0   引言

垂体转移瘤（Pituitary transferstasis, PM）是指颅外恶性肿瘤转移至垂体的一类疾病，在临床上极为罕见，PM发病率仅占所有恶性肿瘤颅内转移的0.14%~3.6%^[1]，仅占所有鞍区肿瘤的1.0%~3.6%^[2]。在恶性肿瘤患者中，PM引起的相关症状易被误解为肿瘤恶病质、药物相关胃肠道反应。PM与原发性垂体瘤、药物所致垂体炎的症状和影像学特征多有重叠或相似，因而通常会误诊或漏诊。我们接诊了一例以“恶心、呕吐、高钠血症”为主要表现的乳腺癌术后放化疗及靶向治疗患者，经过完善相关检查及多学科会诊，最终确诊为“乳腺癌垂体转移、全垂体功能低下”，现对其诊疗经过进行分析，并结合相关文献进行讨论，以加深对垂体转移的认识，提高此类疾病的诊断水平。

1   病例资料

1.1   本次入院前病史

患者女，48岁，2022年2月21日因“发现右乳腺肿块1年”在山东颐养健康集团莱芜中心医院行彩超定位下右乳腺肿块+右腋窝肿大淋巴结穿刺病理检查，穿刺细胞学（C2022079）：（右乳腺、右腋窝肿块针吸）查见癌细胞。穿刺组织病理（20220871）：（右乳腺）浸润性导管癌，查见脉管侵犯。免疫组织化学：ER（−）、PR（−）、HER-2（3+）、CK（+）、E-cad（+）、P120（+）、P53（−）、Ki-67（约30%）。肿瘤侵及皮肤，呈橘皮样改变。诊断：乳腺癌（右乳腺浸润性导管癌 cT4N2M0 ⅢB期HER-2阳性）。患者局部晚期乳腺癌，若行手术切除，无法保证切缘阴性，给予TAC方案（白蛋白紫杉醇400 mg+表柔比星120 mg+环磷酰胺1 000 mg）4周期化疗、TH方案（白蛋白紫杉醇400 mg+赫赛汀560 mg）2周期化疗后右乳腺肿块体积缩小50%，临床达部分缓解，于2022年7月8日全麻下行右乳腺癌改良根治术，术后病理：（右乳腺）浸润性导管癌Ⅱ级，大部分为高级别导管原位癌，体积5.5 cm×2.5 cm×2.4 cm，浸润范围大者直径约4 mm，浸润区呈化疗后改变，未见血管、神经浸润；乳头及底切缘未见癌；腋窝脂肪淋巴结及右侧胸肌间淋巴结未见癌（0/3、0/0）；右乳腺上切缘、下切缘皮肤组织未查见癌。免疫组织化学：ER（−）、PR（−）、HER-2（3+）、P63小灶（−）、SMA小灶（−）、Calponin小灶（−）、Ki-67（约 40%）、TTF-1（−）、Syn（−）、SF-1（−）、T-PIT（−）、PIT-1（−）。术后2022年8月3日行TH方案（白蛋白紫杉醇400 mg+赫赛汀560 mg）1周期化疗；2022年8月25日行TH方案（白蛋白紫杉醇400 mg+汉曲优450 mg）1周期化疗；2022年9月至2024年1月行H方案（汉曲优420 mg）共10周期化疗。期间于2023年7月24日至8月28日行局部放射治疗一疗程，剂量不详。未行内分泌治疗。

患者2024年1月化疗结束后，加用“卡培他滨、马来酸吡咯替尼”口服4天后，出现反复恶心、剧烈呕吐，呕吐胃内容物，伴腹泻，每日10余次水样便，伴周身无力、食欲不振。5天后出现右侧肢体活动不灵，停用上述口服药物，就诊于济南市莱芜人民医院神经内科，行颅脑CT未见异常，给予输液治疗5天（具体不详），症状不缓解，2024年2月24日出现黑便，就诊颐养健康集团莱芜中心医院查血常规：白细胞12.28×10⁹/L，血红蛋白115 g/L；大便隐血：阳性，血压下降至70/35 mmHg，给予多巴胺升压，后120送至山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）急诊科，给予止血、营养支持、升血压治疗后，于2月27日收入消化内科。此时了解到患者既往“癫痫”病史8年余，口服“丙戊酸钠”治疗，已停药1月余，并且2022年2月因“左乳腺钙化灶”行“左侧乳腺微创手术”，术后病理：（左乳腺钙化灶）形态符合纤维囊性乳腺病。

