肿瘤防治研究  2014, Vol.41 Issue (04): 301-304.   PDF    
鼻咽癌调强放疗疗效及局部复发的剂量学因素分析
李 龄1,高颖川2,朱小东1 ,曲 颂1 ,梁振强1,梁 霞1,付庆国1,李文庄1    
1. 530021 南宁,广西医科大学附属肿瘤医院放疗科;
2. 广西中医药大学附属瑞康医院放疗科
摘要目的 研究鼻咽癌调强放疗计划的剂量分布,重点分析复发患者调强放疗计划的剂量学特 点,以评价治疗计划的合理性。方法 回顾性分析339例经病理确诊的初治鼻咽癌(NPC)患者的调 强放疗(IMRT)计划,并对12例局部治疗失败患者进行剂量学分析。结果 全组1年局部控制率、区 域控制率分别为98.1% 、99.3%;全组2年局部控制率、区域控制率分别为96.5% 、98.5%。共有12例 局部治疗失败,且均为野内复发。结论 目前的鼻咽癌调强放疗计划能够取得较好的局部控制率,靶 区覆盖情况好,同时有效保护了邻近危机器官。野内复发提示更小范围的合理化靶区设置和原发肿瘤 局部加量照射有望进一步提高局部控制率。
关键词: 鼻咽肿瘤     调强放疗     剂量学分析    
Clinical Outcomes and Dose-volume Analysis of Local Recurrence after Intensitymodulated#br# Radiation Therapy for Nasopharyngeal Carcinoma Patients
LI Ling1, GAO Yingchuan2,ZHU Xiaodong1 ,QU Song1,LIANG Zhenqiang1,LIANG Xia1,FU Qingguo1,LI Wenzhuang1    
1.Department of Radiotherapy, Cancer Hospital, Guangxi Medical University, Nanning, Guangxi530021, China;
2. Department of Radiotherapy, Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine
AbstractObjective To evaluate the reasonability of treatment plan by analyzing the dose distribution of intensity-modulated radiation therapy plan for nasopharyngeal carcinoma(NPC) patients, especially for the recurrent NPC.Methods The intensity modulated radiation therapy(IMRT) for 339 patients with biopsyproven and newly diagnosed NPC were analyzed retrospectively, and 12 cases with locally recurrent NPC were performed in dosimetric analysis. Results The 1-year local control rate and regional control rate of the whole group were 98.1% and 99.3%, respectively. And the 2-year local control rate and regional control rate were 96.5% and 98.5%, respectively. Local treatments for 12 patients were failures and all the recurrent tumor volume were in field.Conclusion With IMRT, excellent local control rates and tumor coverage are achieved, and adjacent organs at risk are protected well. Recurrent tumors volume in fi eld suggest that smaller target volume defi nition and increasing dose for local primary tumor would improve local control rate.
Key words: Nasopharyngeal carcinoma     Intensity-modulated radiation therapy     Dosimetric analysis    

0 引言

调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)技术是20世纪90年代开始应用于临 床并不断发展的一种三维适形放疗技术,它使高 剂量曲线的分布与靶区形状更适形,从而达到在 提高肿瘤靶区剂量的同时明显减少周围正常器官 受照剂量的目的。研究显示,IMRT较常规二维及三维适形放疗具有更好的剂量学优势[1, 2, 3, 4]并取得了 令人鼓舞的初步治疗结果[5, 6, 7, 8, 9, 10]。但是局部和(或) 区域复发仍是鼻咽癌IMRT治疗失败的主要原因 之一[11, 12],因此提高局部控制率仍是提高鼻咽癌 IMRT疗效的关键及难题。本研究回顾性评价接受 首程根治性调强放疗的鼻咽癌患者的放疗计划, 对放疗后局部复发病例进行剂量学分析,试图从 复发的剂量学模式中评估鼻咽癌调强放疗技术及 靶区制定的可行性和合理性,以进一步指导临 床。

1 资料与方法 1.1 临床资料

收集2006年6月至2010年12月在广西医科大 学附属肿瘤医院放疗科接受根治性调强放疗的 初治无转移的鼻咽癌患者339例,其中男244例 (72%),女95例(28%),男:女=2.57:1,中位年龄44 岁(13~78岁)。所有患者治疗前均接受详细病史 询问、体格检查、纤维鼻咽镜检查、胸部X线片、 腹部B超、血液常规、血生化检查、全身骨ECT扫 描、头颈部MRI及CT扫描(31例患者同时进行了 全身PET-CT扫描)。全组病例按2010 AJCC/UICC 分期标准进行分期。病理分期Ⅰ级1例,Ⅱ级334 例,Ⅲ级4例;T1期50例,T2期108例,T3期113 例,T4期68例;N0期54例,N1期88例,N2期151 例,N3期46例;临床分期Ⅰ期12例,Ⅱ期69例, Ⅲ期152例,ⅣA期57例,ⅣB期49例;同期行化 疗者289例,未行化疗者50例。

