒细胞系、红细胞系及巨核细胞系均明显受抑，外周血见40%淋巴瘤细胞；骨髓免疫分型见62.5%的异常细胞，主要表达CD13、CD33、CD4、CD7、CD11b、cCD3，不表达CD10、CD19、CD20、CD117、CD15、CD8、cCD79a、cMPO；骨髓活检见一类偏幼稚淋巴细胞，免疫组织化学：MPO（-），Ki-67（70%+），CK（-），TdT（-），CD3散在（+），CD79a背景深，CD34（-），CD117部分区域散在少（+），Lyso散在少（+）；复查bcr-abl（p210）融合基因仍阳性（RT-PCR）；ABL1激酶突变未见异常；未再次行FISH及染色体核型分析；临床诊断为T细胞淋巴瘤/白血病，于2016年3月31日给予CHOP（环磷酰胺800 mg d1、阿霉素50 mg d1、长春新碱受2 mg d1，地塞米松15 mg，d1~5）方案诱导缓解，患者于2016年4月2日死亡。

2   讨论

急变期是CML的终末阶段，临床恶性度高、预后差，大多数（90%）由慢性期、加速期演变而来，但10%的患者可直接进入急变期。CML急变形式多样，可表现为单独骨髓急变、骨髓+髓外器官（肝、脾、淋巴结、软组织等）急变及单独髓外器官急变（10%~16%），单独髓外器官急变病程一般不长，多很快累及骨髓^[3]。慢性髓细胞白血病T细胞急变临床罕见，当患者缺乏CML自然病程或仅表现单独髓外器官急变时，极易误诊为Ph⁺原发T-LBL/ALL；特殊情况下即使患者有CML病史仍可能出现误诊，Ichinohasama等^[4]曾报道2例诊断淋巴瘤的CML-CP病例，采用FISH技术发现形态和核型正常的细胞存在bcr-abl融合基因，但在淋巴瘤细胞内却未发现bcr-abl融合基因，从而证明患者淋巴瘤与CML是合并存在的，而并非为CML髓外急变所致。由于CML-T细胞急变与原发T淋巴细胞疾病在治疗方案选择及预后等方面存在一定差异，故及时、准确鉴别该两种疾病具有现实意义。

CML-T细胞急变属于继发T-LBL/ALL，临床表现类似于原发T-LBL/ALL，有限的病例报道^{[2, 5-6]}（约50例）显示CML-T细胞急变者骨髓外受累更常见（38/50），骨髓受累22例，单独髓外受累28例，单独骨髓受累11例，骨髓内、外同时受累11例。早期在缺乏有效实验室技术支持的情况下，通过对文献资料^[7]总结后认为：更倾向于将成人、有CML病史、单独髓外受累以及不伴细胞受体基因重排等特点的病例诊断CML向T-LBL/ALL急变，反之那些低龄、缺乏CML病史、骨髓受累以及伴有细胞受体基因重排的病例则倾向于诊断Ph⁺原发T-LBL/ALL，这种基于临床特征的鉴别方法过于笼统、误诊率高，然而常规实验室检查同样面临缺乏特异性标志物等缺陷，远不能满足现代精准诊断的要求。bcr-abl融合基因被认为是CML的分子生物学标志，但笼统的融合基因阳性仍无法区别这两种疾病，原因主要有：（1）bcr-abl融合基因不仅在CML中表达，还可在25%的成人ALL和2%~4%儿童ALL甚至慢性中性粒细胞白血病中被检测到^[7]，只是其存在的亚型及部位不同而已；（2）bcr-abl融合基因根据断裂位点不同分为M-bcr、m-bcr及μ-bcr三种亚型，分别编码p210、p190及p230蛋白，M-bcr（p210）在95%的CML及约1/3的Ph⁺ALL中表达，m-bcr（p190）近乎全部在Ph⁺ALL表达，μ-bcr（p230）罕见、主要存在于慢性中性粒细胞白血病中^[7]；（3）实时聚合酶链反应（Real-time polymerase chain reaction, RT-PCR）检测基因虽然敏感度高、亦能准确区分bcr-abl融合基因亚型，但检测过程中难以避免白血病细胞的污染，导致无法判断bcr-abl融合基因究竟是来源于正常细胞还是白血病细胞；鉴于上述原因，RT-PCR虽然在检测CML患者微小残留病灶方面成效显著却无法将CML-T细胞急变和Ph⁺原发T-LBL/ALL鉴别开。FISH是在细胞水平上检测bcr-abl融合基因的存在，结合形态学分析能够确定融合基因的细胞来源，理论上诊断Ph⁺原发T-LBL/ALL时bcr-abl融合基因仅定位于白血病细胞内，但诊断CML-T细胞急变时bcr-abl融合基因需在白血病细胞及正常细胞内同时检测到，且要求融合基因亚型一致，尽管目前暂无白血病细胞内、外融合基因亚型不一致的病例报道。通常情况下检测到M-bcr（p210）支持CML-T细胞急变，m-bcr（p190）支持Ph⁺原发T-LBL/ALL，但近年已有m-bcr（p190）型CML的个案报道^[8]，理论上不排除会有μ-bcr（p230）型的特殊CML存在。我们认为FISH检测bcr-abl融合基因结合形态学分析是目前鉴别CML-T细胞急变与Ph⁺原发T-LBL/ALL较为可靠的方法，特殊类型CML（m-bcr（p190）型）的存在要求我们同时检测白血病细胞及正常细胞内的bcr-abl融合基因，两者均阳性且为同一亚型者可诊断CML-T细胞急变，单纯肿瘤细胞内融合基因阳性（多为m-bcr（p190））者为Ph⁺原发T-LBL/ALL。本病例为成人、有CML病史、白血病细胞形态为淋巴系来源、免疫表型为T细胞、融合基因为M-bcr（p210）均支持CML向T-LBL/ALL急变，但急变后缺乏FISH结果，严格意义上诊断CML向T-LBL/ALL急变依据不充分，理论上仍有继发于CML的T-LBL/ALL的可能性。

目前CML向T-LBL/ALL急变尚无标准治疗方案，采用治疗ALL或T-LBL的联合方案化疗者多数在治疗数月后死亡。有个案报道^[2]采用伊马替尼治疗CML向T-LBL/ALL急变病例达到缓解，生存期达2年以上，但同期伊马替尼可能与CML向T-LBL/ALL急变有关的报道^[9]使其在治疗该病的地位存在争议。异基因造血干细胞移植可能是目前治愈该病的有效手段，有报道2例异基因移植治疗CML向T-LBL/ALL急变患者，截止报道时生存期已长达5年^{[6, 10]}，但因病例数少及缺乏大规模临床验证，其疗效有待进一步评价。