“节拍化疗（metronomic chemotherapy）”是以 常规化疗药物低剂量、频繁、连续而无较长化疗 间歇期治疗肿瘤的新策略，其治疗靶点是血管内 皮细胞，实质为抗肿瘤血管治疗^[1]。研究显示，节 拍化疗抗肿瘤血管，改善肿瘤乏氧，与放疗联合 应用可产生协同作用^[2]。本研究应用顺铂节拍化疗 联合放疗治疗局部中晚期鼻咽癌，行Ⅰ期临床试 验探索顺铂节拍化疗的最大耐受剂量，初步评价 节拍化疗联合放疗治疗鼻咽癌的近期毒性和临床 耐受，并探索节拍化疗抗肿瘤血管效应。

1 资料和方法 1.1 研究对象

自2011年2月—2011年12月，按Ⅰ期临床试验 选入15例局部中晚期（Ⅲ、Ⅵa、Ⅵb期，UICC分 期2003版）无放化疗禁忌证的鼻咽癌患者行节拍 化疗联合放疗治疗（节拍化放疗组），随机选入7 例拒绝行同步化疗但无放疗禁忌证的同期别鼻咽 癌患者行单纯放疗（单纯放疗组），两组患者均 签署研究知情同意书。两组年龄27~63岁，KPS评 分≥70分，其中男13例，女9例。病理分型为节拍 化放疗组低分化鳞癌13例、未分化癌2例、单纯放 疗组低分化鳞癌6例、未分化癌1例；临床分期节 拍化放疗组Ⅲ期5例、Ⅳa期2例、Ⅳb期8例；单纯 放疗组Ⅲ期2例、Ⅳa期4例、Ⅳb期1例。两组患者 各病例特征差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法 1.2.1 放疗

两组患者均行鼻咽癌IMRT放疗，常 规分割，鼻咽原发灶剂量70~74 Gy，咽旁及颈部 阳性转移淋巴结66~72 Gy，鼻咽癌临近高危区及 颈部淋巴结引流区预防剂量52~60 Gy。

1.2.2 节拍化疗

Ⅰ期临床试验 节拍化放疗组放 疗同期联合顺铂节拍化疗治疗，且节拍化疗按药 物I期临床试验施用，顺铂从3 mg/m²最小起始剂量 起，每周给药2次，按改良Fibonacci法依次拟递增 顺铂剂量至5、8、10、13、17、20 mg/m²，每个剂 量级入组3例患者，如3例均未发生重度（Ⅲ级或 以上程度）不良反应，则升级到下一剂量试验； 如有1例患者出现重度不良反应，则再入组3例行 同一剂量试验，如再出现重度不良反应，则停止 剂量升级，规定此不良反应为剂量限制性毒性 （DLT），该剂量的前一剂量为顺铂节拍化疗最大 耐受剂量（MTD）。如再入组患者未出现DLT， 则继续升级行下一剂量级试验。同一患者仅行一 个剂量级试验。

1.2.3 节拍化疗依从性及耐受评价

节拍化放疗总疗程约6.5周，预计使用顺铂13次，计数患者实 际使用顺铂次数，评价节拍化疗治疗依从性：规 定完成顺铂预计总量（13次）的＞75%~100%为 依从性“好”，完成预计量＞25%~75%为依从性“中 等”，完成0~25%为依从性“差”。据患者化疗相关 不良反应、体重减轻、依从性评价顺铂节拍化放 疗治疗耐受性。

1.2.4 急性不良反应

按RTOG/EORTC急性放 射损伤分级标准评价两组黏膜、唾液腺、咽和食 管、皮肤、耳、眼、神经系统急性毒性。按WHO 抗癌药物常见毒副反应分级标准评价血液系统、 肝、肾及胃肠道急性毒性。

1.2.5 CT灌注分析

两组患者均于放疗前、放疗 40 Gy、放疗结束时行CT灌注扫描3次。扫描设备为 GE lightspeed4层螺旋CT，经肘静脉团注碘佛醇， 4.5 ml/s，总量50 ml，延迟6 s扫描。以电影扫描模式 行CT灌注扫描：扫描矩阵512×512，层厚5 mm，电 压120 kV，电流80 mA，总曝光时间50 s，1秒/转。 应用Perfusion3.0灌注软件分析图像。通过软件分析 得到肿瘤组织的血流量BF、血流容量BV、平均通 过时间MTT及表面渗透性PS等血流灌注参数。

