前列腺癌（prostate cancer, PCa）是目前50岁以上男性最常见恶性肿瘤之一，2008年全球年龄标化发病率仅次于肺癌，其中中国发病率4.3/10万人^{[ 1 ]}，虽仍处于低发病率国家，但近年来中国前列腺癌发病率不断增高，2000年上海前列腺癌发病率7.7/10万人，居男性泌尿系统恶性肿瘤第一^{[ 2 ]}。前列腺癌治疗方案取决于患者的一般状况、年龄、预期生存时间、肿瘤分期及Gleason评分等。手术是治疗局限性前列腺癌最有效的手段，但其并发症发生率高，且患者多为老年男性，耐受性差，发现时往往已缺乏手术指征。目前试验性局部治疗因微创安全、耐受性好、并发症少受到越来越多临床医生及患者关注。激光诱导肿瘤间质热疗（laser interstitial thermotherapy, LITT）属于局部治疗中的新技术，起始于1983年^{[ 3 ]}，近10年来发展较快。本文主要就目前LITT治疗前列腺癌的相关文献进行回顾。1  前列腺癌LITT的原理

前列腺癌LI TT利用激光产生高温杀死肿瘤细胞，其基本设备包括激光发生器和光纤。操作者一般在磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）或超声（ultrasound，US）引导下经会阴将光纤插入肿瘤内，通过发射激光，光纤头部10~40 mm圆柱形弥散尖端可产生球型或椭圆形光能分布区激活光子，释放能量，组织吸收能量导致温度升高，当达到一定温度后，产生蛋白变性及合成抑制、DNA和RNA分子化学键断裂、磷脂双份子层完整性破坏等一系列化学变化，导致细胞不可逆性死亡。同时，高温能激活机体特异性T淋巴细胞，引起继发性肿瘤免疫，有利于肿瘤细胞进一步破坏。根据上升温度的不同，肿瘤组织分别出现高温反应、凝固性坏死、碳化等多种改变。一般认为，60℃左右即可发生不可逆蛋白变性、肿瘤细胞不可逆性死亡。也有研究表明，当加热持续时间延长，42℃~60℃的高温带在24~72 h后也可发生凝固性坏死^{[ 4 ]}，但由于此时存在残留肿瘤细胞的可能性，故多将温度控制在60℃~100℃间，过高的温度会导致碳化不利于进一步消融，在病理涂片上，LITT治疗组织为边界清晰的坏死区，内无活细胞，其周边可见充血带包绕^{[ 5 ]}。凝固性坏死区在MRI T2加权表现为低信号，动态增强（dynamic contrast-enhanced, DCE）扫描动脉期、门静脉期和延迟期均无强化，其边缘出现一薄层较均匀的强化影；灰阶超声则表现为低回声，超声造影无造影剂灌注。2  LITT治疗前列腺癌临床相关研究

LITT治疗肿瘤开始于1983年，Bown将Nd：YAG激光应用于转移性皮肤病灶，造成治疗区局部坏死。目前LITT已被广泛应用于肝脏肿瘤、肾肿瘤、骨肿瘤等多种肿瘤治疗，获得较满意疗效^{[ 6 ]}。前列腺癌方面相关研究较少。1993年，Amin等^{[ 3 ]}最先报道了1例应用LITT治疗前列腺癌放疗后局部复发。他们利用805 nm双极管激光，在直肠超声（trans-rectal ultrasound ，TRUS）引导下经会阴向肿块内插入光纤，术中使用CT监控消融范围，并同时插入导尿管内注入0.9%氯化钠溶液灌洗保护尿道、膀胱、直肠等周围临近重要组织器官。患者耐受性好，术后无并发症，一天后出院。术后10日CT增强可见消融灶无增强，3月后前列腺穿刺结果示治疗区凝固坏死。自此证明LITT治疗前列腺癌安全可行，短期效果较满意。

