食管癌根治手术或根治性放化疗后局部区域 复发率在50%~75% ^[1，2，3]。一旦出现复发，5年生存率 将降到0~11% ^[4，5]。复发食管癌主要治疗方式为放 疗、放化疗、单纯手术或手术联合放化疗^[6]。单纯疗仅适用于远处转移的患者。

局部复发食管癌中手术切除、放化疗和手术联 合放化疗有类似的生存率和局控率^[6，7]。有文献报 道放化疗治疗局部复发食管癌有更好的症状控制率 和更长的生存时间^[8]。尽管同步放化疗在食管癌初 始治疗中的作用已得到肯定^{[9，10，11，12]} ,但是挽救性放疗和 同步放化疗在局部复发食管癌中的效果和不良反应 仍研究较少且缺乏长期生存的资料^{[13，14，3]}。因此，本 研究的目的是评估挽救性放疗和放化疗在局部复 发食管癌中的长期治疗效果及不良反应。

1 资料和方法 1.1 病例选择及一般资料

入选标准：病理诊断为复发食管癌；无远处转 移；行外照射联合或不联合化疗。排除标准：接受 挽救性外科切除或仅接受近距离放疗的患者。

116例患者为武汉市中心医院肿瘤科2000年1 月—2010年12月局部复发食管癌，并接受放疗或同 步放化疗。初始治疗后患者的随访包括临床检查和 影像学检查（包括定期的CT和内镜检查）。40例 患者在随访中没有任何症状；其余76例患者首发症 状一种或多种，分别为吞咽困难49例，声嘶19例， 颈淋巴结肿大16例，胸痛16例。初始治疗到首次复 发中位时间19月（4~79月）。挽救性放疗或放化疗 的中位剂量为45 Gy（30~68 Gy），见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 116例局部复发食管癌患者一般临床资料 Table 1 Clinical characteristics of 116 patients with local recurrent esophageal carcinoma

表 1 116例局部复发食管癌患者一般临床资料 Table 1 Clinical characteristics of 116 patients with local recurrent esophageal carcinoma

1.2 治疗方法

所有患者使用6~15MV高能加速器，每次 1.8~2.2 Gy，每日一次，每周5次。放疗技术为二 维计划（15%）或三维适形计划（85%）。挽救性 放疗靶区勾画按初始治疗有无放疗分为两类。初 始治疗未行放疗的患者，计划靶体积（PTV）包 括大体肿瘤体积（GTV）和区域淋巴结引流区， 然后周围外扩1~1.5 cm，上下外扩1~5 cm；如果 初始治疗行过放疗，PTV则不包括区域淋巴引流 区。挽救性放疗剂量为先给予PTV 30~45 Gy，再 根据患者复发部位和临床情况缩野到GTV推量。 其中有51例患者（44%）推量5.4~20 Gy到GTV， 有65例患者（56%）未行推量，主要原因为一般 情况差、或快速进展、或初始治疗中放疗野与推 量GTV重叠。所以挽救性放疗总剂量30~68 Gy(中 位剂量45 Gy)。正常组织限量按患者临床情况和 初始治疗是否行过放疗给予不同限量，主要剂量 限制器官为肺、脊髓、心脏。脊髓为重要限制器 官，限量范围20~45 Gy，特别是二程放疗范围与初始 放疗脊髓在同一段，且初始放疗脊髓受量40 Gy以上 的患者，脊髓严格限量在20 Gy；心脏限量范围V40≤ (30%~40%)； 肺限量范围V20≤(20%~35%)。 66例患者 接受同步化疗，14例患者使用5-Fu，42例患者使用顺 铂，10例患者使用顺铂+5-Fu。

1.3 长期治疗效果及不良反应评价标准

OS定义为总生存；PFS定义为无进展生存。所有 时间的评估以放疗开始第一天为标准。放疗及同步放 化疗不良反应评估采用CTCAE3.0标准。

1.4 随访状况

根据病案及门诊随访记录，辅以电话及信件随 访。随访时间从局部复发后放疗第一天开始计算，终 止日期为末次随访日（2012年12月30日）和 任 何 原 因的 死亡。第一年每2~4月随访，以后半年。通过临床检 查、CT和内镜监测。

1.5 统计学方法

OS和PFS使用SPSS17.0软件以Kaplan-Meier方式 计算。多个亚组行单变量分析。使用Cox回归模型分 析预后因素。

2 结果 2.1 长期治疗效果

本组病例随访率95.3%，中位随访时间38月 （10~105月）。症状缓解率76%。中位总生存（OS） 时间14月，中位无进展生存期（PFS）8月。OS率 1、2、3分别为56.9%、29.3%和14.7%。PFS率1、2、 3年分别为43.1%、20.6%和10.4%，见图 1。

