HOX基因所编码的蛋白作为转录因子，与细胞或器官的正常发育及分化相关。自发现HOX基因家族与血液-淋巴系统肿瘤的发生、发展紧密相关后，HOX基因家族与各种实体肿瘤的关系逐渐成为研究热点。本文将对HOXB7在肿瘤中的研究进展作一综述。 1 HOX家族简介

人类H O X基因可分为4个基因群，分别位于7、17、12与2号染色体上，定义为HOXA、HOXB、HOXC与HOXD。此外，这些基因可分成1 3个平行同源家族，包括H O X A 1 - 1 3、HOXB1-13、HOXC1-13与HOXD1-13。HOX基因所编码的蛋白作为转录因子，与细胞或器官的正常发育及分化相关。尤其是HOXB7在输尿管的发育中发挥重要作用^[1,2]，且与胎儿肺的发育和成熟相关^[3]。HOXB7不仅与细胞或器官的发育及分化相关，目前更多研究表明HOXB7在肿瘤细胞或组织中高表达，并对肿瘤的发生发展起着关键作用。2 HOXB7在多种肿瘤组织中高表达

目前已发现HOXB7在多种肿瘤组织中^{[4,5,6,7,8,9,10,11]}高表达，与肿瘤分级和预后相关。Wu等^[12]运用基因芯片和实时定量RT-PCR发现转录因子HOXB7在早期乳腺癌、乳腺癌骨转移组织中的表达明显高于正常乳腺上皮组织。Chen等^[13]研究发现HOXB7高表达与HER-2阳性乳腺癌的预后呈负相关。HOXB7在乳腺癌中的表达显著调控HER-2癌基因在体内的成瘤作用。此外，Liao等^[14]通过对224例结肠癌样本进行检测，发现HOXB7的表达与结肠癌的Dukes分期、TNM分期及患者的生存期明显相关，见表 1。

表 1 HOXB7在多种肿瘤组织中高表达及相关功能 Table 1 High expression of HOXB7 and related functions in many tumor tissues

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Naora等^[21]发现高表达的HOXB7可以使永生化的宫颈上皮细胞重新具有很强的细胞增殖能力。同时在乳腺癌、肺癌、胰腺癌、口腔癌^[22]等研究中发现，用siRNA技术降低HOXB7的表达时，肿瘤细胞增殖受到明显抑制。 3.2 HOXB7促进肿瘤血管生成

转染HOXB7的SKBR3细胞系中发现参与血管生成过程的多种生长因子受体表达水平上调，如VEGF，IL-8和血管生成素-2。通过对肿瘤组织的血管进行CD-31和CD-34染色，比较发现肿瘤的血管上皮组织中HOXB7表达的水平更高^[23]。以上结果表明HOXB7是上调多种促血管生成因子的一个关键因子。在血管瘤的移植瘤模型中也检测到了与血管相关的HOXB7的高表达^[24]。除了实体瘤，多发性骨髓瘤中HOXB7高表达也与骨髓血管新生和促血管生成因子的表达相关[4, 25]。 3.3 HOXB7促进肿瘤的侵袭及转移

在乳腺癌中，HOXB7过度表达可促进乳腺癌上皮细胞发生上皮-间质转化(EMT)现象从而获得迁移和侵袭能力^[12]。目前研究表明， HOXB7基因在约5 0 %的浸润性乳腺癌中过度表达，并促进小鼠移植瘤的生长及进展。在HER- 2阳性的乳腺癌患者中，高表达H O X B7者预后较差（P=0.046）。在HOXB7和HER-2/neu基因共过表达的转基因小鼠中，HOXB7对乳腺肿瘤起着双重作用：HOXB7过度表达可延缓肿瘤发生，降低肿瘤的多样性；但一旦发生肿瘤，其生长更快且更容易转移到肺部^[13]。在宫颈癌细胞系中，抑制HOXB7表达，肿瘤的侵袭能力明显降低^[26]。 3.4 HOXB7参与DNA损伤的修复和细胞周期的调控

通过GST pull-down/affinity色谱法和免疫共沉淀实验确定了四个可与HOXB7结合的蛋白，这四个HOXB7结合蛋白包括DNA-依赖蛋白激酶全酶的成员（Ku70、Ku80、DNA-PKCS）以及PAPR通过非同源末端连接途径及多聚核糖聚合酶对断裂的DNA双链进行修复^[27]。 在结直肠癌中，HOXB7可加速G₀/G₁向S期的转化，并上调cyclin D1的表达水平，进而调控细胞周期^[14]。 4 HOXB7调控肿瘤生物学行为的分子机制

