FMS样酪氨酸激酶-3（FLT3）是一种酪氨酸激酶受体，为Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员，在造血干/祖细胞的增殖和分化方面起重要作用。近年研究表明FLT3的激活突变在急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）的发生及疾病进展中具有重要作用^[1]。酪氨酸激酶受体基因FLT3的内部串联重复序列（FLT3 internal tandem duplications, FLT3/ITD）是一种FLT3的近膜区突变，是AML中突变频率最高的一种基因类型，且研究认为该突变与AML患者的不良预后相关^{[2, 3, 4]}。尽管联合化疗或联合造血干细胞移植可能改善FLT3/ITD阳性AML的预后，但≤60岁的患者仍有约50%死亡率，>60岁的患者长期生存率则低于20%，因此探索新的有效的治疗FLT3/ITD阳性AML的方法成为近年来的研究热点。

靶向治疗肿瘤性疾病作为肿瘤治疗领域的新方法已获得令人瞩目的成就，同样在难治性髓系白血病的治疗中也日益受到关注。鉴于其他疾病的激酶抑制剂的成功，FLT3多年来一直是临床工作者研究的热点，尽管早期FLT3抑制剂的临床疗效未能达到令人满意的效果，但多数学者认为上述结果很大程度上归因于药物缺乏选择性和良好的药代动力学特性^{[5, 6]}。索拉非尼作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂在FLT3/ITD阳性AML患者中取得了较好的疗效^[7]，已成为治疗AML具有应用前景的药物，被认为是治疗FLT3/ITD阳性AML最合理的靶向药物。临床试验中发现，索拉非尼可阻断FLT3/ITD阳性AML细胞增殖，减少患者外周血（7.5%~81%）及骨髓幼稚细胞（34%~75.5%）比例，但对FLT3/ITD突变阴性的患者则无明显作用^[8]。并且索拉非尼对治疗异基因造血干细胞移植后复发的患者同样有效^[9]。本文就索 拉非尼治疗FLT3/ITD阳性AML的研究进展作一综述。

索拉非尼是一种含芳基脲类的非活性激酶抑制剂，其双芳基脲结构的左侧基团延伸至ATP 结合位点的A口袋与铰链形成氢键，而右侧苯环的三氟甲基被疏水口袋BP-Ⅲ接纳，对位的氯原子延伸至疏水口袋BP-Ⅳ，这种结构增加了激酶抑制剂的靶向选择性和有效性^[10]。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：一方面通过抑制KIT和FLT-3上游受体酪氨酸激酶和下游RAF-MEK-ERK途径中的丝氨酸-苏氨酸激酶直接抑制肿瘤细胞的增殖；另一方面通过抑制其他激酶如血管内皮生长因子（VEGF）、c-kit受体、血小板衍生生长因子（PDGF）受体而阻断肿瘤新生血管的形成并切断其营养供应，间接抑制肿瘤细胞的生长^{[11, 12]}。此外, 索拉非尼还可激活多种促凋亡机制、抑制信号转导与转录活化因子3（STAT3）, 从而抑制细胞生长和促进细胞凋亡^[13]。有研究者采用免疫组织化学、Western blot等方法检测索拉非尼的药物作用，发现其还可特异性磷酸化多克隆抗-ERK1/2抗体，并可抑制受试肿瘤模型内的信号转导通路。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。FLT3-ITD突变导致难治和复发主要因其可在无配体存在的情况下发生二聚体化并持续自活化，而且ITD能够与野生型FLT3形成二聚体，引起非配体依赖性磷酸化，导致包括STAT5和MAP、RAF-MEK-ERK等激酶信号转导途径在内的下游信号途径的激活，促进AML细胞增殖分化导致难治和复发，索拉非尼通过抑制FLT-3上游受体酪氨酸激酶和下游RAF-MEK-ERK途径中的丝氨酸-苏氨酸激酶活性抑制白血病细胞的增殖，从而达到诱导白血病缓解的作用。

