Relationship Between EGFR Mutation and Brain Metastasis in Non-small Cell Lung Cancer
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摘要:目的
探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者表皮生长因子受体（EGFR）突变状态与患者脑转移的关系。
方法收集2010年至2014年经病理确诊的NSCLC患者资料132例，应用扩增阻滞突变系统（ARMS）方法检测原发肿瘤或者转移肿瘤组织的EGFR突变状态，随访患者疾病发展，分析EGFR突变状态与临床病理特征及脑转移之间的关系。
结果NSCLC患者发生脑转移与性别、吸烟状态无相关性（P > 0.05），而与患者的年龄及EGFR突变状态有相关性（P < 0.05），患者年龄越小、EGFR发生突变更易发生脑转移。经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）治疗后生存期明显延长，其中吸烟是影响脑转移患者预后的独立危险因素。
结论EGFR基因突变患者更易发生脑转移，接受TKI及脑部放疗等治疗后，生存期更长。
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation and brain metastasis in the patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).
MethodsWe collected 132 patients pathologically diagnosed as NSCLC from 2010 to 2014. EGFR mutation status in primary tumor or metastatic tumor tissues were detected by PCR amplification refractory mutation system (ARMS). We analyzed the relationship between EGFR mutation status and clinical pathological characteristics and brain metastasis in the patients with disease progression.
ResultsBrain metastasis was not correlated with gender or smoking status in NSCLC patients (P > 0.05) but correlated with the age and mutation status of EGFR (P < 0.05). The younger patients with EGFR mutation were more likely to have brain metastases. After EGFR-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) treatment, the survival time was significantly prolonged. Smoking was an independent risk factor for the prognosis of the patients with brain metastases.
ConclusionPatients with EGFR gene mutations are more likely to develop brain metastases. The patients survived longer after receiving TKI therapy and radiotherapy.
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Key words:
- Non-small cell lung cancer /
- EGFR /
- Brain metastasis /
- Mutation
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0 引言
肺癌是我国癌症导致死亡的最常见疾病之一，严重威胁着人类健康。疾病局部复发或远处转移仍然是患者长期生存率低的主要原因[1]，其中颅脑转移是最严重的致死原因。当前化疗药物难以通过血脑屏障，最常用的颅脑放射治疗虽然疗效明显，但患者生存期仍不足1年。随着EGFR突变检测的发展，EGFR-TKI靶向药物问世，尤其是厄洛替尼对脑转移患者的疗效显著，无病生存期及总生存期明显延长。因此探讨EGFR突变与脑转移发生机制之间的关系具有重要意义。本研究通过分析132例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的EGFR突变状态，探讨EGFR突变与患者脑转移的关系。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集2010年1月至2014年12月济南军区总医院肿瘤科经病理确诊的NSCLC肺癌患者资料及病理标本132例。纳入标准：（1）有明确病理学诊断的NSCLC患者；（2）无其他恶性肿瘤病史；（3）预计生存期在3月以上。排除标准：（1）诊断不明确的NSCLC患者；（2）无法行EGFR突变检测的患者；（3）生存期低于3月。随访截至2016年4月。
1.2 EGFR突变检测
本研究检测标本来源于肺癌原发灶或转移灶的肿瘤组织，采用扩增阻滞突变系统ARMS[1-2]检测非小细胞肺癌EGFR基因外显子19、20、21的4种基因突变位点（delL747-P753insS、L861Q、delE746-A750含T790M、L858R）。
1.3 统计学方法
利用SPSS17.0软件，计数资料采用χ2检验，Cox比例风险模型进行多因素分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 EGFR突变状态与患者临床病理特征关系
132例NSCLC患者中，EGFR突变55例，其中男性27例，女性28例；吸烟者19例，不吸烟者36例；腺癌54例，鳞癌1例；19外显子突变26例，21外显子突变29例；年龄＜60岁者29例，≥60岁者26例。EGFR突变与患者性别、吸烟状态、病理类型有关（P < 0.05），与年龄无明显相关性（P > 0.05），见表 1。EGFR19、21外显子突变状况与患者的年龄、性别、吸烟状态、病理类型及标本来源均没有相关性（P > 0.05），见表 2。
表 1 132例NSCLC患者的临床病理特征Table 1 Clinicopathological features of 132 NSCLC patients
表 2 19、21外显子突变特征分析Table 2 Mutation analysis of exon 21 and exon 19 of EGFR
2.2 患者脑转移与临床病理特征及EGFR突变状态的关系
