肿瘤防治研究  2014, Vol. 41 Issue (9): 1031-1035
本刊由国家卫生和计划生育委员会主管,湖北省卫生厅、中国抗癌协会、湖北省肿瘤医院主办。
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文章信息

周然,王峰,庞丽娜,曹蕾,樊青霞. 2014.
ZHOU Ran, WANG Feng, PANG Lina, CAO Lei, FAN Qingxia. 2014.
塞来昔布联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期肺腺癌的临床观察
Clinical Observation of Celecoxib Combined with Pemetrexed Plus Carboplatin as a First-line Therapy for Advanced Pulmonary Adenocarcinoma
肿瘤防治研究, 2014, 41(09): 1031-1035
Cancer Research on Prevention and Treatment, 2014, 41(6): (09): 1031-1035
http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2014.09.016

文章历史

收稿日期:2013-09-22
修回日期:2013-10-16
塞来昔布联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期肺腺癌的临床观察
周然, 王峰, 庞丽娜, 曹蕾, 樊青霞    
450052 郑州,郑州大学第一附属医院肿瘤科
摘要目的 评价塞来昔布联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期肺腺癌的疗效及安全性。方法 将43例 符合标准的晚期肺腺癌患者随机分为A、B两组。A组22例采用塞来昔布联合培美曲塞和卡铂治疗,21 天为1周期,口服塞来昔布直至疾病进展或出现严重不良反应;B组21例只采用培美曲塞和卡铂治疗, 21天为1周期。每2周期评价疗效,每天监测不良反应。结果 A组和B组的缓解率(RR)分别为40.90% (9/22)和38.10%(8/21),疾病控制率(DCR)分别为86.37%(19/22)和85.72%(18/21),两者 比较差异无统计学意义(P=0.863)。中位无疾病进展时间(mPFS)分别为6.97月和6.37月,中位总 生存时间(mOS)分别为14.8月和11.3月,差异均无统计学意义(P= 0.294,P=0.436)。A组1年总生 存率为B组的两倍,但差异仍无统计学意义(21.10% vs. 10.00%,P=0.339)。A组生活质量(QOL) 的改善明显高于B组(77.27% vs. 42.86%,P=0.031),两组不良反应发生率相似(P>0.05)。 结论 塞来昔布联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期肺腺癌未能提高疾病控制率,但能明显改善患者生活 质量,不良反应发生率无增加,有一定临床应用价值,值得进一步研究。
关键词塞来昔布     肺腺癌     培美曲塞     卡铂    
Clinical Observation of Celecoxib Combined with Pemetrexed Plus Carboplatin as a First-line Therapy for Advanced Pulmonary Adenocarcinoma
ZHOU Ran, WANG Feng, PANG Lina, CAO Lei, FAN Qingxia    
Department of Oncology, The First Affiliated Hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China
AbstractObjective To evaluate the efficacy and toxicity of celecoxib(CXB) combined with pemetrexed(PEM) plus carboplatin(CBP) as a first-line therapy for advanced pulmonary adenocarcinoma. Methods Forty-three eligible patients were randomly assigned into two groups. In Group A, 22 patients were treated with CXB combined with PEM plus CBP regimen; in Group B, 21 patients were treated with PEM plus CBP alone. PEM and CBP were repeated every 3 wk, whereas CXB was continued with no interruption until the progression of disease or serious adverse events occurred. The efficacy was evaluated every 2 cycles and adverse reactions were observed every day. Results Forty-three eligible patients were randomly assigned into two groups. In Group A, 22 patients were treated with CXB combined with PEM plus CBP regimen; in Group B, 21 patients were treated with PEM plus CBP alone. PEM and CBP were repeated every 3 wk, whereas CXB was continued with no interruption until the progression of disease or serious adverse events occurred. The efficacy was evaluated every 2 cycles and adverse reactions were observed every day.Conclusion Although CXB combined with PEM plus CBP as a first-line therapy for advanced pulmonary adenocarcinoma couldn’t improve the DCR, it could significantly improve the QOL without any increase of toxicity incidence. Therefore, the therapy is valuable to some degree in the clinical application and further study is needed.
Key words: Celecoxib     Pulmonary adenocarcinoma     Pemetrexed     Carboplatin    
0 引言

