结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma,ENKTCL）是一种少见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's lymphoma,NHL）,其发病构成约占所有非霍奇金淋巴瘤的5%~18%，具有明显地域和种族差异性，在亚洲、墨西哥以及南美洲国家等地区发病率高^[1]。由于该疾病相对少见且异质性高，人们对于ENKTCL生物学特点的了解远不及其他NHL亚型深入，在治疗方面仍存在一些局限性，预后仍然比较差。近年来，随着分子生物技术的进步，人们对于ENKTCL的细胞系亚群构成、细胞分化以及肿瘤遗传学异常的认识逐渐加深，诊疗措施也日趋完善。

ENKTCL的病因不明，免疫组织化学和细胞遗传学揭示其与EB病毒感染密切相关，EB病毒可能在该瘤的发生、发展中起作用^[2]。患者以中青年常见，中位发病年龄46岁，男性多于女性，为2:1。该病好发部位位于鼻部，即结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKTCL,nasal type），其中以鼻咽及颚部最为常见，其次为口咽、咽喉、扁桃体；鼻外部位好发于皮肤、胃肠道、睾丸、唾液腺等。

各部位ENKTCL的镜下形态基本相似，其病理学特征为弥漫性淋巴细胞浸润、血管中心性破坏性生长模式，导致组织缺血和坏死，以及黏膜部位溃疡。其基本改变是凝固性坏死和多种炎细胞（如小淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞及浆细胞）混合浸润的背景上，异型淋巴样瘤细胞（atypical lymphoid cell,ALC）散在或弥漫分布。邻近溃疡及组织坏死处可见小血管纤维素样坏死及血管炎。部分病例可伴有瘤细胞聚集并浸润、破坏血管壁，致使小动脉管壁增厚，管腔狭窄，形成所谓“血管中心性生长模式”和“血管浸润和损毁”，多位于较深部瘤组织内^{[3, 4]}。

ENKTCL绝大部分起源于NK细胞，但也有近40%的病例源自γδ T细胞，更少一部分病例可能源自αβ T细胞^[5]。该病具有NK细胞及T细胞相关免疫表型^[6]：瘤性细胞表达CD3ε、CD45RO、CD56及TIA-1、Granzyme B、Perforin是常见基本特征^[7]，同时还可表达CD2、CD16、CD30、CD43等，而B细胞标记CD20 和上皮细胞标记CK阴性，所以免疫组织化学对该病的诊断有很好的指导意义。CD56被认为是NK细胞/T细胞淋巴瘤的一种重要标志，但无特异性，CD56阴性患者很少见，若CD3ε、CD56（-）而细胞毒性颗粒相关蛋白和EBER（EBV-encoded small nuclear RNA）（+）者亦归为该类疾病。

由于单纯的NK细胞系不会出现TCR基因重排，对于CD56阳性的病例，若TCR基因重排也阳性，说明肿瘤细胞同时来源于T细胞和NK细胞。

ENKTCL的发生与EB病毒感染有关。EB病毒感染细胞有两种形式：潜伏感染和增殖性感染。根据潜伏状态基因的表达不同可将其分为3型感染，即潜伏Ⅰ、潜伏Ⅱ及潜伏Ⅲ型。EB病毒在ENKTCL中的感染状态为潜伏Ⅱ型感染，表达EBER、EBNA1、LMP1及LMP2。其中，LMP1是EB病毒引起细胞增殖的最重要物质，并且LMP1的C末端区域能调节多种细胞信号途径，如肿瘤坏死因子受体、NF-κB和JAK/STAT，从而调节淋巴瘤细胞的增殖、永生化和侵袭。另一方面，LMP2A是最常见的EBV编码的蛋 白 质并且在被感染的宿主人类体内的EBV感染细胞和EBV相关的恶性肿瘤中广泛表达。LMP2A通过介导多个信号通路（尤其是细胞周期和细胞凋亡的途径）促进恶变，从而在病毒潜伏期和肿瘤发生过程中起作用。近年来有研究^[8]表明LMP1和LMP2A是诊断和评估ENKTL预后的潜在生物标志物。对肿瘤细胞行原位杂交检测约80%~100%EBER阳性，因此EB病毒检查也有助于该病的诊断。

近年来，人们对ENKTCL遗传学异常的认识也有所进展，该病相关的特征性染色体、基因改变以及信号路径的异常，不但能作为有用的诊断标志物，还具有靶向治疗等潜在应用价值。