Ⅰ期临床试验中，索拉非尼单药能够降低FLT3/ITD阳性AML患者外周血和骨髓中的白血病细胞，但对野生型FLT3的AML患者疗效不明显。安德森癌症中心和约翰霍普金斯癌症中心的临床试验表明，索拉非尼可安全地与化疗联合，通过抑制FLT3，对FLT3/ITD阳性的AML患者具有良好疗效。对于一些难治、复发FLT3突变的AML患者，在没有其他安全有效治疗方案时，也可以考虑使用索拉非尼联合化疗的治疗方案。在Ravandi等^[14]进行的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，联合应用索拉非尼与阿糖胞苷和去甲氧柔红霉素，诱导51例初诊AML患者，38例（75%）患者达到完全缓解，而FLT3-ITD阳性的AML患者缓解率高达93%（15例中，14例达完全缓解）。Metzelder等进行的23个多中心临床实验（共65例FLT3/ITD阳性AML患者）同样证实了索拉非尼单药应用或联合基础化疗对FLT3/ITD阳性的AML患者有明显疗效，并且酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和异体造血干细胞移植所产生的免疫介导的抗白血病效应之间具有潜在的治疗协同作用^{[15, 16]}。另有研究表明，索拉非尼联合化疗诱导缓解后行异基因造血干细胞移植可取得较好的疗效，因为索拉菲尼并不影响干细胞的植入，并且在减轻白血病负荷的同时又不降低移植物抗白血病效应（graft-versus-leukemia, GVL）效应，其作用类似于伊马替尼在BCR/ABL融合基因阳性的ALL患者异基因造血干细胞移植后的作用^[17]，且对移植后复发的抢救治疗也有一定作用^{[11, 18]}。

2011年北大人民医院进行的索拉非尼治疗复发难治性白血病的Ⅰ期临床研究结果提示索拉非尼治疗进展期骨髓增生异常综合征和复发难治急性白血病疗效显著，患者骨髓或外周血原始细胞明显下降，同时发现获得疗效反应的均为FLT3突变阳性患者，而突变阴性和既往接受过其他FLT3 抑制剂的突变阳性患者均未获得治疗反应。该试验中受试者的耐受性良好，推荐Ⅱ期临床研究使用剂量为400 mg，每日2次。但其仍存在一定的局限性：其未对不同FLT3突变（ITD和D835）的临床疗效进行分析，也未开展对c-Kit突变AML的分析研究，需进一步临床试验研究^[19]。

Chen等^[20]进行的Ⅰ期临床研究表明，有2例患者在移植前单用索拉非尼治疗就达到完全缓解，共22例FLT3-ITD阳性的AML患者在异基因造血干细胞移植后服用索拉非尼400 mg，2次/日，预防复发，22例患者中2例患者因移植相关并发症死亡，2例因移植后复发停用索拉非尼，5例因不能耐受索拉非尼治疗而停用。造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）后幸存的患者平均随访16.7月（8.1~35月），所有患者移植后1年无进展生存率（PFS）为85%（95%CI: 66%~94%）、1年总生存期率（OS）为95%（95%CI: 79%~99%）。对于CR1（n=19）患者而言，1年PFS为95%（95%CI: 76%~99%）、1年OS为100%，只有1例患者复发。因此该研究认为FLT3-ITD阳性 AML行异基因造血干细胞移植后使用索拉非尼预防复发效果较好。Fontanelli等^[21]报道3例单用索拉非尼或联合其他化疗治疗原发难治性白血病的病例，在使用索拉非尼治疗后，所有患者平均在40天内达到临床缓解，该研究认为，在疾病早期使用索拉非尼或联合化疗可作为造血干细胞移植的桥接为行造血干细胞移植提供良好的时机并提高预后。

另外Wolleschak等^[10]对不能耐受强化化疗的老年患者采用阿糖胞苷20 mg，2次/日，d1~10+索拉非尼400 mg，2次/日，d11~28，治疗FLT3-ITD阳性的AML，其中2例患者分别在4周和6周后达到CR，且无显著的长期毒性，取得了良好的临床效果。