《2012中国肿瘤登记年报》最新统计数据显 示,肺癌的发病率和死亡率仍居我国恶性肿瘤的 首位,其中肺腺癌约占肺癌的30%~50%,且近几 年仍有明显上升趋势。因肺腺癌起病隐匿,就诊时大多已为晚期,预后差,不治疗者的中位生存 期仅为4~5月[1]。虽然一项大型的Ⅲ期随机对照研 究[2]显示培美曲塞联合卡铂方案能给肺腺癌患者带 来更大的获益(OS 12.6月),但肺腺癌的远期生 存率仍然很低,5年生存率﹤20%,急需发现更有 效的治疗措施。研究发现,特异COX-2(环氧化 酶-2)在许多肿瘤组织中高度表达,并且与肿瘤的 发生、发展、转移等关系密切,有望为肿瘤的治 疗寻找一个新的方向[3]。我们对COX-2特异性抑制 剂─塞来昔布联合培美曲塞和(或)卡铂作为一 线方案治疗晚期肺腺癌患者进行了临床观察,现 报告如下: 1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2010年11月─2011年6月在郑州大学第一 附属医院肿瘤科收治的晚期肺腺癌患者43例。入选 标准:年龄在18~75岁,KPS评分≥70分,性别不 限;均经病理学确诊为肺腺癌的ⅢB/Ⅳ期的初治患 者,预计生存期>3月;根据实体瘤疗效评价标准 (RECIST)至少有一个明确可测量的肿瘤病灶; 无明显肝、肾、血液系统等功能障碍(≤Ⅰ度),心 肺功能无明显异常;既往无长期服用NSIDS类及免 疫抑制类药物史;患者自愿签署知情同意书,依从 性良好。排除标准:妊娠期或哺乳期妇女;存在其 他肿瘤病史;存在其他疾病需近期或以后长期服 用NSIDS类及免疫抑制类药物;存在其他合并症而 不能或不愿接受叶酸、维生素B12、地塞米松治疗 的患者;有溃疡或出血史;有冠心病、糖尿病史。 根据上述标准共有43例患者入组,采用数字表法 随机分为A、B两组。A组22例,接受塞来昔布联 合培美曲塞和卡铂方案化疗;B组21例,接受培美 曲塞和卡铂方案化疗。两组患者一般资料的差异 无统计学意义,具有可比性,见表 1

表 1 43例晚期肺腺癌患者临床资料[例(%)] Table 1 Clinical data of 43 patients with advanced pulmonary adenocarcinoma [n(%)]
1.2 给药方法

A组:培美曲塞(PEM)500 mg/m2加入0.9% 氯化钠溶液100 ml中静脉滴注>10 min,d1,卡铂 (CBP )AUC=5 mg/ml·min-1加入5%葡萄糖400 ml 中静脉滴注,d2~3,每21天为1周期,6周期后改 行PEM 500 mg/m2单药维持,连续维持4周期后若 未进展则定期复查,同时化疗期间连续口服塞来昔 布(CXB)200 mg,2次/天,直到疾病进展或严重 的不良反应;B组:PEM、CBP的用法同A组,但不 口服CXB。 1.3 合并用药

A、B组用药前均至少5天开始口服叶酸片0.4 mg,1次/天,直至最后一次PEM给药后21d;用药 前至少5 d给予维生素B12 1 mg,肌注,以后每9 周 重复注射一次;使用PEM化疗的前1天、当天及第 2天给予肌注地塞米松针剂5 mg QD。化疗前常规 给予托烷司琼5 mg,静脉推注、苯海拉明20 mg, 肌注、泮托拉唑80 mg,QD,静脉滴注,化疗后 常规给予托烷司琼5 mg,静脉推注。化疗周期中 出现骨髓抑制给予相应的升血药物,脑转移有症 状者给予降颅压治疗,骨转移者给予唑来磷酸钠 治疗,疼痛者给予止痛治疗。 1.4 观察指标 1.4.1 近期疗效

按RECIST实体瘤疗效评价标 准,每2周期进行一次影像学评估,分为完全缓解 (CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展 (PD),客观缓解率(RR)为CR+PR,疾病控制率 (DCR)为RR+SD。 1.4.2 远期疗效

远期疗效的主要研究终点为无 疾病进展时间(PFS),次要研究终点为生存时间 (OS)。PFS指从化疗开始至疾病进展的时间, OS指从化疗开始至死亡或末次随访时间。 1.4.3 不良反应

化疗前后复查血常规、生化 (肝肾功、血脂、电解质)、血凝、心电图,每 天观察患者的症状、体征,及时记录并判断与用 药的关系,按NCI-CTC3.0抗肿瘤药物毒性反应分 级标准分级。 1.4.4 生活质量(QOL)评估标准