Lindner等^{[ 7 ]}2009年进行了第一份LITTⅠ期临床试验，他们选择12例从未进行过治疗的前列腺癌患者，术前经病史、体格检查、血化验、I-PSS、IIEF-5、 PORPUS问卷、六分法穿刺诊断低危前列腺癌（临床分期T1c~T2a, PSA <10 ng/ml, Gleason<6, 穿刺阳性针数<30% ，1针内肿瘤体积<50%），以多参数磁共振成像（multi-parametric magnetic resonance imaging，mpMRI）定位病灶，经粒子植入模板和3D US/MRI融合引导光纤，肿瘤边缘及直肠、尿道附近插入测温电极使其温度<50℃，使用Indigo Optimalaser系统（激光波长830 nm），超声造影（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）监控示治疗区灌注缺损，术中无并发症，术后2 min CEUS确认肿瘤消融完全。患者平均消融体积是肿瘤体积的12.25倍，75%的患者术后当天回家，其余患者术后一天出院，患者术后性功能、排尿功能均正常，并发症为会阴部不适最普遍，轻微血尿最严重。术后7天MRI示消融区无增强，术后6月67%患者在消融部位穿刺未发现肿瘤，50%患者前列腺没有发现PCa。随后，Lindner等^{[ 8 ]}又对4例已LITT治疗的前列腺癌患者7天后切除前列腺，发现LITT未增加手术难度，并提出消融区域为周围包绕一圈充血带的坏死组织，其内无存活的细胞，同时组织病理结果与MRI所测治疗区范围一致。Atri等^{[ 9 ]}也用类似的方法对1例患者行CEUS监测下LITT，术中使用激光Indigo Optimalaser系统，最初能量设定为15 W，当光纤尖端温度上升为100℃后，调整为2 W，全过程总耗时12 min，总能量2.88 kJ，每根针产生约1.5 cm×1.0 cm的椭圆形消融灶，术后5 min行CEUS未见肿瘤造影剂灌注，患者当日出院，术后一周mpMRI所示无增强区与CEUS结果一致。Polascik等^{[ 10 ]}治疗5例单灶前列腺癌，术后所有患者性功能与排尿功能正常，无并发症，其中2例患者术后6月TRUS穿刺，治疗区均为阴性，其中1例在未治疗部分检出前列腺癌，行前列腺切除术后病理结果显示首次LITT消融完全。

2010年，Raz等^{[ 11 ]}首先对2例低危患者行MRI引导下LITT治疗前列腺癌，术前经MRI T2加权相与弥散成像（diffusion-weighted imaging, DWI）定位病灶，在粒子植入板及3DMRI重建引导下使用Visualase系统（激光波长为980 nm）插入一根光纤，术中MRI热映射图监控，除了观察病灶及周围重要临近器官温度，也能对能量输出严格控制，术后即刻MRI增强结果与热映射图一致，残留病灶予即刻再次治疗，消融完全后结束治疗。患者3 h后出院，2周后复查MRI肿瘤无增强，术后1月未出现并发症。Colin、Mouraviev等也证实了MRI可用于引导前列腺癌LITT^{[ 12, 13 ]}。 Woodrum等^{[ 14 ]}对1例前列腺癌复发患者行MRI引导下LITT，复发灶位于前列腺床、近膀胱底和直肠区域，大小约1.6 cm×1.6 cm×1.0 cm，穿刺结果Gleason4+3分。术中使用2根光纤，功率设定15 W，共耗时10 min，其中每根针各自作用4 min后再一起工作2 min。患者第2日出院，术后保持排尿通畅及性功能。2月后PSA从2下降至0.42 ng/ml，MRI未见残留。Oto等^{[ 15 ]}报道了MRI引导LITT治疗前列腺癌临床Ⅰ期试验，9例低危患者治疗前后IPSS和SHIM评分基本无变化，1例患者出现自限性会阴不适，1例患者阴茎头局部感觉异常。8例患者术后即刻MRI增强示灌注缺损。术后6月MRI引导前列腺穿刺，7名患者消融区无前列腺癌，2名患者有残留（GS评分3+3=6分）。

更多相关研究正在进行中：NCT01094665选择临床分期T1~T2a、PSA <15 ng/ml 的60名PCa患者进行Ⅰ/Ⅱ期单中心单组试验，目前术后4月TRUS穿刺未发现肿瘤。3  影响前列腺癌LITT的因素

前列腺癌LITT的成功与否很大程度上取决于影像设备的准确性，涉及术前定位、引导进针及术中监测。目前主要使用US及MRI。US使用普遍，便于引导操作，但图像分辨率不佳，加上消融过程中产生的气体易干扰灰阶声像图，往往无法准确显示病灶范围。CEUS可替代灰阶超声用于术中监测，其原理为通过观察造影剂灌注情况反映肿瘤内是否存在微血流。MRI是目前诊断前列腺癌最理想的影像设备，mpMRI可发现80%~95%体积>0.5 ml的前列腺癌； T1加权热映射图可术中实时精确测量温度变化，确保肿块各部分>60℃彻底消融，并避免临近重要器官温度过高受到损伤；DCE可用于评估治疗效果，结果被证实与病理标本一致^{[ 16 ]}。但MRI操作条件限制多、费用高、耗时长，不利于引导性操作，而且诊断难度大，往往需要专门的影像学医师读片。US/MRI融合技术将术前MRI与实时TRUS相融合，结合MRI的高分辨率与US的灵巧性，在TRUS引导下准确定位病灶的同时，减少操作时间和费用，已验证其可行性，但考虑到融合有偏差，仍需要扩大LITT消融范围^{[ 7 ]}。

