贝伐单抗（bevacizumab，BEV)是一种重组 的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)单克隆抗体。基础研究显示，在结 直肠癌中，VEGF存在于整个肿瘤生命周期中， 血管生成与疾病进展、癌症复发转移和总生存下 降相关。临床前及Ⅲ期临床研究均表明BEV可持 续抑制血管生成，对于肿瘤生长有良好的控制， 可为患者带来持续生存获益。AVF2107研究^[1]证 实BEV联合IFL方案(伊立替康+5-氟尿嘧啶+四氢 叶酸钙)较单用IFL方案能显著延长无进展生存 时间 (progression-free survival，PFS)和中位生存 时间 (overall survival，OS)。美国食品药品管理 局于2004年批准将BEV作为治疗晚期结直肠癌 （metastatic colorectal cancer，mCRC）的一线治疗 选择。2013年ITACA研究^[2]结果表明与单用标准化 疗方案（FOLFOX/FOLFIRI）相比，BEV联合化疗 一线治疗mCRC并不能带来生存获益，BEV的地位 是否会发生变化？本研究总结近年来BEV联合化 疗一线治疗mCRC的Ⅱ期和Ⅲ期随机对照临床研究 (randomized controlled trial，RCT)，用Meta分析方 法评估其疗效和安全性，为mCRC临床治疗提供更 多依据。 1 资料与方法 1.1 检索策略

检索相关数据库，英文数据库包括Cochrane Library、PubMed、Embase；中文数据库包括中 国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文 献数据库（CBM）、维普中文科技期刊及万方 数据库。检索词包括：结直肠癌、化疗、贝伐珠 单抗、阿瓦斯汀、安维汀和colorectal neoplasms, colorectal cancer,colon neoplasms,rectal neoplasms, chemotherapy,Bevacizumab,Avastin。检索2000年1 月至2013年12月的相关文献。 1.2 文献纳入和排除标准 1.2.1 纳入标准

(1)试验设计：随机对照试验 (randomized control trial,RCT)，不论是否采用盲 法；(2)研究对象：经病理确诊为mCRC患者，既 往未曾使用过BEV或类似靶向药物；(3)干预措 施：试验组和对照组化疗方案相同，试验组增加 BEV；(4)观察结果：治疗疗效和化疗药物及靶向 药物相关的不良反应。 1.2.2 排除标准

(1)非RCT；(2)研究对象纳入研 究前曾使用过BEV或类似靶向药物；(3)同时接受 其他靶向治疗方案的研究；(4)BEV联合化疗为二 线治疗方案；(5)观察结果未能提供治疗疗效相关 的不良反应数据。 1.2.3 结局指标

主要研究指标是无进展生存时 间（progression free survival,PFS）和总生存时间 （overall survival,OS），次要研究指标包括有效 率（objective response rate,ORR）和不良反应。 PFS是指化疗开始至肿瘤出现进展或死亡的时间。 OS是指从化疗开始至死亡或末次随诊时间。ORR 是指可评价患者中取得完全缓解或部分缓解的比 例（按RECIST实体肿瘤疗效评价标准）。 1.3 数据提取

对纳入研究文献提取相关数据，包括：(1)基 本数据：题目、作者、发表日期及来源等；(2) 研究设计：患者数量、病理分期及具体化疗方案 等；(3)结局指标：PFS、OS、RR及不良反应。为 确保分析的质量，由两位研究者独立地进行数据 提取。 1.4 质量评价

对纳入的临床试验质量评价按Cochrane协作网 偏倚风险评价标准进行。主要从是否随机化、盲 法、分配有无隐藏、随访（失访或退出）及意向 性分析（intension to treat，ITT）等5方面。分为3 个等级，“A”级(低度偏倚)：上述标准均为“正确或 充分”者； “B”级(中度偏倚)：有1项或1项以上标 准未描述则为不清楚；“C”级(高度偏倚)：有1项或 1项以上标准不正确或未使用。 1.5 统计学方法

数据分析采用Stata12.0软件，以相对危险度 （relative risk,RR）和风险比（hazard ratios,HR） 作为效应量，PFS、OS等生存指标由疾病进展风 险（HR of disease progression）、疾病死亡风险 （HR of disease death）进行合并分析，各效应量 以95%置信区间（95%CI）表示。采用卡方检验进 行研究间的非均质性研究，P＜0.1为差异有统计 学意义；对研究间的非均质性采用I2定量分析，低 异质性( P≥0.1，I²＜30%) ，采用固定效应模型； 高异质性 ( P＜0.1，I²≥30%) ，采用随机效应模 型。依据Cochrane协作网的指导方针作为研究偏倚 的评估依据，对研究偏倚采用漏斗图进行鉴定，P ＜0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 检索结果

