鼻咽癌（NPC）流行病学方面有特征性的地域 分布，如东南亚和地中海盆地高发，其年发病率高 达（20~30）/10万人^[1]。鼻咽癌不同于其他头颈部 肿瘤，手术不作为首选根治方案。早期鼻咽癌患者 单纯放疗可以达到根治的疗效，但对于局部晚期 （T3,T4）及较大淋巴结转移患者，单纯放疗疗效 差，报道5年生存率在34%~52%之间^[2]。因此，需 要联合化疗来提高局部、区域控制率及总生存率。 化疗分为新辅助化疗、同步化疗、辅助化疗。放疗 同步铂类化疗已成标准治疗模式。有报道诱导化疗 加同步放化疗可进一步提高局部晚期无进展鼻咽癌 展生存期、无复发生存期和总的生存期^[3]。

与头颈部鳞癌相似，鼻咽癌的最常见化疗方案 为5-氟尿嘧啶联合顺铂，有效率为55%~65%。中位 疾病进展时间为6~8月^[4]。近年来紫杉醇、吉西他 滨、卡铂等药物治疗鼻咽癌患者疗效逐渐得到肯 定。单药有效率分别为: 34%~45%、43%、44%^{[5, 6, 7]}。 其中紫杉醇联合卡铂有效率为75%^[8]，吉西他滨联合 卡铂有效率为64%^[9]。基于两药方案比单药化疗有 效率高及两药方案耐受较好，我们选取对鼻咽癌有 效并且作用机制不同的三种化疗药物联用，希望有 更高的有效率以及可耐受的不良反应。

本研究尝试采用脂质体紫杉醇、吉西他滨、卡铂 这种新颖的诱导化疗联合同步放化疗，治疗中晚期鼻 咽癌患者，取得较满意的效果，现将结果报告如下。 1 资料与方法 1.1 纳入标准

患者必须经鼻咽纤维镜取活检病理证实为鼻咽 低分化鳞癌。根据第七版AJCC标准分期^[10]为Ⅲ~ⅣA 期，未接受过放化疗的初治患者。年龄在18~70岁， 体力状况评分(eastern cooperative oncology group， ECOG) ≤1分。白细胞>4×10⁹/L，中性粒细胞>2×10⁹/ L,血小板>8×10⁹/L，血红蛋白>9 g/L。肝功谷草转氨 酶（ALT）及谷丙转氨酶（AST）<正常值的两倍。肾 功能：血清肌酐<140 mol/L。无严重感染，无其他系 统严重疾病，无妊娠。所有患者签署知情同意书。 1.2 患者基本特征

从2012年5月10月，共33例患者入组，其基本 特征见表 1。

表 1 33例中晚期鼻咽癌患者基本特征 Table 1 Characteristics of 33 advanced nasopharyngeal carcinoma patients

表选项

患者治疗前需行详细病史采集和查体、血常 规及生化检查、EB病毒检测、12导联心电图检 查、增强鼻咽及颈部MRI和鼻咽纤维镜检查、胸 部平扫CT、上腹部彩超检查、骨扫描。 1.4 治疗方案 1.4.1 化疗

2周期PGC方案新辅助化疗。用药标 准脂质体紫杉醇（力朴素）135 mg/m²配5%的葡萄 糖溶液500 ml,3 h内静脉滴入；吉西他滨（泽菲） 1000 mg/m²配0.9%氯化钠溶液100 ml 30 min内静 脉滴入；卡铂，按血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve，AUC）和肌酐清除率来计算卡铂 的剂量：根据Calvert公式进行。卡铂剂量（mg）= 所设定的AUC（mg/ml/min）×［肌酐清除率（ml/ min）+25］。AUC（mg/ml/min）取值5。配5%的葡 萄糖溶液500 ml；第一天给药，每周期21天。所有患者在脂质体紫杉醇前静推地塞米松10 mg，预防过敏反应，并给予昂丹司琼止吐，奥美拉唑抑制胃酸分泌等对症处理。2周期化疗完成后给予放疗，同步给予卡铂，AUC取5,化疗D1，D21，D42。

如果中性粒细胞<1.5×10⁹/L，血小板<80×10⁹/L， 给予粒细胞集落刺激因子、巨核细胞集落刺激因子 对症治疗。如果Ⅳ度中性粒细胞下降持续3天，或Ⅲ 度血小板下降持续3天，下一周期化疗减量20%。如 果ALT、 AST大于正常值的两倍，给予保肝治疗；如 果肌酐>140 mol/L，暂停化疗，2周后再行评价。 1.4.2 放疗

采用6 MV-X，调强放射治疗，每 日一次，每周5次。按照ICRU 62号报告^[11]及中 国鼻咽癌共识来勾画靶区，放疗处方：GTVnx 74Gy/33F，2.24Gy/F; GTVnd 70Gy/33F，2.12Gy/ F; CTV1 60Gy/33F，1.8Gy/F; CTV2 56Gy/33F， 1.7Gy/F; CTVnd 56Gy/33F，1.7Gy/F^[12] ，见表 2。

表 2 鼻咽癌共识靶区建议 Table 2 Consensus of Chinese nasopharyngeal carcinoma group

表选项

放化疗中每周门诊随访，复查血常规、生 化，查体，记录不良反应及分级，评价患者耐受 性。2周期化疗后复查MRI评价诱导化疗疗效； 放疗完成后复查增强鼻咽及颈部MRI、鼻咽纤维 镜；放疗完成3月及1年后再次复查增强鼻咽及颈 部MRI、鼻咽纤维镜、胸部平扫CT、上腹部彩超 检查和骨扫描，评价放化疗近期疗效和1年无病生存，总生存。肿瘤治疗效果按照实体瘤疗效评价 标准RECIST标准^[13]进行评价，不良反应按照WHO 和RTOG不良反应分级标准进行评价。 2 结果 2.1 疗效

