乳腺癌（breast cancer,BC）侵袭性强，已成 为威胁女性生命健康的第二大肿瘤^[1]。其发病率 呈逐年上升的趋势，全世界每年有超过100万的 新发病例^[2]，而发达国家的发病率明显高于发展 中国家^[3]。然而，BC的发病机制尚未完全清楚， 目前多认为由多环境与多基因共同作用所致^[4]。 其中，基因多态性是BC发病的一个非常重要的流 行病因素。最近，两个较大的研究^{[5, 6]}发现很多潜在的基因多态性与BC密切相关，其中包括了8q24 rs13281615基因多态性。

自2007年报道了8q24 rs13281615 基因多态性 和肿瘤的发病关系之后，有很多流行病学研究评 价rs13281615基因多态性和BC的发病关系。但 结果不尽相同，有必要采取Meta分析的方法探讨 rs13281615基因多态性与BC易感性的关系。 1 资料与方法 1.1 文献检索

中文以乳腺癌、rs13281615、多态性，英文以 BC/breast neoplasm/breast cancer,8q24/rs13281615/ SNP/single nucleotide polymorphism为主题词、关 键词，分别在中国学术期刊全文数据库、维普中 文科技期刊数据库、万方全文数据库及PubMed 和EMBASE数据库上进行检索，检索日期截止到 2012年12月，收集研究rs13281615基因多态性与 BC易感性的病例对照研究。 1.2 文献纳入标准

（1）国内外关于rs13281615基因多态性与BC 易感性的病例-对照研究；（2）研究方法相同或相 似，能提供病例组和对照组的人数、基因型的频 率分布及相关的原始数据；（3）BC病例均经组织 病理学确诊。 1.3 统计学方法

两个评价员按Meta分析的要求分别收集、整 理、核实及校对数据。采用RevMan 5.14统计软件 进行Meta分析，对文献结果进行异质性检验（Q 检验），若P>0.10表示结果一致性较好，采用固 定效应模型进行数据分析；反之，P<0.10则采用 随机效应模型进行效应量的合并。以风险比(risk ratio,OR) 及其95%CI作为每个研究结果的研究效 应测定指标。Hardy-Weinberg Equilibrium (HWE) 采用http://krunch.med.yale.edu/hwsim/网站提供的 免费程序HWSIM来进行计算，以α=0.05为检验水 准，P>0.05时表示群体基因遗传平衡，数据来自同 一蒙德尔群体，且具有代表性；P<0.05表示群体缺 乏代表性。采用敏感度分析评价结果的稳定性，对 纳入的文献使用倒漏斗图进行发表偏倚评价。 2 结果 2.1 文献概述

共检索符合纳入标准的文献14篇^{[7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]}，其中4 篇为中国人群，10篇为高加索人和黑人，包括13 篇英文文献及1篇中文文献，累计病例44 283例， 对照55756例。纳入研究的基本特点见表1。

表1(Table 1)

表1 纳入文献中观察组与对照组的一般资料 Table 1 Characteristic of selected studies about the association between 8q24 rs13281615 SNP and the susceptibility of breast cancer included in this study Note:§:cases were European (95.6%) or Asian (4.4%); controls were European (96.7%) or Asian (3.3%); PHWE: Hardy-Weinberg equilibrium of controls; PB:population-based; HB:hospital-based

表1 纳入文献中观察组与对照组的一般资料 Table 1Characteristic of selected studies about the association between 8q24 rs13281615 SNP and the susceptibility of breast cancer included in this study

GG基因型与AG+AA基因型比较，GG基因型 与AA基因型比较，G等位基因与A等位基因比较 和AA基因型与GA+GG基因型比较的发表偏倚均 采用RevMan5.14软件进行分析。漏斗图显示研究 间分布不均匀，可能存在发表偏倚。 2.3 Meta分析结果 2.3.1 G等位基因与A等位基因比较

计算罹患BC 的OR值及95%CI。异质性检验P<0.001，I²=67%， 存在异质性，采用随机效应模型计算，OR=1.10，95%CI=1.06~1.14,P<0.001，见图1，说明G等位基 因型罹患BC是A等位基因型的1.10倍。

图1

Figure 1

图1 rs13281615基因多态性与BC易感性关系的Meta分析森林图（G等位vs. A等位）Figure 1 Forest plots describing the association of rs13281615 gene polymorphism with breast cancer (G-allele vs. A-allele)

计算罹患BC的 OR值及95%CI。异质性检验P=0.006，I²=56%，存 在异质性，故采用随机效应模型计算，OR=1.20， 95%CI=1.16~1.24,P<0.001，说明GG基因型罹患 BC是AA基因型的1.20倍。 2.3.3 以AG+AA基因型为参照计算GG基因型个 体罹患BC的OR值及95%CI

异质性检验P=0.05、 I²=42%，故采用随机效应模型合并分析。合并OR 值为1.13 ( 95%CI=1.08~1.19,P<0.001)，说明GG基 因型个体罹患BC的风险是AG+AA基因型个体的 1.13倍。 2.3.4 AA与AG+GG比较