使用Karnofsky 评分方案,治疗后评分增加≥10分为改善,减少 ≥10分为降低,两者之间为稳定。 1.5 统计学方法

采用SPSS16.0统计软件进行分析。无序分类 资料采用χ2检验、分级资料采用Kruskal Wallis H检 验、生存资料分析采用Kaplan-Meier法(Log rank 检验),P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 近期疗效

4 3 例患者均完成了2 周期化疗。A组:CR 0%(0/22)、PR 40.91%(9/22)、SD 45.45%(10/22)、 P D 13. 6 4 % ( 3 / 2 2 ),B组:C R 0 % ( 0 / 21)、PR 38.10%(8/21)、SD 47.62%(10/21)、PD 14.28%(3/21), 两组比较差异无统计学意义(P=0.863)。 2.2 远期疗效

A组中2例分别在化疗6周期和化疗10周期因重 度消化道损害而退出,1例在观察10月后失访;B组中 1例在化疗6周期后失访;在生存期的观察中A组有1 例在23月,B组在15月、19月、22月分别有1例失访; 余入组患者均追踪至死亡。A组中位疾病进展时间 (mTTP)为6.97月(95%CI:4.43~9.51 ),中位生存 时间(MST)为14.8月(95%CI:9.24~20.36); B 组中位疾病进展时间(mT T P ) 为6 . 3 7 月 (95%CI:4.98~7.76),中位生存时间(MST) 为11.3月(95%CI:6.93~15.57)。两组PFS和OS 比较差异均无统计学意义,P值分别为 0.294和 0.436,生存曲线见图 1。1年总生存率为21.10% (4/19)和10.00%(2/21),差异无统计学意义 (P=0.339)。

Notes:a: patients treated with CXB combined with PEM plus CBP regimen;b: patients treated with PEM plus CBP 图 1 接受塞来昔布联合培美曲塞和卡铂组与培美曲塞和卡铂组晚期肺腺癌患者的生存曲线 Figure 1 Survival curves of patients treated with CXB combined with PEM plus CBP regimen and patients treated with PEM plus CBP
2.3 不良反应

A组中骨髓抑制13例(59.1%)、胃肠道损 害14例(63.6%,其中2例发生重度消化道损害 而停药)、便秘2例(9.1%)、肝功能异常3例 (13.6%,表现为转氨酶轻度升高)、肾功能异 常2例(9.1%,表现为尿素氮轻度升高)、脱 发2例(9.1%)、乏力5例(22.7%)、水肿2例 (9.1%,分别为眼睑部及双下肢的轻度水肿)、 皮疹6例(27.3%)、心脏毒性2例(9.1%,1例表 现为心脏缺血,1例表现为频发室性早博,停药 后均消失)。B组中骨髓抑制10例(47.6%)、 胃肠道损害11例(52.4%,均为轻中度)、便秘3 例(14.3%)、肝功能异常1例(4.8%,表现为转 氨酶轻度升高)、肾功能异常1例(4.8%,表现 为尿素氮轻度升高)、脱发1例(4.8%)、乏力 4例(19.0%),皮疹2例(9.5%),未见水肿及 心脏毒性。两组比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表 2

表 2 接受塞来昔布联合培美曲塞和卡铂组与接受培美曲塞和卡铂组晚期肺腺癌患者常见不良反应比较 Table 2 Comparison of adverse reactions in patients treated with CXB combined with PEM plus CBP regimen and patient streated with PEM plus CBP
2.4 生活质量评分比较

A组生活质量(quality of life ,QOL)评分显著改 善,与B组比较差异有统计学意义(P=0.031),见 表 3。A组疼痛NRS评分为5分的患者3例,需口服 盐酸羟考酮缓释片(10~20) mg/12 h;6分的患者2 例,需口服盐酸羟考酮缓释片20 mg/12 h;7分的 患者2例,需口服盐酸羟考酮缓释片30 mg/12 h; B组NRS评分为5分的患者2例,需口服盐酸羟考酮 缓释片20 mg/12 h;6分的患者2例,需口服盐酸羟 考酮缓释片(20~30) mg/12 h;7分的患者2例,需 口服盐酸羟考酮缓释片(30~40) mg/12 h。这一结 果与同类癌痛治疗研究的结果相一致,即塞来昔 布联合阿片类止痛药物治疗癌痛能减少阿片类止 痛药物的剂量。

表 3 接受塞来昔布联合培美曲塞和卡铂组与接受培美曲塞和卡铂组晚期肺腺癌患者组生活质量改变情况 Table 3 QOL changes in patients treated with CXB combined with PEM plus CBP regimen and patients treated with PEM plus CBP
3 讨论