所有的患者均按照治疗计划进行治疗。在 PGC诱导化疗两周期后，进行复查评价。7例 （21%）患者完全缓解（CR），21例（64%） 患者部分缓解（PR），4例（12%）患者稳定 （SD），1例（3%）患者进展(多发性肺转移)。

放疗完成后，复查增强鼻咽及颈部MRI和鼻咽 纤维镜，24（例73%）患者完全缓解（CR），7例 （21%）患者部分缓解（PR），1例（3%）患者稳 定（SD），1例（3%）患者进展(多发性肺转移)。

放疗完成3月后，全面复查，确认疗效。28例 （85%）患者完全缓解（CR），4例（12%）患者部分缓 解（PR），1例（3%）患者进展（多发性肺转移）。放疗 完成1年后随访，30例（91%）患者完全缓解（CR），3 例（9%）患者进展（多发肺转移2例，多发腰椎转移1 例）。1年总生存率100%，1年无病生存率91%。 2.2 不良反应

PGC新辅助化疗最常见的不良反应为骨髓抑 制及胃肠道反应。其中，9例（27%）患者发生Ⅲ ~Ⅳ级白细胞下降，粒细胞下降性发热1例。4例 （12%）发生Ⅲ度血小板减少反应。血红蛋白减 少均为Ⅰ~Ⅱ级。消化道反应中，恶心呕吐仅有2 例（6%）为Ⅲ级，腹泻仅有2例（6%）有轻微腹 泻。肝功能Ⅲ~Ⅳ级反应4例（12%），皮疹2例 （6%），疼痛发生率仅为3例（9%），见表 3。

表 3 33例中晚期鼻咽癌的化疗不良反应 Table 3 Chemotherapy-related toxicity of 33 advanced nasopharyngeal carcinoma patients

表选项

诱导化疗可以提高中晚期鼻咽癌的局部控制率 并延长生存时间。诱导化疗的优点包括：（1）肿瘤未 受放射治疗影响，血供良好，药物易于到达肿瘤部 位；（2）可降低肿瘤负荷，改善血供，提高放射敏感 度；（3）患者身体状况较好，易于耐受正规强烈化 疗；（4）有利于消灭亚临床病灶，提高生存率。

目前，诱导化疗没有标准的方案。单药化疗疗 效较差，双药化疗是主要的研究方向。研究报道三 药及三药以上化疗方案有效率较高^{[14, 15, 16]}。TPF方案 应用较普遍，但是顺铂的消化道反应较大，5-Fu黏 膜反应较大，导致放疗中口腔黏膜反应较重，患者 耐受较差。因此，需要继续寻找其他有效低毒的三 药化疗方案。Leong等^[17]进行三药化疗治疗复发鼻 咽癌,纳入28例复发转移的鼻咽癌患者，进行PGC方案化疗（吉西他滨 1 000 mg/m²+紫杉醇70 mg/m²+卡铂 AUC=2.5），D1/D8,21天重复，总有效率 为86%，CR率为11%。我们选用PGC（脂质体紫杉 醇、吉西他滨、卡铂）方案进行诱导化疗，是考虑 可以更好的利用三种抗肿瘤药物不同的作用机制， 提高疗效降低不良反应。紫杉醇属有丝分裂中的微 管抑制剂，可阻断细胞于细胞周期的G2与M期，使 癌细胞复制受阻断而死亡。但紫杉醇难溶于水，易 溶于聚氧乙基代蓖麻油（Cemophor EL）与无水乙 醇的混合溶酶中，其中Cemophor EL 能释放组胺， 导致过敏反应；还可在血液中形成微小颗粒包裹紫 杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿 瘤效应。脂质体紫杉醇是以脂质体双分子层包封紫 杉醇，避免溶酶导致的过敏反应，减少不良反应； 同时增加了水溶性，提高其在机体的靶向性^{[18, 19]}。 盐酸吉西他滨属细胞周期特异性抗肿瘤药。主要杀 伤处于S期（DNA合成）的细胞，同时也阻断细胞 增殖由G1向S期过渡的进程。卡铂是周期非特异性 抗癌药，直接作用于DNA，主要与细胞DNA的链 间及链内交联，破坏DNA而抑制肿瘤的生长。卡 铂与顺铂相比，有更低的中性粒细胞及肾毒性，使 较大剂量的化疗可以耐受^{[5, 20]}。本研究纳入局部晚 期鼻咽癌患者33例，均进行2周期PGC方案诱导化 疗。诱导化疗后CR 21%，PR 64%，（CR+PR）达 到85%。放疗完成3月后，确认疗效：CR 85%，PR 12%。结果优于双药方案诱导化疗。PGC新辅助化 疗最常见的不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应。其 中，9例患者发生Ⅲ~Ⅳ级白细胞下降，粒细胞下降 性发热1例。4例发生Ⅲ度血小板减少反应。血红蛋 白减少不严重。血液血毒性易于控制，通过集落刺 激因子或适当调整化疗剂量，患者均能在1周内恢 复，未出现严重感染或死亡病例。使用粒细胞集落 刺激因子。消化道反应中，恶心呕吐反应经5-羟色 胺受体拮抗剂处理后均能耐受，腹泻不严重。肝功 能Ⅲ~Ⅳ级反应4例，经保肝药物治疗后好转。肾功 能损伤，脱发，过敏，疼痛较少。

综上，脂质体紫杉醇、吉西他滨、卡铂三药化疗 方案诱导化疗加同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，有 效率较高、不良反应可以耐受，是一种可行的方案。