肿瘤防治研究  2014, Vol. 42 Issue (9): 911-914
本刊由国家卫生和计划生育委员会主管，湖北省卫生厅、中国抗癌协会、湖北省肿瘤医院主办。
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文章信息

刘咏梅，赵倩，唐源，张衍，李艳莹，王永生，卢铀. 2015.
LIU Yongmei, ZHAO Qian, TANG Yuan, ZHANG Yan, LI Yanying, WANG Yongsheng, LU You. 2015.
EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变的晚期肺鳞癌的疗效分析
Efficacy of Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors for Advanced Squamous Cell Lung Carcinoma Patients with Sensitive EGFR Mutations
肿瘤防治研究, 2015, 42(09): 911-914
Cancer Research on Prevention and Treatment, 2015, 42(09): 911-914
http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2015.09.011

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收稿日期：2014-09-25
修回日期：2015-01-08
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引用本文
刘咏梅，赵倩，唐源，张衍，李艳莹，王永生，卢铀. EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变的晚期肺鳞癌的疗效分析[J]. 肿瘤防治研究, 2015, 42(09): 911-914.
LIU Yongmei, ZHAO Qian, TANG Yuan, ZHANG Yan, LI Yanying, WANG Yongsheng, LU You. Efficacy of Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors for Advanced Squamous Cell Lung Carcinoma Patients with Sensitive EGFR Mutations. Cancer Research on Prevention and Treatment, 2015, 42(09): 911-914.
EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变的晚期肺鳞癌的疗效分析
刘咏梅1, 赵倩2, 唐源3, 张衍1, 李艳莹1, 王永生1, 卢铀1    
1. 610041 成都，四川大学华西医院肿瘤中心胸部肿瘤科；
2. 610041 成都，四川大学华西医学中心临床医学院；
3. 610041 成都，四川大学华西医院病理科
收稿日期：2014-09-25；修回日期：2015-01-08
作者简介：刘咏梅(1975-)，女，主治医师，博士在读，主要从事胸部肿瘤的综合治疗
摘要：目的 探讨表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)治疗EGFR敏感突变的晚期肺鳞癌患者的疗效。方法收集20例四川大学华西医院经病理确诊、EGFR检测敏感突变、并接受EGFR-TKI治疗的Ⅳ期或术后复发转移肺鳞癌患者，分析其与EGFR-TKI的疗效关系。结果 20例EGFR敏感突变的晚期鳞癌患者接受EGFR-TKI治疗，随访资料完整。10例19-del(+)，8例L858R(+)，1例同时存在外显子21(L858R)点突变和外显子20(T790M)突变，1例外显子18(G719X)突变。其中部分缓解(PR)9例，疾病稳定(SD)7例，疾病进展(PD)4例。客观缓解率(ORR)45%，疾病控制率80%，中位无进展生存期(mPFS)为5.0月，中位生存期(mOS)为14.7月。结论 EGFR-TKI对部分EGFR敏感突变的鳞癌患者有一定疗效。在临床工作中，应重视这部分患者的EGFR基因检测，以便明确获益的患者。
关键词： 肺鳞癌     EGFR突变     EGFR-TKI    
Efficacy of Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors for Advanced Squamous Cell Lung Carcinoma Patients with Sensitive EGFR Mutations
LIU Yongmei1, ZHAO Qian2, TANG Yuan3, ZHANG Yan1, LI Yanying1, WANG Yongsheng1, LU You1    
1.Department of Thoracic Oncology, Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China;
2. West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu 610041, China;
3. Department of Pathology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China
Abstract：Objective To investigate the efficacy of epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs) for advanced squamous cell lung carcinoma patients with sensitive EGFR mutations. Methods We retrospectively analyzed 20 patients with advanced or recurrent SCC harboring EGFR mutation who were treated with EGFR-TKIs in West China Hospital Sichuan University to investigate the efficacy. Results The data of 20 EGFR-mutant squamous cell lung carcinoma patients received EGFR-TKIs was sufficient. Among them, 10 patients had exon 19 deletions, 8 patients had L858R point mutations in exon 21, 1 patient had coexisted L858R and T790M mutation in exon 21, and 1 patient had G719X in exon 18. In the 20 patients, the response to EGFR-TKIs included 9 PR, 7 SD and 4 PD. The response rate was 45% and the disease control rate was 80%. The median progression-free survival(mPFS) and median overall survival(mOS) was 5.0 and 14.7 months, respectively. Conclusion Some EGFR-mutated squamous cell lung carcinoma patients could response to EGFR-TKIs. To better identify these patients, EGFR mutation status should be take into consideration.
Key words: Squamous cell lung carcinoma     EGFR mutation     Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TKI)    
0 引言