1.2 放疗方法

所有患者接受全程根治性IMRT,采用医 科达公司Synergy和Precise(Elekta,Stockholm, Sweden)6MV-X直线加速器。患者取仰卧位,头颈 肩热塑面罩固定,CT模拟增强扫描从颅顶至锁骨 下2 cm,鼻咽部上下2 cm范围内层厚2.5 mm,以 外结构扫描层厚均5 mm,通过局域网将CT图像 传送至Precise Plan (Elekta,Crawley,UK) 和 Philips Pinnacle (Philips Medical Systems,Milpitas,CA )三 维治疗计划系统工作站,根据国际放射单位与测 量委员会(ICRU)的第50号和62号文件报告原则勾 画靶区和危及器官:大体肿瘤靶区(GTV)包括鼻 咽原发肿瘤(GTVnx)和颈部转移淋巴结(GTVnd)。 临床靶体积(CTV) 包括高危CTV(CTV1)及低危 CTV(CTV2),CTV1在GTV外扩5~10 mm(根据邻 近的组织结构特性决定外扩距离,但须包括鼻咽 腔的全部黏膜层及黏膜下0.5 cm)。CTV2在CTV1 外扩5~10 mm,在接近脑干、脊髓方向勾画时均 相应缩小至GTVnx 或CTV1外2~3 mm,以保护重 要器官。CTV2包括CTV1及咽旁间隙、后1/3鼻腔 和上颌窦、翼突、颅底、下1/2蝶窦、前半斜坡、 岩尖及颈部淋巴引流区。PTV由调强治疗计划系 统按不确定因素生成,为上述各靶区外扩3 mm。 危及器官(OAR)主要勾画脊髓、脑干、颞叶、腮 腺、视神经、视交叉、晶体等。OAR外扩3 mm为 计划危及器官(PRV) 。根据美国放射肿瘤学协作 组(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG) 0225要求设定PRV的限制剂量。在计划制作过程中 所有PTV均不超出距离皮缘3 mm范围。IMRT计划 采用9野均匀角度共面照射,多叶准直器静态调强放疗,6 MV-X射线,机头角度、床角均为0°, 各靶区处方剂量均以PTV定义给予,PGTVnx和 PGTVnd处方剂量(69.96~74.09)Gy,PCTV1 (60.00~65.10)Gy,PCTV2(51.62~57.60) Gy,分割次数29~33次。

1.3 剂量体积直方图(dose volume histogram, DVH)分析

恢复所有339例患者首程IMRT计划,利用 DVH进行靶区剂量及危及器官剂量分析,对计划 靶区 ( PGTV和PCTV),以接收95%和100%以上 的处方剂量(V95和V100)的体积比及95%靶区 体积剂量(D95)评估肿瘤剂量覆盖情况。同时 统计靶区总体积(Vcc)、最大剂量(Dmax)、最小剂 量(Dmin)和平均剂量(Dmean)。对脑干、脊髓等串 联危及器官,评价1%体积剂量(D1)和最大剂量 (Dmax);视交叉、晶体及视神经统计Dmax; 对腮腺等并联功能器官评估Dmean和50%体积剂量 (D50)。

1.4 随访

随访方案:治疗结束前3年内每3月1次门诊随 访,第4~5年每半年1次门诊随访,之后每年1次门 诊随访。诊断复发患者收入院接受二程放疗。本 研究目前完成了2年的随访总结工作,并按计划完 成5年的随访总结。

1.5 复发部位定义

由两位有经验的放射治疗科医师对339例中12例 病理确诊复发病例进行复发肿瘤区域的勾画(Vr)。 再将Vr重建到原来的首程治疗计划中,对Vr和原计 划中V95(95%等剂量线所包括的体积)进行比较。 根据前期发表的标准进行复发部位定义[13],分为:(1) “野内复发”:≥95%体积Vr在原靶区95%等剂量曲 线范围内;(2)“边缘复发”:20%≤Vr<95%在原靶 区95%等剂量曲线范围内;(3)“野外复发”:<20% Vr在原靶区95%等剂量曲线范围内。

1.6 统计学方法

局部控制采用Kaplan Meier法。t检验比较复 发与未复发靶区相关参数。所有统计分析均采用 SPSS17.0统计软件。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 临床疗效

全组中位随访时间为22.5月(5~62月),12 例经病理确诊为局部治疗失败。其中,7例鼻咽部 复发,5例鼻咽部+颈部淋巴结复发。复发患者Ⅱ 期1例,Ⅲ期7例,ⅣA期3例,ⅣB期1例。复发距首程治疗结束的时间为6~49月,中位复发时间为 11.5月。全组1年局部控制率、区域控制率分别为 98.1% 、99.3%;全组2年局部控制率、区域控制 率分别为96.5% 、98.5%。