1.3 统计学方法

运用SPSS17.0统计软件行数据分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 节拍化疗Ⅰ期临床试验结果

节拍化放疗组依次进行了3、5、8、10 mg/m² 顺铂剂量级试验，共15例患者，前3个剂量级患者 均未出现重度不良反应。10 mg/m²剂量级，有1例 患者出现Ⅳ级口腔黏膜及Ⅲ级颈部皮肤放化疗反 应，再入组3例患者行同剂量级实验又有1例出现 Ⅳ级颈部皮肤和口腔黏膜反应。因此确定顺铂节 拍化放疗治疗鼻咽癌的DLT为口腔黏膜和颈部皮肤 不良反应，顺铂节拍化疗MTD为8 mg/m²。

2.2 两组急性放化疗不良反应比较

两组患者急性不良反应比较见表 1。两组患者 均出现重度治疗不良反应（≥Ⅲ级），但两组间 各不良反应差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表 1(Table 1)

表 1 鼻咽癌患者节拍化放疗组和单纯放疗组的急性毒性分级比较（例） Table 1 Comparison of acute toxicity grade of nasopharyngeal carcinoma patients between metronomic chemoradiotherapy group and radiotherapy group (cases)

表 1 鼻咽癌患者节拍化放疗组和单纯放疗组的急性毒性分 级比较（例） Table 1 Comparison of acute toxicity grade of nasopharyngeal carcinoma patients between metronomic chemoradiotherapy group and radiotherapy group (cases)

2.3 节拍化疗依从性及耐受情况

15例节拍化放疗患者平均完成顺铂用药11 次，完成预计量84.62%，依从性评价为“好”。节 拍化放疗组患者无重度血液学、胃肠道、肝、肾 等化疗相关毒性，且体重下降较单纯放疗组轻： 6.37 kg vs.7.43 kg（P=0.276）。综合评价顺铂节 拍化放疗治疗鼻咽癌耐受较好。

2.4 肿瘤组织CT灌注比较

两组患者治疗前鼻咽肿瘤组织体积大，血管 丰富，伪彩图中红色、橙色区域面积大，颜色浓 密；放化疗后，肿瘤组织血流信号有减弱趋势， 颜色变浅变稀疏。图 1为1例患者治疗前和治疗后 血流量BF比较。经治疗，鼻咽右侧壁肿瘤缩小， 伪彩图中表示血流量的红、橙色区域变小，颜色 变淡，见图 1B。

图 1

Fig. 1

图 1 治疗前与治疗后鼻咽癌区血流量（BF）伪彩图比较Figure 1 Comparison of BF pseudo-color pictures of tumor tissues before and after treatmentA：BF before the treatment；B：BF after the treatment

两组中除1例单纯放疗组患者外，均完成CT 灌注检查。两组患者放疗前、放疗40 Gy、放疗结 束时鼻咽肿瘤CT灌注参数，其中血流量（BF）、 血容量（BV）、表面渗透性（PS）均随治疗而减 小，平均通过时间（MTT）随治疗增大，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 表 2 鼻咽癌患者节拍化放疗组和单纯放疗组肿瘤病灶治疗 前、中、后CT灌注参数均值比较（±s） Table 2 Comparison of CT perfusion average parameters of tumor tissues before,during and after treatment of nasopharyngeal carcinoma patients between metronomic chemoradiotherapy group and radiotherapy group（±s） Notes: BF: blood flow(ml/min.100g);BV: blood volume(ml/100g);MTT: mean transfer time(s);PS: permeability surface(ml/min.100g)

表 2 鼻咽癌患者节拍化放疗组和单纯放疗组肿瘤病灶治疗 前、中、后CT灌注参数均值比较（±s） Table 2 Comparison of CT perfusion average parameters of tumor tissues before,during and after treatment of nasopharyngeal carcinoma patients between metronomic chemoradiotherapy group and radiotherapy group（±s）