表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)在EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)治疗中的价值已得以充分证实，有效率可达70%~85%，PFS为8~13月[1, 2, 3, 4]，已被批准用于这类患者的一线治疗。但临床实践和研究中，大部分突变且EGFR-TKI受益的患者为肺腺癌，EGFR-TKI治疗NSCLC的疗效大多也来自肺腺癌患者。肺鳞癌患者EGFR基因突变率较低，亦有研究显示，病理类型会影响肿瘤对EGFR-TKI的敏感度，如EGFR敏感突变的小细胞肺癌和上皮向间叶转化的肿瘤对EGFR-TKI耐药[5, 6]。目前EGFR敏感突变的晚期肺鳞癌对EGFR-TKI的疗效如何，有关报道尚少。因此，我们对20例在四川大学华西医院接受EGFR-TKI治疗的EGFR敏感突变的晚期肺鳞癌患者进行回顾性研究，以探讨EGFR-TKI对这部分患者的临床治疗价值。

1 资料和方法 1.1 研究对象

收集我院2010年1月—2014年6月间经病理确诊的Ⅳ期或术后复发转移的肺鳞癌患者。主要入组标准：病理类型为鳞癌；接受过EGFR基因检测，并存在敏感突变；在治疗过程中接受过EGFR-TKI治疗；在开始接受EGFR-TKI治疗时分期为Ⅳ期；有完整的随访资料。剔除标准：EGFR基因检测阴性；因经济原因或无法耐受药物不良反应；EGFR-TKI治疗不足1月及未进行疗效评价者(因疾病进展使用EGFR-TKI治疗不足1月的患者可纳入本研究)。研究共纳入符合入组标准的20例EGFR基因敏感突变的Ⅳ期肺鳞癌患者。ECOG评分0~3分。女10例，男10例，年龄38~80岁，中位年龄56.5岁。20例患者中，7例有吸烟史，13例无吸烟史。其中EGFR-TKI作为一线治疗的患者13例，作为二线治疗的6例，作为三线治疗的1例。14例使用吉非替尼，3例使用厄洛替尼，3例使用埃克替尼。研究纳入的患者特征详见表 1。

表 1 纳入本研究的20例患者特征 Table 1 Characteristics of 20 patients included in this investigation
表选项
1.2 EGFR基因突变检测方法

应用扩增突变阻滞系统(amplification refractory mutation system,ARMS)对肿瘤组织或体液标本进行EGFR基因检测。

1.3 治疗方法

患者每天口服吉非替尼(250 mg/d)、厄洛替尼(150 mg/d)或埃克替尼(125 mg，3次/天)直至病情进展或死亡。

1.4 疗效评价

EGFR-TKI的疗效评价，除服药后第1月外，此后每2月进行1次，若治疗期间出现进展症状，随时复查。末次随访时间为2014年9月2日。中位随访时间10.5月(0.5~26.1月)。疗效评价标准采用实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST1.0)。分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。以CR+PR计算客观缓解率(ORR)，CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。无进展生存期(progression-free survival,PFS)定义为从开始EGFR-TKI治疗至疾病进展或死亡，或至最后一次随访。生存期(overall survival,OS)定义为从患者诊断开始，直至死亡或最后一次随访。

1.5 统计学方法

采用SPSS19.0软件包进行统计分析。用Kaplan-Meier法进行生存分析。用卡方检验比较EGFR-TKI对不同EGFR状态患者的疾病缓解率和疾病控制率，P>0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 基因突变分析

20例患者的检测标本均来源于新鲜肿瘤组织或石蜡切片。其中10例患者检出存在外显子19(19-del)突变(50%)，8例检出外显子21(L858R)点突变(40%)，检测还发现1例同时存在外显子21(L858R)点突变和外显子20(T790M)突变(5%)，还有1例存在外显子18(G719X)突变(5%)。

2.2 临床疗效分析

接受EGFR-TKI治疗的20例患者，完全缓解(CR)0例，部分缓解(PR)9例，疾病稳定(SD)7例，疾病进展(PD)4例。客观缓解率(ORR)45%，疾病控制率80%。截至最后随访日期(2014年9月2日)，4例患者尚未进展，中位无进展生存期(mPFS)为5.0月(95%CI：3.7~6.3)，见图 1。11例患者死亡，9例患者存活，中位生存期(mOS)为14.7月(95%CI：5.5~23.9)，见图 2。

图 1 20例EGFR基因敏感突变的肺鳞癌患者的PFS曲线 Figure 1 Progression free survival(PFS) curve of 20 squamous cell lung carcinoma patients with EGFR mutation
图选项
图 2 20例EGFR基因敏感突变的肺鳞癌患者的OS曲线 Figure 2 Overall survival(OS) curve of 20 squamous cell lung carcinoma patients with EGFR mutation
图选项
2.3 不同基因突变患者的疗效差异

10例19-del缺失的患者PR 6例，SD 3例，PD 1例；8例L858R点突变的患者PR 3例，SD 3例，PD 2例，两组患者的疾病缓解率分别为60%和37.5%(P=0.64)，疾病控制率分别为90%和75%(P=0.83)。19-del缺失患者的中位PFS(5.5月)略长于L858R点突变患者的中位PFS(4.0月)，但差异无统计学意义，见图 3；1例L858R/T790M突变患者疗效评价PD；1例G719X突变患者疗效评价SD。

图 3 外显子19与外显子21突变患者的PFS生存曲线 Figure 3 Progression free survival(PFS) curves of squamous cell lung carcinoma patients with 19-Del and L858R mutation
图选项
3 讨论