通过检索词初步检出相关文献278篇（中文23 篇，英文255篇）；通过阅读文献题目和摘要，排 除不符合要求的文献253篇（例如综述、观察性研 究、Meta分析、非随机研究等），获得文献25篇； 阅读全文排除文献16篇，最终检索出9篇文献^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9]}， 共3 930例mCRC患者。 2.2 研究特征

检索出2项Ⅱ期临床研究^[6,7]和7项Ⅲ期临床研 究^{[1,2,3,4,5,8,9]}；8项临床研究^{[1,2,3,5,6,7,8,9]}是多中心临床研究，仅 Stathopoulos等研究^[4]是单中心临床研究；均为一 线使用BEV联合化疗，其中3项临床研究^[7,8,9]针对老 年mCRC患者；5项临床研究^[1,2,3,4,5]化疗方案以氟尿嘧 啶为基础方案，4项临床研究^[6,7,8,9]化疗方案是氟尿嘧 啶类单药方案。因Passardi研究^[2]中既有FOLFOX 又有FOLFIRI方案，故按化疗强度分为联合或单药 方案，见表 1。

表 1 纳入Meta分析的9篇文献基本特征 Table 1 Basic characteristics of the 9 studies involved in the Meta-analysis

表选项

本Meta分析评价“A”级有3项研究^[1,3,7]，“B”级 有2项研究^[2,8]，“C”级有4项研究^[4,5,6,9]，见表 2。

表 2 纳入Meta分析研究的9篇文献质量评价 Table 2 Quality evaluation of the studies involved in the Meta-analysis

表选项

纳入的9项研究中有8项^{[1,2,3,5,6,7,8,9]}报道了 PFS，共3 708例患者。本Meta分析结果显示， BEV联合化疗一线治疗mCRC的PFS与单纯化疗 相比，差异具有统计学意义（HR=0.62,P<0.0001, 95%CI: 0.49~0.74），见图 1。临床研究间异质 性明显(I²=78.3%，P＜0.0001)，可能与化疗强度 或化疗方案有关。按化疗强度进行亚组分析， 结果显示BEV联合氟尿嘧啶为基础方案或联合 氟尿嘧啶类单药均可降低mCRC患者的疾病进展 风险，差异具有统计学意义（HR=0.68,P<0.001, 95%CI: 0.46~0.89; HR=0.56,P<0.001,95%CI: 0.47~0.64）。BEV联合氟尿嘧啶为基础方案间存 在明显异质性(I²=86.6%，P＜0.0001)，可能与氟尿 嘧啶为基础联合方案包括氟尿嘧啶类联合奥沙利 铂或伊立替康有关。BEV联合氟尿嘧啶类单药方 案间无异质性(I²=0.0%，P=0.693)。漏斗图显示不 存在明显发表偏倚，见图 2A。

图 1 贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌患者的PFS的 Meta分析 Figure 1 A Meta-analysis of PFS of metastatic colorectal cancer(mCRC) patients treated with BEV combined with chemotherapy

图选项

图 2 贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的无进展生存期（A）、总生存期（B）和缓解率（C）的漏斗图 Figure 2 Funnel plots of PFS(A),OS(B) and ORR(C) of mCRC patients treated with BEV combined with chemotherapy

图选项

纳入9项研究中8项^{[1,2,3,4,5,6,8,9]}报道了OS， 共3 826例患者。本Meta分析结果显示，BEV 联合化疗一线治疗mCRC的O S 与单纯化疗相 比，差异具有统计学意义（HR=0.84,P<0.001, 95%CI: 0.73~0.95），见图 3。临床研究间有异质 性 (I²=50.9%，P=0.047)。按化疗强度进行亚组 分析，BEV联合氟尿嘧啶为基础方案间存在明 显异质性(I²=71.1%，P＜0.0001)，结果显示BEV 联合氟尿嘧啶为基础方案没有降低mCRC患者的 疾病死亡风险，差异无统计学意义（HR=0.85, P=0.068,95%CI: 0.68~1.03）；而BEV联合氟尿嘧 啶类单药可降低mCRC患者的疾病死亡风险，差 异具有统计学意义（HR=0.83，P<0.001，95%CI: 0.68~0.97）。漏斗图显示不存在明显发表偏倚， 见图 2B。

图 3 贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌患者的OS的 Meta分析 Figure 3 A Meta-analysis of OS of mCRC patients treated with BEV combined with chemotherapy