EGFR突变型患者中有32例发生脑转移，EGFR野生型患者中有30例发生脑转移，两者差异具有统计学意义（P=0.03）。腺癌患者中62例发生脑转移，鳞癌患者没有发生脑转移者，两者比较差异有统计学意义（P=0.00）。患者脑转移与性别、吸烟状态无相关性（P=0.13），而与患者的年龄有相关性（P=0.00），患者年龄越小越易发生脑转移，见表 3。
表 3 NSCLC患者脑转移与临床病理特征的关系Table 3 Relationship between brain metastasis and clinicopathological features in NSCLC patients
2.3 EGFR突变脑转移患者接受EGFR-TKI治疗与非靶向治疗的生存状况分析
EGFR突变脑转移患者接受EGFR-TKI治疗后，生存期较接受化疗或脑部放疗的患者明显延长，两组中位生存期比较，差异有统计学意义（15.3月vs. 6.2月，P < 0.05），见图 1。Cox多因素分析结果显示：吸烟是影响脑转移患者预后的独立因素，EGFR-TKI靶向药物可明显延长患者生存期（P=0.033），而年龄、性别对脑转移患者总生存期无明显影响，见表 4。
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图 1 接受EGFR-TKI治疗与非靶向治疗的EGFR突变脑转移患者生存状况分析Figure 1 Survival status of patients with EGFR mutant brain metastases treated with EGFR-TKI or non-targeted therapy表 4 62例NSCLC脑转移患者多因素Cox回归分析结果Table 4 Multivariate Cox regression analysis of 62 NSCLC patients with brain metastases
3 讨论
EGFR（epidermal growth factor receptor，简称为EGFR、ErbB-1或HER1）是表皮生长因子受体家族成员之一，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，在恶性肿瘤细胞的生长、增殖、分化和凋亡等生理过程中发挥重要作用。报道显示约40%~80%的NSCLC过度表达EGFR[3-6]。
Girard、Sekine及Mok等研究[7-9]证明EGFR突变更常见于亚裔、女性、肺腺癌、不吸烟者。报道称亚裔NSCLC患者EGFR突变率约30%~60%，本研究132例NSCLC患者中EGFR总突变率为41.7%，与之前的研究报道相符。另外本研究结果也证明了不吸烟的女性腺癌患者EGFR更易发生突变。有研究[10]证明部分NSCLC患者中存在EGFR两个及以上外显子位点突变的情况，而本研究仅仅发现了19或者21外显子单一类型的突变情况，考虑与临床样本少有关系。本研究还发现EGFR19、21外显子突变与患者的年龄、性别、吸烟状态、病理类型及标本来源均没有相关性，因此EGFRE突变位点的诊断有可能只能靠病理切片或者数字PCR方法来确定。
EGFR-TKI的临床应用为患者带来了明显的临床获益，然而肺癌细胞的局部复发及远处转移很大程度影响了药物的疗效，尤其是脑转移，早期诊治会明显改善患者生存质量，延长生存期。Ng等[11]收集了211例NSCLC EGFR突变阳性患者资料，发现63例EGFR突变患者发生了脑转移，137例没有脑转移，11例患者失访。137例患者中84例是女性，108例患者从不吸烟。经过随访31.3月，137例患者中有40例发生了脑转移，其中15例是一线服用EGFR-TKI期间发生脑转移的，另外25例是在一线服用EGFR-TKI治疗之后发生的，其中14例患者还接受了二线EGFR-TKI治疗。脑转移2年的累积发病率是29.2%。最后试验结果表明EGFR突变阳性患者更易发生脑转移。而本研究也分析了EGFR突变与脑转移之间的关系，发现脑转移的发生与患者EGFR突变存在相关性，而且还发现脑转移的发生与患者的年龄、病理类型存在相关性，年龄越小、腺癌患者更易发生脑转移。然而脑转移的发生与患者的性别、吸烟状态没有相关性。由于本试验仅仅包含10例肺鳞癌患者，样本数量较少，结论客观性有待商榷，仍需要大数据支持。
Jiang等[12]实验研究了EGFR-TKI与非靶向治疗EGFR突变脑转移患者的预后情况，结果发现，患者的总生存期分别是21.6月vs. 10.5月，差异有统计学意义（P < 0.05）。本研究经过随访也发现，脑转移患者接受EGFR-TKI治疗显著延长总生存期（中位总生存期15.3月），但数据较前有差距，考虑与此次研究样本小、随访时间短有一定关系。另外，有很多研究证实了吸烟对NSCLC患者总生存期的影响。Kim等[13]发现接触二手烟的人群肺癌发病率及死亡率也明显高于未接触二手烟者。本研究单从NSCLC EGFR突变脑转移患者方面研究也发现吸烟是影响总生存的独立预后因素，与既往研究结果一致。
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图 1 接受EGFR-TKI治疗与非靶向治疗的EGFR突变脑转移患者生存状况分析
Figure 1 Survival status of patients with EGFR mutant brain metastases treated with EGFR-TKI or non-targeted therapy
表 3 NSCLC患者脑转移与临床病理特征的关系
Table 3 Relationship between brain metastasis and clinicopathological features in NSCLC patients
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表 4 62例NSCLC脑转移患者多因素Cox回归分析结果
Table 4 Multivariate Cox regression analysis of 62 NSCLC patients with brain metastases
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[1] Liu J, Zhao R, Zhang J, et al. ARMS for EGFR mutation analysis of cytologic and corresponding lung adenocarcinoma histologic specimens[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2015, 141(2): 221-7. doi: 10.1007/s00432-014-1807-z