HOXB7通过调控多种信号分子如b F GF、PLZF/PBX1、microRNA等介导肿瘤的侵袭和转移，见图 1。

图 1 HOXB7调控信号分子通路的模式图 Figure 1 Mode chart of HOXB7 regulating multiple molecular pathways

图选项

成纤维生长因子FGFs调节包括胚胎发育在内的多种生物学过程。分泌型FGF-结合蛋白（BPS）可从细胞外基质释放存储的FGFs ，FGFs与其同源受体结合，从而调节FGF信号通路^[28]。在乳腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤中，HOXB7可通过直接上调bFGF从而促进肿瘤相关血管生成和细胞增殖。bFGF还可激活Ras-MAPK信号通路从而促进乳腺癌中EMT的发生，进而促进乳腺癌的侵袭及转移^[12]。 4.2 HOXB7与PLZF/PBX1信号转导通路

早幼粒细胞白血病锌指（PLZF）是一个转录抑制因子和肿瘤抑制因子。PLZF在黑色素细胞中表达而不表达于黑色素瘤细胞中，恢复PLZF表达可显著抑制黑色素瘤细胞的生长。通过DNA微阵列分析PLZF的候选靶基因，发现前B细胞白血病转录因子1（PBX1）是PLZF调控的基因之一。 PBX1在黑色素瘤细胞中高表达，其表达可因PLZF基因的表达而降低。PBX1表达降低后可抑制黑色素瘤细胞的生长，PBX1可结合其下游的转录因子HOXB7，当PLZF抑制PBX1的表达后，HOXB7调控的靶基因包括肿瘤相关的血管生成因子如bFGF、血管生成素-2和MMP9等表达水平降低。在黑色素瘤中，由于PLZF表达缺失使得PBX1与HOXB7表达增加，从而促进黑色素瘤的发生与发展^[29]。 4.3 HOXB7与microRNA的关系

骨形态发生蛋白（BMPs）在黑色素瘤进展中起重要作用。降低黑色素瘤中miR-196a的表达，HOX-B7 mRNA和蛋白质表达水平增加，诱导bFGF提高ETS-1的活性，调控BMP4的表达，介导肿瘤细胞的迁移^[30]。在胰腺癌中也发现miR-196a可调节HOXB7发挥作用^[31]。在子宫颈癌中，miR-196b的下调与无疾病生存期（DFS）呈负相关，并且HOXB7是miR-196b的靶基因，而血管内皮生长因子（VEGF）又受HOXB7的调节。miR-196b表达上调导致肿瘤细胞增殖减慢、迁移和侵袭的能力降低以及肿瘤血管生成减少。siRNA敲除HOXB7或VEGF可产生与miR-196b表达上调时相同的生物学效应^[18]。此研究结果表明，该miR-196b/HOXB7/VEGF通路在宫颈癌进展中起重要作用。此外，功能性HOXB7/PBX2二聚体 的解除可导致miR-221和miR-222转录减少，通过提高c-fos的表达来诱导黑色素瘤细胞的凋亡^[20]。5 展望

HOXB7作为促进肿瘤增殖、侵袭转移以及血管生成的一个关键因子，提示其可作为肿瘤分子治疗的一个有效靶点。HOX基因还可作为“生物指纹”来区分来源于脐血的功能不同的干细胞群^[32]。因此，对于HOXB7与肿瘤干细胞的研究也可能会更有研究意义。此外，也有相关研究支持HOXB7作为分子诊断的标志物。如HOXB7可作为卵巢癌的肿瘤标志物^[33]；亦可作为胆管狭窄的新诊断依据^[34]。

然而，目前HOXB7在多种肿瘤中的研究结果大多处于对肿瘤细胞生物学功能的影响，缺乏具体的机制研究。阐明HOXB7与肿瘤发生发展的机制尚待进一步研究。如何将HOXB7作为高灵敏度及特异性的分子标志物还有待解决。这些尚待解决的问题也为下一步关于HOXB7的研究提供相关方向，以期为肿瘤的诊断和治疗提供一些新的参考依据。