计算罹患BC的OR值 及95%CI。异质性检验P=0.01，I²=51%，存在 异质性，采用随机效应模型计算，OR=0.89， 95%CI=0.84~0.93,P<0.001，说明AA基因型罹患 BC是AG+GG基因型的0.89倍。 2.4 亚组分析 2.4.1 混合人群

GG vs.AG+AA；GG vs.AA; AA vs.AG+GG；G等位 vs.A等位基因型，异质性检 验显示P均<0.1，故采用随机效应模型。合并OR 值分别为1.15 (95%CI：1.07~1.22,P<0.001)；1.22 (95%CI：1.12~1.33,P<0.001)；0.88(95%CI：0.83~0.94, P<0.001)；1.11(95%CI：1.06~1.17,P<0.001)。 2.4.2 中国人群

GG vs.AG+AA; GG vs.AA； AA vs.AG+GG；G等位vs.A等位基因型，异质性 检验均显示P>0.05，I²=0，各研究间同质性好，采 用固定效应模型。合并OR值分别为1.10(95%CI： 1.01~1.20,P=0.03)；1.17(95%CI=1.05~1.30, P=0.005)；0.90(95%CI：0.82~0.98,P=0.02)；1.07 (95%CI：1.02~1.13,P=0.01)。 2.5 敏感度分析

使用固定效应模型和随机效应模型对研究结 果进行比较，探讨结果的稳定性，发现结果可 靠，见表2。

表2(Table 2)

表2 Meta分析结果敏感度分析 Table 2 Sensitivity analysis for total population

表2 Meta分析结果敏感度分析 Table 2 Sensitivity analysis for total population

BC是环境与宿主相互作用、多基因参与的复 杂性疾病。目前流行病学认为内分泌因素、家族 遗传与其发病率相关，很多BC散发于人群中。因 此，基因多态性可能参与了BC的发生及发展， Meta分析也证实了基因多态性与BC存在很大的关 联性^{[21, 22]}。

目前普遍认为的BRCA1及BRCA2基因多态 性与BC相关，但是由于其较低的突变率^[23]，因 此只能在小部分的BC患者中检出。2007年，全 基因组关联分析鉴定出很多基因多态性可能与 BC的发生发展相关，包括了rs13281615。但是后 期对于rs13281615与BC的研究结果缺乏一致性， 宋俊颖等^[24]纳入7个研究病例约50 000例，Meta 分析结果显示G等位基因可能会增加BC罹患风险 （OR=1.14,95%CI:1.04~1.25,P=0.007），其亚组 分析结果认为这种罹患风险在欧洲妇女尤其明显 （OR=1.14,95%CI：1.02~1.28,P=0.02），而亚洲妇 女的风险却不明显（OR=1.13,95%CI：0.93~1.38, P=0.23）。随后报道的几个样本量更大的病例-对 照研究亦评估了该基因与BC的关系，但结论却很 不一致。为此，我们进行了更为系统的检索，共 纳入14个研究，总样本量高达100000例，为之前 研究的两倍，使结果更具有说服力。本研究结果 显示：GG基因型显著增加罹患BC的风险性，而 AA基因型则降低其风险，对中国人群以及混合人 群（95%以上为高加索人群）进行亚组分析，结果 亦然，P值显示均具有统计学意义。敏感度分析结 果一致。

纳入的很多研究在设计上都考虑了宿主的多 重因素的相互作用，只有1篇研究^[7]评估rs13281615 基因多态性与BC关系的时候考虑到了BRCA1及 BRCA2多态性的相互作用。所纳入的这些研究都 证明了BC的发病机制包含了宿主与环境因素的相 互协同作用。

BC是一种在不同人种中其发病率及死亡率具 有差异的多混杂因素的疾病^[25]。每增加25%欧洲血 统，其罹患BC的风险将增加1.79倍^[26]。有研究显 示，在北美及欧洲国家BC的发病率是亚洲国家的3 倍^[27]；Easton等^[6]认为欧洲人群发病率高于其他种 族人群；本研究结果与这些研究的观点一致。欧 洲及北美国家具有较高的BC发病率。而本研究结 果显示混合人群罹患BC的风险比中国人群更高。 然而，G等位基因频率在中国人群中的分布却高 于混合人群。这种不一致可能与BC是混杂多因素 参与的疾病有关。因此，任何一个单独的基因多 态性（包括rs13281615）都不能单独引起BC的发 生，仅是增加其发病风险。

本文存在一定的局限性。首先，尽管对照组 均为健康人群，但是均不能明确进行定义，且部 分研究不符合HWE定律，其人群缺乏代表性。其 次，BC是多因素致病，而本文纳入的研究由于 缺乏需要的原始数据而不能通过在年龄、激素水 平、绝经年龄等方面进行分层亚组分析。最后， 由于缺乏原始数据，因此无法对这些研究进行基 因-环境、基因-基因的潜在相互作用进行分析。 即便如此，本研究显示GG基因型可以增加 个体罹患BC的风险，AA基因型是BC的保护型基 因。但是由于存在以上的局限性，以后尚需从基 因-基因及基因-环境方面进行更大样本、更严谨的 研究，从而得到更可靠的证据，为BC提供更进一 步的防治措施及治疗方案。