双侧原发性乳腺癌（bilateral primary breastcancer,BPBC）是指双侧同时或异时发生的原发性乳腺癌，根据双侧肿瘤发生间隔时间的长短分为同时性双侧原发乳腺癌（synchronous BPBC,sBPBC）和异时性双侧原发乳腺癌（metachronousBPBC,mBPBC）。文献报道双侧乳腺癌的发病率占全部乳腺癌2%~10%之间^{[1, 2, 3, 4]}。多数研究结果表明双侧乳腺癌预后劣于单侧乳腺癌^{[5, 6, 7]}，而一些研究结果则相反，认为双侧乳腺癌与单侧乳腺癌预后没有明显差异^{[8, 9, 10]}。不同的研究结果提示双侧乳腺癌的生物学特性存在异质性。本研究回顾北京大学人民医院乳腺中心68例双侧乳腺癌患者的临床资料，对预后相关因素进行分析。

选择北京大学人民医院乳腺中心1998年1月—2012年12月收治的68名BPBC患者作为研究对象。首次诊断乳腺癌时间为1980年1月—2012年9月，中位年龄46岁（28~90岁）。诊断对侧乳腺癌中位年龄51岁（31~90岁）。以双侧肿瘤发生时间间隔6月为界限，定义sBPBC（双侧乳腺癌发生间隔时间≤6月）和mBPBC（双侧乳腺癌发生时间＞6月）。同时性双侧原发乳腺癌10例，异时性双侧原发乳腺癌58例。

采用就诊记录结合电话方式进行随访。随访时间为首次诊断乳腺癌时间至末次随访时间或患者死亡时间。双侧乳腺癌间隔时间为首次诊断乳腺癌时间至对侧乳癌诊断时间。

全部数据使用SPSS16.0统计软件进行统计学分析。定量资料比较采用t检验，构成比的比较采用χ²检验，相关性分析采用Spearman相关分析，累计生存率计算采用寿命表生存分析，生存率比较采用Kaplan Meier生存分析（Log rank检验），生存率影响因素采用Cox回归分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

从1998年1月—2012年12月，北京大学人民医院乳腺中心共收治乳腺癌患者2 102例，其中BPBC患者68例，占同期乳腺癌患者的3.2%。BPBC患者首次发病中位年龄46岁（28~90岁），同期全部乳腺癌患者的中位年龄为51岁（23~92岁）。BPBC患者发病年龄小于全部乳腺癌患者，差异具有统计学意义（t=2.678，P=0.007）。

68例BPBC患者中sBPBC患者10例（14.7%），中位年龄44岁（35~90岁），mBPBC患者58例（85.3%），中位年龄46岁（28~79岁）。sBPBC和mBPBC发病年龄差异无统计学意义（t=0.338，P=0.737）。

68例BPBC患者双侧乳癌发病中位间隔时间为61月（0月~247月）。第一原发肿瘤和第二原发肿瘤的临床分期、肿瘤病理学类型、受体表达情况的构成比比较差异均无统计学意义，见表 1。

表 1 68例BPBC患者临床病理资料 Table 1 Clinicopathological features of 68 BPBC patients

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BPBC患者的第一原发肿瘤（Tumor 1）和第二原发肿瘤（Tumor 2）临床病理特征的相关性分析结果提示：双侧肿瘤分期具有显著相关性（r=0.931，P=0.017），病理类型和激素受体表达情况没有显著相关性（r=0.227，P=0.063；r=0.230，P=0.060）。

68例BPBC患者末次随访时间为2013年8月1日，中位随访时间130月（10月~403月）。截止到末次随访，存活45人，带瘤生存5人，无病生存40人，死亡15人，失访8人。全部患者累计生存率，见表 2。

表 2 BPBC患者累计生存率（x±s） Tabel2 Accumulative survival rate of BPBC patients (x±s)

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以6、12和24月作为肿瘤间隔时间界限定义sBPBC和mBPBC，分别进行生存分析比较。结果提示以12或24月作为区分sBPBC和mBPBC的时间界限，两者生存时间差异有统计学意义（间隔12月：χ²=5.609，P=0.018；间隔24月：χ²=13.146，P=0.000）。以6月作为时间界限划分sBPBC和mBPBC，则两者生存时间差异无统计学意义（χ²=3.409，P=0.065），见图 1。

Definition of interval time between synchronous BPBC and metachronous BPBC: A: 6 months; B: 12 months; C: 24 months 图 1 以不同时间间隔为界限sBPBC与mBPBC总生存差异 Figure 1 Overall survival of sBPBC and mBPBC patients at different cutpoints

图选项

选择双侧乳腺癌中分期较晚的一侧作为患者的最终病理分期进行生存分析，结果提示双侧乳腺癌中较晚的肿瘤分期对生存的影响具有统计学意义（χ²=13.978，P=0.007），见图 2。