1.2   本次入院诊治经过

入院查体：体温36.3℃，P81次/分，R13次/分，BP98/66 mmHg。中年女性，神志淡漠，精神差，反应迟钝，全身皮肤干燥，无瘀点、出血点。双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，口唇皮肤干燥。甲状腺无肿大。右侧乳房缺如，见10 cm疤痕，愈合良好，左乳未见异常，未触及包块。心、肺、腹部查体无异常。四肢肌力4级，病理征阴性。入院时辅助检查：2月26日血常规：白细胞9.8×10⁹/L，血红蛋白85 g/L，血小板95×10⁹/L；生化：天门冬氨酸转氨酶52.2 U/L，白蛋白22.3 g/L；肌酐92.8 umol/L；钾3.59 mmol/L，钠147.9 mmol/L，氯121.4 mmol/L。

诊疗经过：收入消化内科后给予禁食、补液、静脉补钾、艾普拉唑钠抑酸、昂丹司琼止吐、凝血酶止血、营养支持治疗，效果欠佳。 2月28日血常规：白细胞5.1×10⁹/L，血红蛋白79 g/L，血小板52×10⁹/L；电解质：钾3.49 mmol/L，钠165 mmol/L，氯130 mmol/L，出现明显高血钠；甲状腺功能：游离三碘甲状腺素（FT3）2.83 pmol/L（参考值3.1~6.8）、血清游离甲状腺素（FT4）11.94 pmol/L（参考值12~22）、促甲状腺激素（TSH）0.05 uIU/ml（参考值0.27~4.2）；尿常规：尿比重1.006；大便潜血：阳性。给予输注病毒灭活冰冻血浆250 ml+去白悬浮红细胞2U。3月3日复查电解质数值基本同上次。

患者顽固性高血钠，请内分泌科会诊，3月5日查皮质醇（8点）：36.21 nmol/L（参考值172~497）；促肾上腺皮质激素：5.98 pg/ml（参考值5~60）；皮质醇16点：57.23 nmol/L（参考值74.1~286）；皮质醇24点：65.37 nmol/L。性激素：催乳素17.24 ng/ml（参考值4.79~23.3），促卵泡生成素3.45 IU/L（参考值25.8~134.8），促黄体生成素<0.10 IU/L（参考值7.7~58.5），孕酮<0.05 μg/L（参考值0.05~0.126），睾酮<0.03 ng/ml（参考值0.06~0.82），雌二醇<5.00 ng/L（参考值<5~138）。肾上腺超声未见异常。尿常规：尿比重1.012。3月11日转内分泌科。患者仍间断恶心、呕吐、食欲不振，2024年3月13日电解质：钾3.81 mmol/L，钠154 mmol/L，氯116.7 mmol/L；血常规：白细胞5.54×10⁹/L，血红蛋白96 g/L，血小板94×10⁹/L；予重组人血小板生成素15 000 u皮下注射1次/日、多糖铁复合物胶囊 0.15 g口服，2次/日、人粒细胞刺激因子注射液1 000 μg皮下注射临时1次治疗，并加注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静滴，1次/日，患者未再呕吐，精神状态较前好转，饮食较前改善，小便量较前增多。3月14日生长激素0.79 ng/ml（参考值0.06~5.0），胰岛素样生长因子-1（IGF-1）：10.9 μg/ml（参考值60~350）。垂体增强+平扫核磁共振：垂体窝内异常信号，垂体大腺瘤可能性大，见图1。3月15日电解质：钾3.72 mmol/L，钠151.1 mmol/L，氯114.4 mmol/L，血钠较前略下降；尿常规：尿比重1.004，仍是低比重尿。同日请神经外科会诊：考虑垂体腺瘤，有手术指征，建议病情改善后择期手术；眼科会诊测视野：右眼颞侧视野部分缺损，左眼未见异常。3月18日复查电解质、尿常规均与前次结果相似，给予醋酸去氨加压片0.05 mg口服 1次/日，19日查电解质：钾3.88 mmol/L，钠130 mmol/L，氯99 mmol/L，血钠较前明显下降，食欲不振也有所缓解，停用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，改为每日8点口服一次醋酸泼尼松片5 mg、每日16点口服1次醋酸泼尼松片2.5 mg。

图  1  2024年3月14日乳腺癌垂体转移患者垂体增强+平扫核磁共振结果

Figure  1  Pituitary enhancement plus plain scan MRI results of breast cancer patient with pituitary metastasis on March 14, 2024

An elongated, oval-shaped lesion with heterogeneous, prolonged T1 and iso/slightly prolonged T2 signals is observed within the pituitary fossa, which measures approximately 1.5 cm×1.9 cm×1.2 cm. This lesion exhibits mild wasting and marked, uneven enhancement on contrast-enhanced scans. The pituitary stalk is indistinct, and the optic chiasm is elevated because of compression.