化疗是治疗晚期肺腺癌的主要方法,尽管目 前已有很多药物可应用于晚期肺腺癌的治疗,但 患者的生存率并没有明显改善,预后仍然较差, 加大药物剂量或多药联合可能有一定的疾病控制 优势,但也明显加重了不良作用,寻找有效、经 济、低毒的治疗方案仍是研究的热点。

COX-2是花生四烯酸合成前列腺素过程中一 个重要的限速酶,主要位于核膜与内质网,在正 常状态下大多数组织不表达,但在IL-1、TNF-α、 EGF、癌基因产物和抑癌基因(p53)等刺激下表 达增加[4],进而促使正常细胞发生恶性转化,促进 肿瘤的生长、浸润、转移,诱发肿瘤的耐药[5]。 大量体外实验表明,CXB作为特异性的COX-2抑 制剂,不仅有传统的抗炎、止痛作用,而且可通 过调节血管内皮生长因子-C (VEGF-C)的表达、作 用凋亡通路、干扰氨基酸代谢旁路、上调过氧化 物酶体增殖蛋白激活性受体γ(PPAR-γ)、改变 胰岛素样生长因子轴(IGF轴)等途径抑制肺癌的 生长、浸润、转移[6, 7, 8, 9]。PEM是多靶点抗叶酸类化疗药物,通过抑制依赖叶酸的酶而抑制嘧啶和嘌 呤的合成,进一步引起核苷酸合成的异常发挥抗 肿瘤作用。CBP主要作用于肿瘤细胞的DNA,诱 导形成DNA链内、链间及DNA-蛋白的交联,破 坏DNA的复制从而抑制肿瘤细胞的分裂,还可以 通过影响膜蛋白、金属硫蛋白、谷胱甘肽、骨架 蛋白等发挥抗肿瘤作用,且肝肾毒性及胃肠道反 应较顺铂轻。从上述抗肿瘤机制来看,CXB联合 PEM/CBP理论上有协同作用。

国内外均曾报道CXB联合化疗能明显抑制小 鼠体内移植性肺癌的生长、转移,为联合用药的 临床实验提供了理论依据。但近年来有关CXB联 合化疗治疗NSCLC的临床观察报道结果不一。在 Ⅱ期临床试验中,Gasparini等[10]观察了34例CXB 联合PTX周方案治疗的肺腺癌患者,Nugent等[11] 观察了39例CXB联合DOC化疗的NSCLC患者,均 显示联合用药并不增加不良反应,治疗效果上有 很好的研究前景,而Schneider[12]观察了20例应用 铂类为基础的化疗方案后进展的NSCLC患者,发 现CXB联合DOC并不提高疗效反而增加了骨髓毒 性。Gadgeel等[13]评价了30例老年或PS评分为2分的 NSCLC患者,结果显示CXB联合DOC与单用DOC 相比疗效无差异,不良反应尚能耐受,Fidler等[14] 也得出了相似的结论。两个著名的Ⅲ期临床研究— 30203实验和NVALT实验结果也不一致,前者得 出了联合CXB能提高疾病控制率的阳性结果[15], 后者却得出了阴性结果[16]。综合分析既往的临床 观察发现CXB用量、患者的选择、联合的化疗方 案、联合用药的时期(一线或二线)不统一、试 验观察的样本量太少等均可影响试验结果。

本试验研究了CXB联合PEM/CBP方案一线治 疗肺腺癌,与以往研究的联合化疗方案均不同, 且将患者的病种限制为一种病理类型并选择为一 线用药,同时排除了胃肠道及心血管方面的高危 人群,使得本试验受干扰影响因素的影响更少、 结果更稳定。虽然本试验结果显示联合CXB组(A 组)与非联合组(B组)相比,RR、SD、PFS、 OS均无明显差异(P>0.05),未得到理论预测 的阳性实验结果,但患者生活质量有明显提高 (P=0.031),不良反应发生率无差别且多为轻中 度。另有关于CXB联合阿片类治疗癌痛的研究表 明联合用药能减少阿片类药物的用量[17, 18],本试验 与上述结果一致,表明化疗药物联合CXB治疗肺 腺癌仍有一定的临床应用价值。本试验的缺陷在于样本量较少、每位患者肿瘤组织中COX-2的表 达程度不明确,可能影响了结果,尚需要样本量 更大、分组更细的大型临床试验进一步证实。

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