肿瘤转移是恶性肿瘤的主要特征及致死原因，是肿瘤病程中的关键事件。2013年中国肿瘤登记年报显示：全国恶性肿瘤发病率为235.23/10万，死亡率为148.81/10万；约90%的肿瘤患者死亡是因为转移^[1]。因此对于肿瘤转移的防治是目前急需解决的问题。对于恶性肿瘤的转移机制存在许多假说，其中以19世纪末提出的“种子-土壤学说”较为著名，该学说将癌细胞比作种子，将人体微环境比作土壤，认为决定肿瘤是否转移的关键是该土壤是否满足种子的生长条件，即充分认识到了肿瘤所处的微环境对于肿瘤的进展与转移的重要作用。近年的研究进一步为这一假说提供了新的的证据，并在肿瘤微环境方面提出了新的观点，这对于临床的药物选择方面有着重要的意义，并成为目前研究的热点。本文回顾近年对于“种子-土壤”学说国内外的研究成果，并就该假说的新观点、新认识作一综述。

肿瘤转移的器官特异性很早就得到认识，如乳腺癌易发生骨转移，小细胞肺癌易脑转移，结肠癌易发生肝转移；1889年Stephen Paget通过分析乳腺癌患者的尸解数据后提出种子与土壤学说：特定的肿瘤细胞（种子）倾向于转移到特定的器官（土壤），只有土壤适合种子时才会生长，成功发生转移^[2]。1928年 James Ewing指出转移是一些物理机制影响的，比如解剖位置和血液循环^[3]。这些无疑会影响转移，但是许多转移与靶器官的解剖位置、血流量并无明显关系（乳腺癌的骨转移，肾癌的甲状腺转移等），而血流丰富的脾、肾、肌肉却少有转移；有两项经典的实验也与此学说相悖：（1）B16 黑色素瘤转移实验^[4]：在注射了标记的黑色素瘤细胞的小鼠体内，能观察到细胞进入了肺和肾，但仅肺中形成了转移灶；（2）用于减轻卵巢癌恶性腹水的腹腔-静脉转流术^[5]：尽管数百万个肿瘤细胞进入循环，并没有发现肺转移（腹水回流经肺血管）率的升高。这说明对于转移，肿瘤细胞到达某个器官组织是远远不够的，还需要肿瘤细胞（种子）和器官微环境（土壤）协调，在合适的环境（土壤）下才能种植生长，成为转移灶。

肿瘤细胞作为种子，是转移过程中的重要组成部分。关于种子学说有很多新的理论^[6][循环癌细胞（circulating tumor cells，CTCs）、肿瘤干细胞（cancer stem cells ，CSCs) 、内皮间叶样迁移（epithelial to mesenchymal transition ，EMT）等]。原发灶的肿瘤细胞具有多元性，有着不同生长速度、表面抗原、药物敏感度、侵袭性等^[7]，转移对于肿瘤细胞（种子）也有很大的选择性，并不是所有的细胞都可以形成远处转移；肿瘤细胞不同，转移的结果也不同^[8]，合适的种子才有可能成功种植，不同的种子会出现不同的结果。

肿瘤细胞在靶组织中存活需要微环境的协助（比如内皮细胞、炎性细胞、成纤维细胞等 ）和复杂的信号转导网络调控（细胞因子、趋化因子和其他分子等^[9]）。同时肿瘤的微环境有着特殊的条件^[10]（比如缺氧环境、医学相关治疗的影响等^{[11, 12]}）。这种环境是种子生长的土壤，对种子的生长起重要作用。

肿瘤细胞与微环境间是相互作用的，对种子土壤学说的新认识主要在三个方面，种子携带土壤、适应土壤、重建土壤。 3.1 携带土壤

转移细胞（种子）可以携带自己的微环境（土壤），以帮助其更好的转移生长。如，肺癌相关的成纤维细胞在肿瘤转移中伴行能有效的增加转移的效率^[13]，转移细胞携带基质中的重要生长因子（ TGF-beta、EGF、FGF、CXL12、IL-6等）具有促进转移灶形成的作用^[14]。因此，肿瘤的转移不仅仅是肿瘤细胞的转移，还包括微环境的转移。