但是，欧洲的一个关于索拉非尼联合诱导、巩固、维持化疗的随机对照试验（安慰剂对照）的结果却并没有得到上述阳性结果，该临床试验包括197例老年AML患者。实验结果表明，虽然索拉非尼与传统化疗联合的耐受性良好，但即使在FLT3-ITD阳性的AML患者中也没有观察到患者使用索拉非尼在完全缓解、无病生存率或总生存率上获益，但该临床试验中FLT3-ITD阳性的例数较少，需要大样本研究进一步证实^[22]。该研究机构随即进行了索拉非尼治疗老年AML患者的大样本临床随机对照试验，所有患者接受标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导（3+7方案）和中间剂量阿糖胞苷维持两个周期。201例患者（其中FLT3-ITD阳性患者28例）被随机平均分配到索拉非尼组和对照组，随访1年，结果显示：索拉非尼组并没有显著改善老年患者的EFS和OS，进行FLT3-ITD阳性患者的亚组分析同样没有显著差异，甚至索拉非尼组诱导缓解效果更差：其CR率较低并有较高的治疗相关死亡率，且在诱导治疗中有更多的不良反应^{[22, 23]}。Sharma等报道的16例移植后复发患者使用索拉非尼治疗的临床研究也得出了索拉非尼治疗对移植后复发的FLT3-ITD阳性患者疗效不佳的结论^{[11, 23]}。

索拉非尼引起的常见不良反应包括：（1）皮肤不良反应：手足综合征是口服索拉非尼的主要不良反应之一。手足皮肤反应的主要表现为手足部位出现麻木感、烧灼感、红斑、肿胀、皮肤变硬、起茧、起疱、发干、脱屑或皲裂等，通常双侧发生，多出现于治疗前6周，将索拉非尼减量，同时予以营养神经等对症治疗可缓解^{[15, 24, 25, 26]} ；（2）胃肠道反应：包括腹泻、恶心、呕吐，少数患者会出现口腔黏膜炎^[15]、口腔溃疡，多为一过性急性发作，在服药1周后出现，予以胃黏膜保护剂、解痉、漱口等对症治疗可缓解^[25]；（3）肝功能损害：包括谷草转氨酶、谷丙转氨酶增高，高胆红素血症等，将索拉非尼减量或停用，同时保肝等对症治疗可缓解^{[26, 27]}；（4）移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）：移植后患者联合应用索拉非尼患者较早出现Ⅱ~Ⅲ级GVHD^[26]，但GVHD的发生是否与索拉非尼有直接关系仍需进一步证实；（5）循环系统：在接受索拉非尼治疗 的患者中高血压病发生率为17%^[25]；（6）感染并发症：使用索拉非尼患者易发生肺炎、巨细胞病毒感染等机会致病菌的感染^[15]；（7）骨髓抑制：联合应用索拉非尼患者出现Ⅱ~Ⅲ级骨髓抑制，减量或停用后缓解[15, 28]。另有研究报道索拉非尼在治疗肝癌过程中有心脏毒性和肾毒性的发生^{[29, 30, 31, 32]}，但在治疗AML过程中未见相关报道。

尽管索拉非尼在前期临床研究中显示出了治疗的有效性及安全性，但近期研究表明FLT3/ITD突变在治疗过程中可对多个酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性，这也成为了治疗上的一个新的挑战。Baker等^[33]临床研究结果表明，在使用TKI过程中伴随FLT3/ITD可能产生新的突变，如F691L突变、D835突变等从而导致耐药性的产生。同时Man等^[34]通过筛选转染FLT3 TKI细胞中的FLT3/ITD细胞，确认在FLT3/ITD的F621L、A627P、F691L和Y842C突变存在不同程度的FLT3 TKI抵抗现象，同时Balb/c小鼠的体内试验也表明FLT3/ITD Y842C突变具有索拉非尼耐药性，后继的Western blot实验证实了部分FLT3 TKI在抑制FLT3的自身磷酸化过程或MAP激酶、STAT5和AKT等信号通路中是无效的。因此，TKI耐药性的产生也成为导致FLT3/ITD阳性AML患者复发难治的一个重要因素，而在现有TKI制剂的基础上寻找能够在遇到这些伴随突变时可替代索拉非尼成为首选的药物是未来研究的一个新方向，有体外实验研究表明，舒尼替尼对索拉非尼耐药的FLT3/ITD阳性AML患者仍有较好的抗白血病效应，因此序贯使用不同的FLT3抑制剂可提高临床收益，但其临床疗效仍需进一步研究证实^[23]。

综上所述，多个临床试验证实单独应用索拉非尼治疗AML可明显增加患者缓解率，在疾病早期使用索拉非尼或联合化疗可作为造血干细胞移植的桥接为行造血干细胞移植提供良好的时机改善其复发率和长期无病生存率，达到最佳治疗效果。但针对有严重感染不适合化疗的患者或老年患者疗效尚不明确，索拉非尼有可能会增加化疗相关风险。