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2024年3月20日转神经外科，同日胸腹部CT平扫：双肺结节，左肺上叶结节需进一步排除转移，见图2。3月22日血常规：白细胞4.75×10⁹/L，血红蛋白104 g/L，血小板162×10⁹/L，2024年3月22日全麻下行鞍区占位切除术， 3月26日电解质：钾3.74 mmol/L，钠138.3 mmol/L，氯102.8 mmol/L。术后病理（202411300）：（鞍区）纤维组织及垂体组织内浸润癌，符合乳腺癌转移。免疫组织化学检测：GATA3（+）、GCDFP-15（少量+）、Mammaglobin（少量+）、 E-cadherin（膜+）、P120（膜+）、ER（−）、PR（−）、HER-2（3+）、Ki-67（约40%）、TTF-1（−）、Syn（−）、SF-1（−）、T-PIT（−）、PIT-1（−），见图3。术后继续醋酸去氨加压片0.05 mg口服，1次/日，每日8点口服1次醋酸泼尼松片5 mg、每日16点口服1次醋酸泼尼松片2.5 mg，患者病情相对稳定，于2024年3月29日出院。

图  2  2024年3月20日乳腺癌垂体转移患者胸腹部CT平扫结果

Figure  2  Thoracic and abdominal CT plain scan results of breast cancer patient with pituitary metastasis on March 20, 2024

Increased lung markings are observed, with multiple nodular areas of increased density in both lungs. The largest lesion, which is located in the upper lobe of the left lung (im24), measures approximately 1.1 cm in diameter and presents a lobulated appearance.

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图  3  2024年3月27日乳腺癌垂体转移患者垂体组织活检标本及病理检查结果

Figure  3  Pituitary tissue biopsy specimen and pathological examination findings of breast cancer patient with pituitary metastasis on March 27, 2024

A: gross examination (sellar region lesion): A collection of fragmented tissue, with an overall volume of 1.5 cm×0.8 cm×0.2 cm, is gray white to gray red in color and soft in consistency; B: (sellar region) invasive carcinoma of fibrous and pituitary tissues, which is consistent with breast cancer metastasis (HE×100).

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2   讨论

垂体转移瘤极为罕见，在经蝶骨手术切除的垂体中约有1%可见^[3]。常见转移部位是蝶鞍区和鞍上区，包括垂体实质组织、垂体柄、鞍隔膜以及周围硬脑膜、蛛网膜等。PM原发肿瘤大多为肺癌和乳腺癌^[4]，男性以肺癌转移为主（30%），女性则以乳腺癌转移多见（29%）^[5]。本例患者最终通过术后病理明确诊断为PM，其诊断过程一波三折。

2.1   与药物不良反应鉴别

本例患者就诊时主要症状为反复恶心、剧烈呕吐、食欲不振等胃肠道反应，伴周身乏力，该症状发生于应用“卡培他滨+吡咯替尼”4天后，因时间上的关联性，我们一开始怀疑与上述药物所致胃肠道反应有关，停药及对症治疗，症状缓解不明显，后完善相关激素检查，提示存在腺垂体功能减退，请临床药师会诊后考虑靶向药物所致垂体炎可能。垂体炎病理特点为垂体被大量的炎性细胞浸润，可引起垂体压迫症状如视力障碍、恶心、头痛，垂体功能减退所致的尿崩、烦渴、食欲不振等^[6]。马来酸吡咯替尼是小分子HER-2和EGFR双靶点酪氨酸激酶抑制剂^[7]。查阅国内外相关文献，未发现吡咯替尼导致垂体炎的相关记载，但查阅到与之同类的药物安罗替尼导致垂体炎2例^[8]。根据应用该药和出现此症状的时间，我们起初考虑有可能吡咯替尼引起类似的不良反应，后经手术病理证实是垂体转移瘤，排除了这种可能。