两组治疗中和治疗后CT灌注改变量相比较，两 组BF、BV、PS经治疗均减小（改变量差值为正）， 但节拍化放疗组较单放组减少相对明显，其中治疗 后BV改变量两组间差异有统计学意义（P=0.017）； 两组MTT均随治疗而增大（改变量差值为负）， 节拍化放疗组增加稍明显，但两组治疗中期及后 期改变量相比较差异均无统计学意义（P=0.666， P=0.880），见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 鼻咽癌患者节拍化放疗组和单纯放疗组原发病灶治疗 中期和后期CT灌注参数改变量（±s） Table 3 Changes of CT perfusion parameters of tumor tissues during and after treatment of nasopharyngeal carcinoma patients between metronomic chemoradiotherapy group and radiotherapy group（±s） Notes: *:changes during treatment equals CT perfusion values before treatment minus CT perfusion values during treatment; changes after treatment equals CT perfusion values before treatment minus CT perfusion values after treatment

表 3 鼻咽癌患者节拍化放疗组和单纯放疗组原发病灶治疗 中期和后期CT灌注参数改变量（±s） Table 3 Changes of CT perfusion parameters of tumor tissues during and after treatment of nasopharyngeal carcinoma patients between metronomic chemoradiotherapy group and radiotherapy group（±s）

3 讨论

节拍化疗联合放疗可协同抗血管内皮细胞， 对肿瘤细胞有周期协同杀伤作用^[3]。同时节拍化疗 通过作用于血管内皮细胞和降低VEGF、PDGF等 促血管生长因子的表达，使肿瘤“血管正常化”， 改善肿瘤组织血供和乏氧状态，可增加放疗敏感 度，是近年节拍化疗研究的新热点^[4]。节拍化疗因 用药灵活，常用常规化疗剂量1/10~1/3，亦有更小 或更大剂量应用，至今没有权威机构对其给药剂 量做明确规定^[1]。本研究经剂量爬坡试验，测定放 疗联合顺铂节拍化疗治疗局部中晚期鼻咽癌时顺 铂节拍化疗最大耐受剂量为8 mg/m²。

节拍化放疗组15例患者平均完成顺铂节拍化 疗预计用药84.6%,治疗依从性较好。两组总体急 性不良反应差异无统计学意义，节拍化放疗组患 者无重度血液学、胃肠道、肝肾等化疗相关毒 性，耐受良好。且经研究该组患者近期有效率达 100%，可推荐每周两次顺铂8 mg/m²节拍化疗联合放疗行进一步临床研究。

节拍化疗实质为抗肿瘤血管治疗，故选用CT 灌注扫描分析其抗肿瘤血管效应。CT灌注可较好 反应肿瘤组织血管生成和微循环功能，分析肿瘤 生物活性，为肿瘤诊断、鉴别、疗效评价提供特 殊影像学依据^[5]。刘玉林等^[6]研究发现鼻咽癌CT灌 注可反应鼻咽癌微血管密度及组织灌注特征。

本研究中血流量（BF）和血容量（BV）代 表微血管开放情况和微血管量；平均通过时间 （MTT）和表面渗透性（PS）反映微循环血液流速 和血管壁通透性。研究显示头颈部肿瘤组织BF、 BV、PS高于正常组织，MTT低于正常组织^[7，8]。 本研究两组患者经治疗后BF、BV、PS测值减小， MTT增加，血流灌注得到改善，但两组改善程度不 同，节拍化放疗组稍显著（其中治疗后BV改善差 异达统计学意义），显示节拍化放疗相比单纯放疗 可能有更好的抗血管效应。究其原因，我们认为是 节拍化放疗中加入了顺铂节拍化疗的贡献，相比单 纯放疗产生了更明显的抗血管效应和改善微循环功 能作用，体现为反映微血管量的BF、BF降低，反 映微循环功能的MTT、PS趋向正常化。

节拍化疗联合放疗治疗鼻咽癌时，一方面节 拍化疗抗肿瘤血管，产生抗肿瘤效应；另一方 面，肿瘤血管正常化，微循环血液流速加快，通 透性降低，有可能降低组织间隙压力，增加肿瘤 供氧，对放疗产生协同和增效作用。我们期待后 期大样本临床试验进一步验证顺铂节拍化疗联合 放疗治疗鼻咽癌的应用优势。