图选项

纳入9项研究^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9]}均报道了ORR，共 3 803例患者。本Meta分析结果显示，BEV联合 化疗一线治疗mCRC的ORR与单纯化疗相比，差 异具有统计学意义（RR=0.80,P<0.001,95%CI: 0 . 6 0 ~ 0 . 9 3 ） ，见图 4 。临床研究间有异质性 (I²=53.8%，P=0.027)，按化疗强度进行亚组分 析，BEV联合氟尿嘧啶为基础方案间存在异质性 (I²=59.3%，P=0.043)，结果显示BEV联合氟尿嘧 啶为基础方案没有提高mCRC患者的ORR，差异 无统计学意义（RR=0.87,P=0.055,95%CI: 0.74~ 1.01）；而BEV联合氟尿嘧啶类单药可提高ORR， 差异具有统计学意义（RR=0.67,P<0.001,95%CI: 0.53~0.86）。漏斗图显示不存在明显发表偏倚， 见图 2C。

图 4 贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的ORR的Meta分析 Figure 4 A Meta-analysis of ORR of mCRC patients treated with BEV combined with chemotherapy

图选项

异质性检验显示仅腹 泻、治疗中断在两组间存在异质性，采用随机 效应模型进行分析；其余采用固定效应模型进 行分析。Meta分析结果显示，与单纯化疗方案 比较，增加了BEV相关不良反应发生率，如： 所有级别高血压（RR=4.20,P＜0.00001,95%CI: 3.12~5.65）、高血压（3~4级）（RR=4.80,P ＜0.00001,95%CI: 3.07~7.51）、胃肠道穿孔（3~4 级）（RR=3.59,P=0.01,95%CI: 1.34~9.60）、 蛋白尿（3~4级）（RR=2.87,P=0.03,95%CI: 1.13~7.25）、血栓性事件（3~4级）（RR=1.35, P=0.02,95%CI: 1.06~1.73），但没有增加治疗中 断（RR=1.22,P=0.34,95%CI:0.81~1.82）和出血 （3~4级）的发生率（RR=1.35,P=0.22,95%CI: 0.83~2.20）；也没有增加化疗药物相关不良反应 发生率，如白细胞减少（RR=1.18,P=0.22,95%CI: 0.91~1.52）和腹泻（RR=1.06,P=0.76,95%CI: 0.74~1.51）等，见表 3。

6项研究^{[1,3,5,7,8,9]}报道了治疗相关死亡率，BEV 联合化疗与单纯化疗相比，差异无统计学意义 （RR=0.97,P=0.91,95%CI: 0.62~1.54）。 3 讨论

本Meta分析合并纳入的9项研究^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9]}的中位PFS 和OS效应量和95%CI，结果显示，虽然临床研究 间存在异质性，但仍显示出BEV联合化疗可提高 mCRC患者的PFS和OS，可降低38%的疾病进展风 险和16%的死亡风险。为进一步显示化疗强度对 于BEV联合化疗的影响，按化疗强度分为联合或 单药方案进行亚组分析，联合方案包括氟尿嘧啶 类联合奥沙利铂或伊立替康，结果显示BEV联合 氟尿嘧啶为基础方案降低mCRC患者的32%疾病进 展风险，没有降低疾病死亡风险，并且没有提高 ORR；而BEV联合氟尿嘧啶类单药结果显示降低 mCRC患者的44%疾病进展风险和17%死亡风险， 并且提高33%ORR。本Meta分析提示BEV联合标 准化疗方案仅带来边缘生存获益。

从2003年至今已有多项有关BEV联合不同化 疗方案治疗mCRC的临床研究和临床观察，显示其 在延长患者PFS及OS方面较单用化疗具有优势。 但是BEV应用于mCRC的一线治疗在AVF2107 ^[1]、 ITACA^[2]和NO16966^[3]这些RCT研究中仍存在一 定争议。AVF2107研究^[1]结果表明BEV联合IFL 较单用IFL能够降低44%疾病进展和34%死亡风 险(P＜0.001)，显著延长患者OS（20.3月vs. 15.6 月，P=0.00003），并提高RR（44.8% vs. 34.8%， P=0.004），然而这些结果并未在随后的BEV联合 标准化疗中完全证实。在NO16966研究^[3]中，与单 用FOLFOX或XELOX相比，BEV联合化疗达到主 要研究终点，降低17%疾病进展风险(P=0.0023)， OS的有延长趋势（21.3月vs.19.9月），但未达 统计学意义（HR=0.89，95%CI: 0.76~1.03， P=0.077），两组RR相似。NO16966研究未有OS 获益的可能原因：试验组只有29%患者治疗到进 展，而对照组有47%；治疗中止原因主要与化疗 毒性相关，如神经毒性、胃肠道反应、骨髓抑制 等；远超过AVF2107研究^[1]中治疗中止患者比率。 在2013年ASCO年会上报道的ITACA研究^[2]发现 BEV联合标准化疗方案（FOLFOX/FOLFIRI）一 线治疗不能带来生存获益：与单用标准化疗方案 相比，BEV联合化疗的ORR、PFS和OS均未见改 善。考虑不同的研究间结果不尽相同，可能与不 同的研究采用化疗方案不同、也有可能与BEV缺 乏预测疗效的分子生物标志，不能对优势人群进 行选择有关。