激光所能产生消融病灶的大小也是影响消融效果的另一个关键因素，主要包括波长和能量。 波长590~1 064 nm的激光，其水和血红蛋白的吸收小；波长>1 μm的激光穿透率最佳，故一般选择波长1 000 nm左右的激光。Nd:YAG（1 064 nm）穿透力好，能够穿透10 mm组织，目前临床应用广泛，但其器械体积大、笨重，价格也较贵。自从Issa等将830 nm双极管激光应用于前列腺组织消融后，国外开始应用800~980 nm激光替代Nd：YAG。这些激光虽然穿透深度仅5 mm，但能效高，仪器更小型便携，价格也更低廉。另外，治疗前列腺癌的能量一般选择5W，可形成10~20 mm的椭圆形消融区^{[ 17, 18 ]}。提高激光能量虽然可以在短时间内提高局部温度，形成更大的消融灶，但容易引起组织碳化，反而降低热传导，限制消融范围。近年来出现部分激光设备搭载冷循环装置，能降低光纤表面温度，允许高达50 W能量输出的同时防止碳化，最大可产生80 mm的消融灶。4  结论

前列腺癌是老年男性最常见的恶性肿瘤之一。对于无法或不愿手术治疗的患者，可尝试试验性局部治疗。与传统治疗方法相比，局部治疗耐受性好、并发症少、住院时间短、费用少，并可重复治疗，受到大部分患者和临床医生的关注。其中冰冻治疗（cryo-surgical ablation of the prostate，CSAP）和高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU），发展早，国内外研究多，体系较完善。LITT利用激光诱导肿瘤间质热疗，与其他设备相比，激光具有成本低、易于运输、使用寿命长、维修少、能量输出灵活、仪器占地空间小等多种优势，近年来研究发展较快。前列腺本身组织性质也适合激光热疗—有适当的光能吸收率，含水量较多，血流不丰富，避免了血液的热传导作用。最重要在于激光可以与MRI兼容。第二届国际研讨会（Second International Workshop）与专责小组（task force panel）均推荐MRI可作为前列腺癌的影像学诊断标准及局部治疗筛选标准^{[ 19 ]}。同时，激光精准可控，消融范围小，对于形态不规则、体积小的肿瘤，可以最大程度减少对重要器官的损伤以及保留正常前列腺组织，并发症少。LITT的布针以最小破坏正常组织为宜，一般每根针距肿块外缘及相互间距1~2 cm。若肿瘤边缘临近大血管，针则要距离边缘5~10 mm。若选择多根针同时作用，还须考虑协同作用会使消融体积增大。

与其他试验性局部治疗比较，LITT没有CSAP的麻醉效果，受“热沉效应”影响也较CSAP大，但LITT可以烧灼针道，出血及针道种植转移的风险降低，利用MRI热敏图术中实时监测病灶温度变化更准确，仪器设备也更小型。LITT与HIFU相比，侵袭性大，对于前列腺后部的治疗也没有HIFU方便，但对于前列腺尖部的治疗LITT更有优势，并且LITT可利用MRI热敏图术中准确实时控温，仪器占用空间更小，也可以治疗直肠封闭及存在前列腺钙化的患者。与光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）和射频消融治疗（radiofrequency ablation，RFA）相比，LITT不需要使用光敏剂、不受组织含氧量和阻抗的影响，治疗方案规划较PDT简单，并发症、受“热沉效应”影响所致肿瘤残存复发问题也较RFA少，但LITT受组织含水量及光能吸收率影响，且对于大面积的治疗，LITT耗时长。

目前，LITT治疗前列腺癌尚处于起步阶段，缺乏大型多中心前瞻性研究与前列腺癌根治术疗效进行比较，也无远期疗效分析。研究标准、适应证、禁忌证等也需经过长期随访进一步研究。在LITT尚未取得更多研究结果之前，尚无法纳入前列腺癌治疗指南。然而不能否认，随着新的研究、治疗经验的积累及与其他治疗方法的联合等LITT将有更快发展。