通过应用比较基因组（comparative genomic hybridization,CGH）和杂合性丢失（loss of heterozygosity,LOH）技术来对ENKTCL进行细胞遗传学分析，可以发现异常染色体有1p、6p、11q、12q、17q、20q和Xp的获得性改变及6q、11q、13q和17p的缺失，最常发生缺失的位置在6q21-25。 在6q21的区域上主要包括FOXO3、ATG5、AIM1、PRDM1和HACE1等抑癌基因^{[9, 10, 11]}。当6q缺失时，可能会导致PRDM1、ATG5、AIM1以及 HACE1等肿瘤抑制基因表达的下调^[11]。

PRDM1（BLIMP1）是一种转录调节剂，最初发现为β干扰素表达的抑制剂，与B淋巴细胞和T细胞稳态和功能的最终分化有关^[12]。Lqbal等^[13]研究发现在NK/T细胞淋巴瘤细胞系中存在PRDM1、ATG5和AIM1的突变和甲基化。在细胞系中PRDM1甲基化引起转录抑制及基因突变，继而降低cyclinD1的水平来调节细胞周期，从而在NK/T细胞淋巴瘤中发挥肿瘤抑制作用。

HACE1是另外一种可能的肿瘤抑制基因，它编码了E3泛素配体的HECT家族中的一个成员，E3泛素配体参与了控制关键的信号通路，因此在肿瘤的发展和治疗中是一种重要的调节剂。HACE1在大量人类恶性肿瘤中表达下调，在多种肿瘤包括淋巴瘤的肿瘤抑制区域有显著的杂合性丢失。

此外，p53作为肿瘤抑制基因，当其发生突变时可以导致细胞DNA损伤并静止于细胞周期的G1期。在ENKTCL突变病例中常常与进展病例相关，提示p53突变代表了二次致癌事件，而不是ENKTCL发生过程中的始动机制^[14]。p53的高表达与肿瘤分级、侵袭性临床行为、总生存率降低和治疗预后反应不佳有关。

基因表达谱显示本病与正常NK细胞和其他T细胞淋巴瘤基因表达不同：若干致癌途径被激活，包括Notch-1、Wnt、JAK/STAT、AKT和核因子κB^{[15, 16]}。近来，全外显子组测序已证实近12%的NKTCL有STAT3和STAT5B突变，该突变与磷酸化蛋白的增加和转化细胞或正常NK细胞的生长活跃相关，可通过JAK1/2抑制剂抑制该突变的促生长作用。因此，可将JAK-STAT通路抑制剂作为一种治疗策略^[17]。ENKTCL有NF-κB路径及PDGFRA活化的表现，分别可用硼替佐米等NF-κB阻断剂和酪氨酸激酶抑制剂进行靶向治疗。Jiang等^[18]近来通过全外显子组测序证实在ENKTCL中RNA解旋酶DDX3X基因高频突变，相比于野生型蛋白，在NK细胞中DDX3X突变体显示RNA解旋活性下降，丧失对细胞周期进程的抑制效应，导致NF-κB和MAPK信号通路转录激活，从而引起细胞过度增殖。DDX3X突变是预后不良的分子标志，为本病的分层精准治疗提供潜在靶点。

此外，microRNA（miRNA）是一类由22~24个核苷酸组成的内源性非编码小单链RNA，通过与靶基因mRNA的3’UTR结合，抑制靶mRNA翻译或直接促使其降解，从而在转录后水平沉默基因表达，在肿瘤的发生发展、侵袭与转移以及治疗等方面具有重要作用^[19]。有研究^[20]证实miR-15b、18a、19a、223、886-3p、92a和93在ENKTCL中高表达，miR-34c-5p呈低表达，其中miR-223、886-3p和34c-5 p 表达差异具有统计学意义，提示它们可能参与ENKTCL分子遗传学改变。其中，miR-233以PRDM1为靶目标，miR-233的过表达导致PRDM1下调可能是ENKTCL的重要遗传机制并为ENKTCL的治疗提供了新的方向^[21]。

在EB病毒相关的NK/T细胞淋巴瘤中，由于EB病毒高表达LMP1激活PKCα和（或）MYC，miR-15a在ENKTCL细胞系和组织中表达受到抑制，进而引起miR-15a的靶基因MYB和cyclin D1的高表达促进细胞增殖^[22]。因此，miR-15a既可作为潜在的抗肿瘤治疗的靶点，也可作为ENKTCL的预后指标。另外，EB病毒编码miR-BART20-5p抑制了T-bet的翻译与p53的二次抑制作用，mir-BART20-5p-p53途径在侵袭性鼻型NK/T细胞淋巴瘤的发病机制起重要作用^[23]。