图 2 最终肿瘤分期（双侧乳腺癌中分期较晚的一侧）对BPBC患者生存期的影响 Figure 2 Effect of final tumor stage(the more advanced stage bilateral breast cancer) on overall survival of BPBC patients

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双侧乳腺癌中，第一原发肿瘤不同病理类型之间生存时间差异没有统计学意义（χ²=0.739，P=0.864）；第二原发肿瘤不同病理类型之间生存时间差异存在统计学意义，浸润性小叶癌患者较浸润性导管癌患者差（χ²=8.521，P=0.036）。双侧肿瘤激素受体阳性患者平均生存时间长于受体阴性患者（Tumor1：23.7年vs.16.3年；Tumor2：16.6年vs.12.8年），但是差异无统计学意义（χ²=0.600，P=0.439；χ²=2.521，P=0.112）。

将双侧乳腺癌中分期较晚的肿瘤分期作为患者最终肿瘤分期纳入多因素分析，结果提示肿瘤分期、双侧乳腺癌发病间隔时间和第二原发肿瘤激素受体表达情况是影响BPBC患者预后的主要因素，见表 3。

表 3 影响BPBC患者生存的多因素分析 Table 3 Cox regression analysis of prognosis factors of BPBC patients

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BPBC是一种特殊类型乳腺癌，原则上是指双侧原发的肿瘤，不包括对侧转移的肿瘤。双侧原发乳腺癌的发病率占同期全部乳腺癌的2%~10%之间，国外报道高于国内报道^{[1, 2, 3, 4]}。可能与不同种族以及诊断标准及患者随访情况等相关。

一些研究认为同时性乳腺癌的发生与同一时间内体内微环境和激素水平的改变相关，因此更加容易出现相同的病理类型^[11]。SEER数据库超过3万例双侧乳腺癌的病理类型分析结果也提示，双侧乳腺癌发生间隔时间越近，病理类型相同或相似的可能性越大^[12]。但是目前对于BPBC具有同源性的理论尚缺乏充分的证据支持。本研究结果提示双侧乳腺癌的病理类型不具有显著相关性，但是病例数较少，并不能证明两者之间不具有同源性。

从第一原发肿瘤还是从第二原发肿瘤开始计算生存时间目前尚存在争议。虽然多数研究从第二原发肿瘤诊断时间开始计算生存时间，认为第二肿瘤发生时才可以诊断BPBC，从第一肿瘤发生开始计算会延长生存时间，产生偏倚。但是也有学者认为从第二肿瘤发生开始计算会减少有用信息，产生更大的偏倚^[13]。本研究采取从第一肿瘤开始计算生存时间，是基于将双侧乳腺癌患者作为一组特殊的易感人群来分析，从首次发生乳腺恶性肿瘤时间来计算生存率更加符合其临床特点。但是不可避免可能会使中位生存时间的统计分析产生偏倚。本研究中BPBC5年累计生存率为88%，10年累计生存率为72%。

多因素分析结果提示：肿瘤分期和双侧乳腺癌间隔时间对BPBC患者生存具有显著性影响。双侧肿瘤中分期较晚的肿瘤决定患者的预后，而双侧肿瘤发生间隔时间越长预后越好。一些研究表明同时性乳腺癌和异时性乳腺癌预后没有明显差异^[14]，也有些研究结果认为同时性乳腺癌预后劣于异时性双侧乳腺癌^[15]。可能与作者选择界定同时性和异时性乳腺癌的间隔时间不同有关。多数研究将区分同时性和异时性双侧乳腺癌的时间间隔界定为6~24月之间^{[14, 15, 16]}。根据肿瘤倍增时间计算，乳腺癌从一个细胞生长至直径1 cm的肿瘤约需要2年时间。本研究分别以6、12和24月作为时间间隔定义sBPBC和mBPBC进行分析，结果提示以6月作为界限时sBPBC和mBPBC生存差异无统计学意义，而以12或24月作为界限时，sBPBC和mBPBC生存率差异有统计学意义。对sBPBC和mBPBC的时间划分具有一定的参考意义。

本研究结果中，双侧乳腺癌的病理类型和激素受体表达情况并没有显著相关性。单因素分析中第一原发肿瘤的病理类型对患者预后没有显著性影响，而第二原发肿瘤病理类型显著影响患者预后，导管癌患者预后优于小叶癌患者。双侧乳腺癌激素受体阳性患者生存时间均长于激素受体阴性患者，但是没有达到统计学意义。将其纳入多因素分析后，仅有第二肿瘤激素受体表达情况对患者生存具有显著性影响。该结果提示双侧原发乳腺癌中第二肿瘤的病理特征可能对于患者的预后具有更加重要的意义。同时从另一个角度提示，对于乳腺癌患者，对侧乳腺癌的早期发现和治疗对预后具有重要的意义。