图 1

Fig. 1

图 1 挽救性放疗后全组局部复发食管癌患者总生存率Figure 1 Overall survival of patients with local recurrence esophageal carcinoma after salvage radiotherapy

9例患者挽救性放疗后存活超5年（61~105 月），远超过中位生存时间。7例鳞癌，2例腺癌。 初始治疗时，4例接受根治性放化疗54 Gy和2周期 同步化疗。4例患者中2例患者复发区域在原发灶 外，给予50 Gy放疗和2周期化疗；另2例患者予原 发灶单纯放疗。最后都死于远处转移。

9例患者中2例患者为新辅助放化疗后行外科切 除。 术后局部区域复发，同步放化疗54 Gy联合2周 期化疗。1例不明原因死亡，1例仍存活，无食管瘘 和狭窄等3度晚期反应。

9例患者中另2例患者初始治疗仅手术切除。外 科切除后局部复发，同步放化疗60 Gy加5-Fu。无3 度的晚期放射性反应。最后不明原因死亡。没有2 度以上的晚期反应。

1例患者局部复发治疗后存活7年。初始治疗接 受新辅助同步放疗40 Gy后手术，术后13月局部复 发，40 Gy放疗同步2周期顺铂化疗。治疗快结束出现 3度白细胞减少，无其他急性放射性反应。复发治疗 后7年，无临床和影像学证据证明复发。一般情况尚 可，1度颈部皮肤萎缩和硬化，无2度以上晚期反应。

2.2 挽救性放疗各亚组长期生存单变量分析

挽救性放疗各亚组OS的单变量分析结果见表 2。挽救性放疗技术三维适形照射（普通二维照射 vs.三维适形，P=0.03）和挽救性放疗总剂量≥45 Gy（<45 Gy vs.≥45 Gy,P=0.001）有更长的OS。挽 救性放疗总剂量<45 Gy 组中位生存时间是9月，而 ≥45 Gy组是19月,见图 2。普通二维照射组中位生存 时间4月，三维适形组15月（P=0.03）。

图 2

Fig. 2

图 2 放疗剂量＜45 Gy和≥45 Gy组局部复发食管癌患者生存率比较(P=0.001)Figure 2 Overall survival comparison of patients with local recurrence esophageal carcinoma in radiation doses＜45 Gy and≥45 Gy groups (P=0.001)

2.3 Cox回归模型分析

使用Cox模型分析可能的预后因素。放疗技 术（普通二维照射vs.三维适形）、进展间隔时间 （＜8月 vs. ≥8月）、放疗剂量（＜45 Gy vs.≥45 Gy）和同步化疗进入统计分析模型。放疗剂量是 OS和PFS的重要预后因素。

2.4 治疗相关不良反应

急性不良反应主要是食管黏膜炎51例（2级20 例，3级25例，4级6例）和放射性皮炎19例（2级 15例，3级4例）；放射性肺炎4例（2级1例，3级 1例，4级2例）；气管食管瘘3例（2级2例，3级1 例）。晚期不良反应食管狭窄2例（2级1例，3级1 例）；颈部结缔组织纤维化2例（3级2例）；声嘶 4例（1级3例，2级1例）；放射性肺纤维化2例（2 级1例，3级1例）。无治疗相关死亡发生。

3 讨论

局部复发食管癌的治疗仍然是一个棘手问题， 预后不佳，挽救性放疗是重要的治疗方法。本资料 显示局部复发食管癌挽救性放疗后3年的存活率 14.7%，症状改善率76%，治疗相关不良反应可耐受。

Jingu等^[15]报告前瞻性Ⅱ期临床试验1年和3年OS 分别为61%和56%，中位生存时间39月。1年和3年无 复发生存率分别为53%和36%。其 中3年OS的中位随 访时间仅仅18月。Nisimura等^[16]报告18例局部复发 食管癌患者行联合放化疗，其中没有远处转移的患 者2年存活率19%。局 部 复 发 食 管 癌 姑 息 性 放 疗 的 效 果值得肯定。在上面及相关研究中，症状的改善达 65%~91%^{[5，15，16]}。在我们的研究中，症状的改善76%， 同其他研究相似。

局部复发食管癌挽救性放疗的最佳剂量没有 定论。许多同行建议低剂量，在放化疗为主的治疗 中更高剂量放疗有增加胃坏死或食管气管瘘的风 险。Nemoto等^[17]报告1例患者（3%）在 放 疗66 Gy后 6月死于胃管坏死。Koide等^[18]报告食管癌术后放疗 50 Gy，胃管溃疡发生率无增加。在一个食管癌根治 性术后行辅助放疗的随机研究中，术后放疗增加了 食管-胃或食管-结肠吻合口纤维化狭窄的发生率，但 没有增加溃疡或瘘。Shioyama等^[5]发现局部复发食 管癌60 Gy或以上与60 Gy以下放疗相比差异无统计 学意义（P=0.1），但是≥50 Gy和＜50 Gy有显著不同 （P=0.04）。Zhang等^[19]报告根治术后复发的食管鳞癌 接受同步放化疗时，挽救性放疗剂量＞60 Gy的患者 中位时间16.3月，＜60 Gy的11.3月（P<0.05），但3度胃 放射性损伤在25%。本研究中，≥45 Gy组中位生存时 间19月，<45 Gy组9月。两组急性不良反应和晚期反 应差异无统计学意义，耐受性好，无治疗相关死亡。 有3例患者食管气管瘘，无胃坏死发生。