到达远处器官后，转移细胞需要适应新的环境。血液中很容易发现肿瘤细胞，但是少于0.01%的CTCs 能成功地形成转移灶^{[15, 16]}，CTCs在新环境中存活需要与环境协调，这个过程成功率很低，也正是转移低效率的原因^[17]。

微环境中有许多促进肿瘤生长的因素（如纤维细胞、趋化因子、血管生成因子、黏附因子等），也有很多能抑制肿瘤生长的因素（如免疫细胞及其产物）^[9]；微环境的抑制作用早在50年前就已开始研究^{[18, 19]}，如正常肺组织中分离出来的因子可以阻止肺转移灶的生长^[20]，正常脑组织中也存在类似机制可以抑制黑色素瘤脑转移灶的生长^[21]，这些都说明了机体自身抗肿瘤作用^[22]；有些则作为双向作用，在肿瘤的不同阶段发挥不同的作用^[23]。也就是说，土壤在种子生长的过程中表现出了不同的作用，有种子生长的有利条件，也有不利因素，种子在利用土壤的时候，同时也要适应其带来的不利因素。

原发灶可以事先在靶目标创建合适的微环境来促进其定植，肿瘤微环境可能在转移肿瘤细胞种植发生之前就已准备完成^{[24, 25]}。肿瘤细胞分泌因子引导一些必需细胞（比如造血、纤维细胞等）到达未来的转移灶，这些细胞能提前准备微环境来促进转移灶的形成^{[26, 27]}；说明转移可以先准备土壤再种植：一方面，原位肿瘤可以改变远处组织的微环境来帮助转移，另一方面，肿瘤转移后会改变靶器官的微环境更利于其生长，重建改变土壤来适合种子生长。

综上可见，转移细胞（种子）和所在的微环境（土壤）之间有着复杂的动态关系。下面就乳腺癌和结直肠癌转移为例，说明肿瘤在靶器官的生存与否取决于细胞与微环境的相互关系，进而说明种子与土壤的理论。

乳腺癌远处转移发生率高达约30%，其中骨转移最常见^[28]；乳腺癌在骨转移过程中，种子和土壤起到了重要作用。

在三阴乳腺癌（TN breast tumors）中，有学者^[29]提出Src（具有酪氨酸蛋白激酶活性的蛋白）通过强化PI3K-Akt（磷脂酰肌醇3-激酶-Akt信号通路）,介导CXCL12（趋化因子CXCL12，属于趋化因子蛋白家族）和IGF1（类胰岛素生长因子-1）反应通路来促进乳腺癌细胞的生长。这些因子在骨髓细胞和骨转移灶中有较高的表达水平^[30]，加之骨特殊的微环境^[31] (多种生长因子及酸性环境、细胞外高钙等），如此，骨对于乳腺癌细胞的转移生长是肥沃的土壤，其微环境在转移灶的形成和生长过程中扮演了重要角色^{[32, 33]}，这可能是乳腺癌易发生骨转移的原因。说明了土壤是种子合适的生长条件。

同时，三阴乳腺癌原发灶中的肿瘤相关成纤维细胞 （CAFs）可以使癌细胞倾向于发展成表达CAF介导的CXCL12和IGF1优势的群体。这种因子在一定浓度可以选择高Src活性的癌细胞，由此而选择的癌细胞容易转移到微环境富含CXCL12的骨中^[34] 。也就是说，乳腺癌原发灶基质可以在发生骨转移之前选择出倾向于骨转移的肿瘤细胞^[35]；说明了转移对种子的选择和要求。