EGFR-TKI目前推荐为EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗。肺鳞癌是非小细胞肺癌的常见类型之一，但其EGFR突变率较低，为1%~15%[7, 8, 9, 10]，亚裔人群的突变高于欧美人群。EGFR-TKI对敏感突变的晚期肺鳞癌疗效如何，能否取得与肺腺癌相似的疗效，文献报道的数据较少。

肺鳞癌的发生大多与吸烟相关，本研究中EGFR敏感突变的晚期肺鳞癌患者65%无吸烟史，提示无吸烟史可能是肺鳞癌患者EGFR突变的临床特征之一。本研究EGFR突变类型外显19(19-del)突变占50%，外显子21(L858R)突变占40%，1例同时存在外显子21(L858R)点突变和外显子20(T790M)突变(5%)，还有1例存在外显子18 G719X突变(5%)，与文献报道[11]相似。

Shukuya等[12]利用PubMed数据，在15项有关吉非替尼的临床研究中提取非腺癌患者进行分析，其中15例EGFR突变鳞癌患者的缓解率为27%，疾病控制率为67%~70%，中位PFS为3.1月。Hata[13]等报道了EGFR敏感突变，接受EGFR-TKI治疗的20例鳞癌患者，18例可评估疗效，缓解率为25%，疾病控制率50%，中位PFS为1.4月，中位OS为14.9月。国内Fang等[14]报道了15例EGFRR突变阳性，接受EGFR-TKI治疗的患者，缓解率为26.7%，疾病控制率66.7%，中位PFS为3.9月。国内段建春等[15]报道组织标本基因检测阳性的23例晚期肺鳞癌患者，中位PFS为5.0月，中位OS为12.6月。本研究纳入20例EGFR敏感突变的晚期肺鳞癌患者，均可评价疗效，随访数据完整，是现有报道中病例数较多的研究。本研究结果显示，缓解率为45%，疾病控制率为80%，中位PFS为5.0月，中位OS为14.7月。

外显子19缺失突变和外显子21点突变是非小细胞肺癌EGFR敏感突变的两种经典类型。研究报道，相对于外显子21 的L858R突变，外显子19的缺失突变对EGFR-TKI的疗效反应更好一些[16, 17]。本研究对这两类突变类型的患者EGFR-TKI治疗的疗效进行了分析，结果显示，外显子19缺失患者的中位PFS(5.5月)略长于外显子21点突变患者的中位PFS(4.0月)。两组患者的疾病缓解率分别为60%和37.5%，疾病控制率分别为90%和75%。外显子19缺失突变的患者疾病缓解率和疾病控制率有高于外显子21点突变患者的趋势，但因样本量较小，未达统计学差异。

研究数据显示，厄洛替尼治疗肺鳞癌患者比吉非替尼的疗效更高，有学者推测可能与厄洛替尼的血药浓度高于吉非替尼有关[18]。本研究因14例患者使用吉非替尼，只有3例患者使用厄洛替尼，3例患者使用埃克替尼，无法对不同EGFR-TKI对晚期EGFR敏感突变肺鳞癌患者的疗效进行比较，期待扩大病例数的研究。

多项研究显示，EGFR敏感突变的晚期肺腺癌，EGFR-TKIs治疗的缓解率可达70%~85%，中位PFS为8~13月，本研究中，EGFR突变鳞癌患者的缓解率为45%，中位PFS为5.0月，EGFR敏感突变的肺鳞癌患者应用EGFR-TKI的疗效不及EGFR敏感突变的肺腺癌患者。其原因可能与肺鳞癌中存在其他肿瘤基因驱动机制有关。EGFR下游信号通路磷酸化磷脂酰肌醇催化亚单位A抗体／蛋白激酶B(PI3K/Akt)的突变及高拷贝数更多见于肺鳞癌患者[19, 20, 21]。也有研究显示，PIK3CA与EGFR突变为非排他性，二者共存可能导致对吉非替尼的耐药[22]。可以推测EGFR下游的基因突变可能是EGFR敏感突变非腺癌患者EGFR-TKI疗效欠佳的原因。因此，治疗前，对肿瘤组织标本进行KRAS、PI3KCA、MET和非敏感突变EGFR基因的综合检测是有必要的。

我国肺鳞癌患者中EGFR突变的发生率文献报道为3%~20%[15]。尽管EGFR-TKI对EGFR敏感突变的肺鳞癌患者的疗效不及肺腺癌患者，但大多数EGFR敏感突变的肺鳞癌患者还是可从EGFR-TKI的治疗中获益，因此，在临床工作中，应重视对肺鳞癌患者的EGFR基因检测，以便明确获益的患者。同时，也需考虑患者的临床特征，如是否有吸烟史、病理分化等。尽管本研究是回顾性研究，样本量较小，得到的RR、PFS和OS存在一定的偏倚，但提供了有关EGFR敏感突变患者接受EGFR-TKI的疗效信息，能为临床带来一定的参考价值。我们期待针对EGFR敏感突变肺鳞癌患者的前瞻性、扩大病例数的研究，以期为这部分患者提供证据力度更高的治疗方案。

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