贾丽等^[20]报告根治性放疗后局部复发食管癌患 者三维适形放疗是有效治疗手段，3年生存率14.3%。 沈文斌等^[21]报告食管癌首程放疗后局部复发患者行 三维适形放疗，2年总生存率为24%。本 研 究 中，三维 适形治疗2年和3年生存率分别为29%和19%，结果同 前相似。因此，本研究中三维适形治疗比二维治疗有 更长的生存时间，但值得注意的是，二维治疗都是在 初期使用，诊断方法较差，例如缺少PET。因此，更多 晚期患者可能给予二维治疗，这可能造成偏倚。

食管癌根治性放疗时联合化疗是有效的，但局 部复发食管癌同步放化疗的效果研究甚少。Zhang 等^[19]报告根治术后复发的食管鳞癌接受同步放化 疗，中位生存时间13.3月，3年生存率14%。本研究 中，同步化疗的患者有更长的OS，但统计学上不显著 （3年OS 21% vs.15%,P=0.063）。Ya mas h ita等^[22]报告， 局部复发食管癌接受同步化疗的患者中位生存时间 10月，没有化疗的14.6月（P=0.19）。这 可 能 是 因 为 在 他的研究中化疗通常用于更晚期的患者或快速进展 的患者，这会造成回顾性分析时的偏倚。3度胃损伤 发生率25%~27.3%。放 疗 剂 量＞60 Gy的患者中位时 间16.3月，＜60 Gy的11.3月（P<0.05）。

局部复发食管癌放疗后的预后因素在这几个研 究中有争议。例如，Baxi等^[23]报告＜60岁有更好的结 果，而Nemoto等^[17]和Jingu等^[15]报告＞62岁有更好的 结果。Zhang等^[19]报告＜60岁、同步化疗和更高的剂 量能改善生存时间；我们的研究中，放疗剂量也是 重要的预后因素。Nemoto等^[17]报告手术和局部复 发间隔时间（截断时间8月）是唯一的预后因素。 图 2 放疗剂量＜45 Gy和≥45 Gy组局部复发食管癌患者生 存率比较(P=0.001) Figure 2 Overall survival comparison of patients with local recurrence esophageal carcinoma in radiation doses＜45 Gy and≥45 Gy groups (P=0.001) 肿瘤防治研究2014年第41卷第4期Cancer Res Prev Treat,2014,Vol.41,No.4 ·399· 在我们的研究中，间隔时间<8月组有低的OS，但差 异无统计学意义（P=0.11）。Shioyama等^[5]报告，初 始治疗接受放疗的2年OS是15%，没有放疗的49% （P=0.005）。而本研究中，初始治疗接不接受放疗 OS无差异。实际上，我们的资料中有7例患者初始 治疗接受了辅助放疗或根治性放化疗后局部复发， 二程放疗后存活超5年。所以，我们认为二程放疗 在初始治疗行过放疗的局部复发食管癌中是一个有 效的治疗方式。

表 2(Table 2)

表 2 挽救性放疗各亚组食管癌患者长期生存单变量分析 Table 2 The univariate analysis of long-term survival of patients with esophageal carcinoma in each subgroup received salvage radiotherapy Note:OS:over survival;MST:median survival time

表 2 挽救性放疗各亚组食管癌患者长期生存单变量分析 Table 2 The univariate analysis of long-term survival of patients with esophageal carcinoma in each subgroup received salvage radiotherapy

虽然本研究为回顾性研究，并且病例数不多， 但是目前关于局部复发食管癌挽救性放疗后长期生 存的资料还不多。以前认为这部分患者主要是姑息 治疗，但本研究证明挽救性放化疗或放疗能提高局 部复发食管癌患者的长期生存。

总之，挽救性放疗或放化疗对局部复发食管 癌是有效的，特别是症状的缓解。治疗不良反应在 可耐受的范围。局部复发食管癌的治疗效果总体不 理想，然而挽救性放疗或放化疗后可以延长生存时 间，甚至达到长期生存。即使患者初始治疗行过放 疗，食管癌的挽救性放疗也是有效的治疗方式。三 维适形放疗和挽救性放疗总剂量大于45 Gy的患者 有更长的生存时间。