骨内有许多硬质组织^[34]，乳腺癌细胞可以通过释放溶骨性介质（如IL-1、IL-6、IL-8、甲状旁腺相关蛋白PTHrP等），促进破骨细胞和基质细胞上调RANKL（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，核因子κB受体活化因子配体），从而导致骨破坏^[36]，骨再吸收会导致细胞外基质高钙，激活钙敏受体，增强PTHrP介导的破骨活性^[37]；从而形成被称为RANKL/RANK信号通路介导的骨破坏恶性循环^[38]。这进一步说明了种子和土壤间的相互作用关系。

综上，骨转移发生前已经开始准备土壤、针对土壤选择合适的种子，转移后对土壤进行改变，这些都说明了肿瘤转移中种子和土壤的重要性；合适的土壤，合适的种子，转移是有计划的。同时这种理论可以为临床提供新的治疗思路：抑制相关的通路受体，可能会取得较好的疗效，靶向PI3K-Akt 或者Src 、CXCL12 通路是重要方法^{[39, 40]}，并且已经有一些新的药物研发用于治疗骨转移^[41]。由于微环境对于转移的重要性，针对土壤的治疗也对防治转移有重要作用；二膦酸盐（改变骨组织中的细胞微环境^[42]）和德尼单抗（denosumab，RANKL 通路受体抑制药物，从上游开始阻止破骨细胞激活，从而抑制骨转移^[43]）对于骨转移灶的发展有很好的控制作用^[44]。

肝转移是结直肠癌（colorectal cancer，CRC）中较常见的远处转移，是结直肠癌患者死亡的重要原因^[45]。结直肠癌的肝转移（colorectal livermetastases,CRLM）与其他部位的转移虽然来源相同，但是在组织分化、淋巴浸润和静脉侵袭及耐药等方面具有较大不同^[46]，有研究提出这是由于来自不同的结直肠癌转移肿瘤干细胞（migratingcancer stem cells,MCSCs）亚群^[45]引起 ；也就是说，二者种子可能是不同的，对土壤的适应情况不同，故形成了不同的转移情况。 CD110（MCSCs的一种特异性表面抗原标志）亚群易发生肝转移，CD110是促血小板生成素（TPO）的特异性受体,TPO结合CD110后可有效的促进CD110阳性MCSCs生长，因此肝微环境中富含TPO^[47]也为肝转移的发生提供了条件^[48]，肥沃的土壤，为种子的生长提供了充分可适应的环境。

同时，CXCR4 （ 肿瘤细胞表达的一种趋化因子） 与其特别的配体细胞基质分化因子（SDF-1），在CRC中，介导的信号能进一步改变其他受体来促进细胞黏附转移^{[49, 50]}，从而介导细胞向高梯度的 SDF-1的趋化性 ，肝作为CRC 转移的最常见的器官，有着高水平的SDF-1表达^[51]。这说明土壤对于种子适应的重要性。此研究展现了SDF-1/CXCR4介导的器官特异性转移的新机制并提供了新的治疗方法。

综上，在结直肠癌发生肝转移的过程中，分别体现了种子和土壤各自的特点，最终影响两者的适应性，合适的种子和肥沃的土壤更易相适应，从而反映了肿瘤转移的特异性，同时也为结直肠癌转移的治疗提供了新的思路^[52]。

肿瘤转移是有目的、有选择性的，不同的肿瘤细胞在不同的微环境中有着不同的发展结果，虽然到达土壤的种子有很多，但是只有当土壤适合种子时，种子才会继续生长。对于种子与土壤学说的新认识包括：（1）携带土壤：肿瘤在转移时不仅仅是肿瘤细胞的转移，而且还有所生长的环境及生长因子的一起转移。（2）适应土壤 ：肿瘤细胞种植后，适应新的环境生长。（3）改变土壤：肿瘤细胞在转移器官上生长后，改变局部以至于整体的环境来更好的适应自己的生长。

对于肿瘤的治疗策略，个性化治疗愈发重要，不同的肿瘤，不同的微环境，需要不同的治疗方案；更多的分子信号通路和关键突变的发现，为治疗提供了更多的机会，靶向肿瘤细胞（种子）或者改变微环境（土壤）的新治疗方案或许未来可以替代现主流的不良反应明显、选择性低的放化疗。