2.2   中枢性尿崩的判断分析

中枢性尿崩症（Central diabetes insipidus, CDI）是一种临床综合征，由于下丘脑－神经垂体病变引起的抗利尿激素合成、转运、储存及释放功能缺陷，导致以低渗性多尿伴代偿性口渴为主的临床表现^[9]。病因包括颅内肿瘤、垂体手术、感染性疾病（脑膜炎、结核）等^[10]。据报道，充足的补液、基础疾病的治疗和去氨加压素给药是CDI治疗的主要方法^[11]。该患者入院查即有高钠血症，当时认为与纳差、脱水、血液浓缩有关，但经积极补低渗液、限制钠盐等对症处理效果差，且在血钠明显升高时，尿比重仍低，多在1.004~1.006之间，最高1.012，病程中一度有烦渴、多饮情况，故怀疑尿崩症，但因患者体质差，无法耐受禁水－加压素试验。病情稍改善后行垂体增强+平扫核磁共振提示垂体占位，且侵达垂体后叶，更指向CDI的诊断，给予小剂量醋酸去氨加压片试验性治疗，效果好，患者血钠迅速下降、恢复正常。

2.3   乳腺癌垂体转移瘤的诊断及相关分析

患者皮质醇、性激素、IGF-1、FT3、FT4、TSH均低于正常，促肾上腺皮质激素正常低值，表明腺垂体功能减退，结合CDI，考虑全垂体功能减退，行垂体核磁共振：垂体窝内异常信号，垂体大腺瘤可能性大。神经外科会诊也考虑垂体腺瘤，而术后病理示乳腺癌垂体转移。大多数PM无症状，通常在尸检时偶然发现，或在晚期癌症伴远处转移患者中发现^[12]。只有7%的PM有症状 ^[13]，症状通常类似于有症状的无功能垂体大腺瘤^[14]。在有症状的PM患者中，尿崩（Diabetes insipidus, DI）是最常见的临床表现（超过50%）^[15-16]，多由于肿瘤侵及垂体后叶和垂体柄所致，这是因为垂体后叶主要由垂体动脉供血，而且垂体后叶与颅底硬膜接触广泛，有助于肿瘤扩散转移，垂体前叶主要由垂体门脉系统供血而相对不受远处转移影响^[14,17]。其他主要症状有视力下降和视野缺损、眼肌活动障碍、头痛、垂体前叶功能障碍、其他非特异性症状（周身无力、恶心、呕吐、食欲不振等）。垂体前叶功能障碍可为功能低下所致甲状腺、肾上腺及性腺功能低下等引起的相关症状，也可表现为因垂体前叶受累出现激素水平升高，引起催乳素血症、肢端肥大症或甲状腺功能亢进等症状。而垂体腺瘤通常会影响垂体前叶，导致垂体前叶功能减退，极少会发生DI（仅占1%）^[18]。DI在垂体腺瘤中并不常见，因此它被认为是可能提示PM诊断的重要表现^[5,16,19]。Al-Aridi等^[5]发现，与垂体腺瘤相比，PM患者更常出现头痛、视野缺损、眼肌麻痹和尿功能障碍；此外，他们还发现在垂体大腺瘤患者中没有看到DI，在影像学上评估鞍区病变时，如同时存在DI、头痛、眼肌麻痹和视野缺损等表现，则预测垂体转移的敏感性和特异性分别为0.818和0.935。这可作为PM和垂体腺瘤的重要鉴别点。

HER-2阳性乳腺癌患者发生垂体转移风险较高，一般预后差。本例为HER-2阳性乳腺癌患者，临床表现：尿崩症、视野缺损、垂体前叶功能障碍及其他非特异性症状如周身无力、恶心、呕吐、食欲不振等。Meng等^[20]报道了HER-2阳性乳腺癌垂体转移伴初次表现为高钠血症的2例病例报告，与本例患者表现类似。

2.4   乳腺癌垂体转移合并肺转移

肺转移是乳腺癌常见远处转移部位之一，研究表明有21%~32%的乳腺癌患者会出现肺转移^[21]，且常发生于最初诊断乳腺癌的5年内，预后极差，中位生存期仅25个月^[22]。本例患者诊断乳腺癌2年余，胸部CT左肺上叶结节，呈分叶状，综合病情考虑肺转移病灶可能性大，有必要进一步完善PET-CT或肺结节穿刺活检明确。该患者因个人原因，垂体手术后出院，未行相关检查。

3   小结

垂体转移瘤的临床表现、影像学特点往往缺乏特异性，易与原发性垂体瘤、恶病质或药物不良反应等相混淆。本病例提示，对于有恶性肿瘤病史的患者，尤其是HER-2阳性乳腺癌患者，如出现电解质紊乱、饮食异常等，应考虑PM可能性。诊断过程要结合患者病史、临床表现、相关化验指标、分子病理及影像学检查等综合分析，并请多学科会诊，最大程度降低误诊及漏诊率。