尽管目前RCT研究结果显示BEV联合氟尿 嘧啶为基础一线治疗mCRC并不都能带来生存获 益，但多个一线大型临床观察和汇总分析均显示 BEV联合氟尿嘧啶为基础化疗可为患者带来生存 获益，这些大型临床观察和汇总分析纳入患者 数远远超过RCT研究，或许更能代表我们临床实 践。有两个mCRC一线大型观察性研究-BriTE^[10]和 BEAT研究^[11]，共入组近4 000例患者，BEV联合 FOLFOX、FOLFIRI或XELOX方案，结果显示PFS 约9~12月，OS约2年左右，该研究结论为BEV联合 化疗安全性和有效性均与既往前瞻性临床研究相 似。Hurwitz等^[12]基于患者个体资料进行了汇总分 析，共纳入了7项BEV联合化疗的随机对照研究， 其中一线研究有6项（患者总数3 178例），结果 显示，与一线单纯化疗组相比，BEV联合组的中 位PFS明显延长(9.1月vs. 6.9月，P＜0.0001)，疾病 进展风险降低42%(HR=0.58)；BEV联合组的中位 OS明显延长(19.8月vs. 17.6月，P=0.034)，疾病死 亡风险降低19%(HR=0.81)；亚组分析显示无论是 氟尿嘧啶联合伊立替康还是联合奥沙利铂，氟尿 嘧啶为基础联合化疗均可有显著的PFS优势。该研 究的结论为BEV联合氟尿嘧啶为基础不同化疗方 案疗效无明显差别，能为患者带来更多的生存获 益，提示这些标准一线化疗方案均适合与BEV联 合使用。

Macedo等^[13]系统评价BEV联合化疗一线治 疗mCRC的疗效和安全性，与单纯化疗相比， BEV联合化疗治疗mCRC可提高mCRC患者的PFS （HR=0.84,95%CI: 0.77~0.91，P<0.00001）和 OS（HR=0.72,95%CI: 0.66~0.78，P<0.00001）。 Loupakis等^[14]和Strickler等^[15]研究亦得出相似的结 论。结合以上的研究，虽然2013年ITACA研究是 一个阴性结论，并不能改变BEV在mCRC一线治疗 中的地位。

本Meta分析中单药方案均是氟尿嘧啶类药 物，共纳入了4项临床研究，其中3项是老年患 者，老年患者总数801例（占88.5%），亚组分析结 果显示BEV联合氟尿嘧啶类单药降低mCRC患者的 疾病进展风险和死亡风险。2013年首项BEV联合卡 培他滨一线治疗老年mCRC患者的Ⅲ期研究^[9]共入 组280例年龄≥70岁的初治mCRC患者，随机分为 卡培他滨组或BEV联合卡培他滨组。结果显示， 与卡培他滨单药组相比，BEV联合组的中位PFS明 显延长(9.1月vs. 5.1月，P<0.001)；BEV联合组的 中位OS有延长趋势(20.7月vs. 16.8月，P=0.182)， RR(19.3% vs. 10%，P=0.042)也更高。在安全性方 面，BEV联合卡培他滨组与卡培他滨单药组均无 明显差异。越来越多证据显示对于不适合氟尿嘧 啶为基础联合化疗老年患者来说，BEV联合氟尿 嘧啶类单药是可选治疗之一。

BEV有自己特殊的不良反应，在结直肠癌患 者我们尤其关注出血及穿孔等不良反应发生率。 本Meta分析显示，BEV联合化疗治疗mCRC增加所 有级别高血压的发生率，尤其是3~4级高血压的发 生率；增加蛋白尿、胃肠道穿孔、血栓性事件等 3~4级不良事件的发生率；3~4级的出血发生率多 见于BEV联合组，有增加出血的趋势；没有导致 更多的mCRC患者中止治疗；而且治疗相关死亡率 与单纯化疗组相当，概率较低；没有增加化疗药 物相关不良反应发生率；绝大部分的不良反应是 预期和可控的。与Dai等^[16]对15项在mCRC中BEV 联合化疗的研究进行的不良反应发生率Meta分析 结果相似。

本Meta分析表明BEV联合化疗治疗mCRC可降 低疾病进展风险和死亡风险。然而，BEV联合不 同化疗方案所带来生存获益大小不同，尤其BEV 联合标准化疗方案仅带来边缘生存获益。希望在 今后的工作中能够明确BEV的疗效预测标志物和 最适合化疗方案，使得患者获益最大化，真正实 现肿瘤的个体化治疗。