ENKTCL的治疗主要是放疗、放化疗结合及造血干细胞移植。

结外NK/T细胞淋巴瘤对放疗敏感，尤其是处于临床早期（ⅠE期无不良预后因素）的鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤，单独进行放疗效果较佳，照射部位有至肿瘤边缘及周边器官的扩大野放疗及小野放疗，扩大野放疗联合50 Gy的适形调强放疗对于鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤患者有着良好的生存率及局部区域控制率^[24]。

对于伴有不良预后因素[年龄＞60岁、体力状况评分（PS评分）≥2分、B症状、乳酸脱氢酶升高、区域淋巴结受累、局部肿瘤浸润、组织学检查Ki-67表达水平升高、EB病毒DNA滴度＞6.1×10⁷/ml]的早期鼻NK/T淋巴瘤患者，单纯放疗的效果并不理想，且患者易出现全身播散和局部复发，应采用化疗方案联合放疗（剂量40.0~52.8 Gy）^[25]。

以往研究中，对ENKTCL的化疗方案多参考B细胞淋巴瘤化疗方案，采用以蒽环类药物为基础的CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），但其疗效并不理想。原因在于由于结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤表达多重耐药基因（MDR1）及其表达产物P 糖蛋白（P-glycoprotein,P-gP）^[26]。

NK/T细胞淋巴瘤中的NK细胞及T细胞本身缺乏门冬酰胺合成酶，合成DNA、RNA及蛋白质所需要的天门冬酰胺主要来自于血清中，而左旋门冬酰胺酶可以水解血清中的天门冬酰胺，使得肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。此外，左旋门冬酰胺酶（L-ASP）并不受多药耐药基因MDR-1的影响。因此，以左旋门冬酰胺（L-ASP）为基础的化疗正逐渐成为治疗ENKTCL的趋势，有助于提高NK/T细胞淋巴瘤的治疗效果。Wang等^[27]采用GELOX方案[吉西他滨（GEM）+奥沙利铂（OXA）+ L-ASP]联合放疗一线治疗早期鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者，该研究表明针对Ⅰ/Ⅱ期ENKTCL，GELOX治疗优于EPOCH或CHOP方案。GELOX方案的主要不良反应包括血小板计数减少、白细胞计数减少、贫血、低蛋白血症和凝血功能障碍，其不良反应小于CHOP方案和SMILE方案[地塞米松（DXM）+甲氨蝶呤（MTX）+异环磷酰胺（IFO）+L-ASP+依托泊苷（VP-16）]。Yamaguchi等^[28]采用SMILE方案治疗早期ENKTCL也取得了不错的效果，DXM、MTX、IFO均不受多重耐药基因MDR-1的影响，而VP-16主要是用于治疗淋巴组织增生紊乱和嗜血综合症。Kwong等^[29]研究表明，SMILE方案的应用主要集中于复发性及难治性晚期NK/T淋巴瘤患者，其治疗复发性及难治性晚期NK/T细胞淋巴瘤OR率为81%（70/87），CR率为66%（57/87），主要不良反应为骨髓抑制和感染。

在ENKTCL的治疗中，造血干细胞移植仍然处于探索阶段。有资料显示与传统治疗相比，自体造血干细胞移植（autdogous hematopiectic stem cell transplantation,AHSCT）并不能改善早期患者的远期生存，AHSCT可考虑作为Ⅲ、Ⅳ期患者缓解后的首选巩固治疗方法^[30]。与AHSCT相比，异基因造血干细胞移植的优势可能在于移植物抗肿瘤效应。但目前对异基因造血干细胞移植治疗方面研究还比较少，为了减少其高死亡率而又保留抑制物抗肿瘤效应，仍需进行大量临床试验以探讨异基因造血干细胞移植的优点及最佳移植时间。

综上所述，ENKTCL恶性程度高，临床表现特点及病理形态复杂多样、治疗效果不佳、预后差，它的高度侵袭性和对常规化疗反应较差等特点使得新的治疗靶点的寻找和研究迫在眉睫。随着分子生物学的发展，更多的研究工作必将推动我们对ENKTCL发病原因及指导预后和靶向治疗新靶点的认识，从而促使淋巴瘤治疗取得更大进展。