[2] 李辰星, 吴建中, 王卓, 等.直接测序法和ARMS法检测非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变的比较[J].中国肺癌杂志, 2014, 17(8): 606-11. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-FAIZ201408006.htm Li CX, Wu JZ, Wang Z, et al. A comparison of direct sequencing and ARMS assay performance in EGFR mutation analysis of non-small cell lung cancer patients[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2014, 17(8): 606-11. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-FAIZ201408006.htm
[3] VanderMeer R, Chambers S, Van Dam A, et al. Diagnosing lung cancer in the 21st century: are we ready to meet the challenge of individualized care?[J]. Curr Oncol, 2015, 22(4): 272-8. doi: 10.3747/co.22.2526
[4] Li M, Zhang Q, Liu L, et al. The different clinical signifi-cance of EGFR mutations in exon 19 and 21 in non-small cell lung cancer patients of China[J]. Neoplasma, 2011, 58(1): 74-81. doi: 10.4149/neo_2011_01_74
[5] 蒋小文, 王文娴, 张沂平.埃克替尼治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌获益患者的临床分析[J].中国肺癌杂志, 2016, 19(4): 200-6. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-FAIZ201604005.htm Jiang XW, Wang WX, Zhang YP. Clinical analysis of icotinib on beneficiary of advanced non-small cell lung cancer with EGFR common mutation[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2016, 19(4): 200-6. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-FAIZ201604005.htm
[6] Lu Y, Fan Y. Combined action of EGFR tyrosine kinase inhibitors and whole-brain radiotherapy on EGFR-mutated non-small-cell lung cancer patients with brain metastasis[J]. Onco Targets Ther, 2016, 9: 1135-43.
[7] Girard N, Sima CS, Jackman DM, et al. Nomogram to predict the presence of EGFR activating mutation in lung adenocarcinoma[J]. Eur Respir J, 2012, 39(2): 366-72. doi: 10.1183/09031936.00010111
[8] Sekine I, Yamamoto N, Nishio K, et al. Emerging ethnic differences in lung cancer therapy[J]. Br J Cancer, 2008, 99(11): 1757-62. doi: 10.1038/sj.bjc.6604721
[9] Mok T, Wu YL, Zhang L. A small step towards personalized medicine for non-small cell lung cancer[J]. Discov Med, 2009, 8(43): 227-31.
[10] 梁媛, 马锐.非小细胞肺癌EGFR基因突变检测与临床意义[J].医学与哲学, 2014, 35(4B): 70-2. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZSSA201615085.htm Liang Y, Ma R. Epidermal growth factor receptor gene mutation and its clinical significance in non-small cell lung cancer[J]. Yi Xue Yu Zhe Xue, 2014, 35(4B): 70-2. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZSSA201615085.htm
[11] Ng DZ, Tan WL, Ong WS, et al. 139PD: Lifetime incidence of brain metastases (BM) in EGFR-mutant (M+) lung cancer treated with first-line EGFR TKIs[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(4 Suppl): S117. https://www.researchgate.net/publication/301333535_139PD_Lifetime_incidence_of_brain_metastases_BM_in_EGFR-mutant_M_lung_cancer_treated_with_first-line_EGFR_TKIs
[12] Jiang T, Su C, Li X, et al. EGFR TKIs plus WBRT demonstrated no survival benefit than TKIs alone in NSCLC patients with EGFR mutation and brain metastases[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(10): 1718-28. doi: 10.1016/j.jtho.2016.05.013
[13] Kim CH, Lee YC, Hung RJ, et al. Exposure to secondhand tobacco smoke and lung cancer by histological type: a pooled analysis of the International Lung Cancer Consortium (ILCCO)[J]. Int J Cancer, 2014, 135(8): 1918-30. doi: 10.1002/ijc.28835
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