2.2 DVH分析

危及器官及靶区相关参数分别见表12。在 T1/2分期患者调强计划中,1级危及器官如脑干、 脊髓等在不影响靶区剂量覆盖的情况下能得到很 好保护:T1中, V100平均覆盖99.58% PGTV; T1/2中,V95平均覆盖99% PGTV。但在T3中,V95 仅覆盖94.85% PGTV,而T4更次之,这是因为T3/4 分期肿瘤位置靠近脑干,在保护重要器官的前提 下,部分靶区受照剂量偏低。但总的来说,调强计 划靶区剂量的覆盖情况及均匀度令人满意。

表1 危及器官受照剂量 Table 1 Radiation doses for organs at risk

表 2 各计划靶区体积及受照剂量 Table 2 Dose-volume statistics for different T stages
2.3 局部区域复发的剂量学分析

本组共有12例经病理确诊的局部复发病例。 剂量学显示复发靶区位于原计划95%剂量曲线 内,均为野内复发。12例局部治疗失败的首程调 强放疗计划中,PGTVnx首程平均Dmin为63.01 Gy (58.38~68.30 Gy),平均Dmean为73.21 Gy (68.93 ~79.42 Gy),平均D95为69.87 Gy (66.52~75.07 Gy)。值得注意的是,5例颈部淋巴结复发灶均为 颈部淋巴结转移高发区,PGTVnd首程放疗平均 Dmin为62.40 Gy (56.93~68.45 Gy)。方差分析显 示,复发病例PGTVnx Dmin较未复发病例剂量 小,且差异具有统计学意义(P = 0.036)。PGTVnx Dmean、D95、V95、V100及PGTVnd相关参数在复发病例与未复发病例中的差异均未发现存在统 计学意义,见表 3。本研究结果中,2010AJCC/ UICC分期、靶区总体积、总体治疗时间及是否化 疗均不是影响局部复发的预后因素,但在局部治 疗失败的病例中,PGTVnx及PGTVnd平均体积均 大于未复发靶区体积;12例患者中8例为T3/4,所 占比例较大。

表 3 复发及未复发患者首程调强放疗计划靶区受照剂量及 体积 Table 3 Target volume and dosimetric analysis of patients with and without recurrence after the fi rst course IMRT
3 讨论

调强放射治疗技术可获得高度物理适形的剂 量分布及靶区外陡峭的剂量梯度,极大地提高了放疗剂量分布的合理性,在给予靶区高剂量的同 时,大大降低了周围正常器官的受照剂量,从而 有效保护了正常组织器官的功能[14]。本研究结果 显示IMRT技术可获得令人满意的靶区剂量覆盖 率:T1/2患者中,V95平均覆盖99%以上PGTV体 积,T3中,V95覆盖率接近95%。全组PGTVnx平 均剂量>72 Gy,PGTVnd平均剂量>70 Gy,CTV1 平均剂量>60 Gy,均达到相应的治疗剂量。逐层 阅读剂量分布图可以发现最低剂量大多位于腮腺 边缘,最高剂量区均在GTV内部。PGTV和PCTV 实际平均受照剂量与处方剂量相近。目前对鼻咽 癌靶区的定义及勾画在国际上已达成共识,但自 IMRT技术应用于临床以来,国内外各中心、甚至 同一中心内不同治疗者对鼻咽癌IMRT的靶区定 义、处方剂量要求、放疗计划评估等方面的理解 和实施仍存在差异,这可能是导致局部治疗失败 模式差异的根本原因之一。同时,随着人们对腮 腺保护技术的广泛关注及应用,鼻咽癌调强放疗 后腮腺周边复发也引起了重视。本研究的调强计 划中定义腮腺属于Ⅱ类保护器官,故腮腺平均D50 为32.37~33.38 Gy,稍有偏高,也未发现类似腮腺 周边复发病例。但在近期IMRT治疗鼻咽癌的临床 研究中仍不断出现此类报道,Cannon等[15]应用腮 腺保护技术IMRT治疗头颈部肿瘤的研究中就报道 了2例腮腺边缘复发病例。

本研究中12例复发病例均为野内复发,这一 结果表明笔者单位对各靶区的范围定义是充分 的,这也与其他研究结果一致。据Pigott等[16]报道,89例头颈部鳞癌患者接受根治性放疗后,73 例发生局部复发,其中71例(97%)复发部位均位 于原发肿瘤范围内。这一结果同时也提示可能存 在对患者过度治疗的问题。从理论上说,更小范 围的个体化靶区设置及更低周围正常组织受照剂 量,能潜在降低急性及晚期不良反应。对于鼻咽 癌的调强放疗靶区设置目前仍有进一步改进的 空间。Lin等[9]报道了运用“小靶区”调强放疗鼻咽 癌的临床研究,较之RTOG 0225及RTOG 0615中 CTV2范围,“小靶区”缩小的区域为鼻腔和上颌窦 后1/3、斜坡的后2/3,蝶窦、第2颈椎水平及以下 的咽后内侧组淋巴结引流区、第1颈椎以上颈深上 组Ⅰb组淋巴结引流区。运用该技术治疗的相关不 良反应亦能较好耐受,生存结果同样令人鼓舞。 笔者认为目前仍有必要综合分析鼻咽癌局部治疗 失败模式,统一靶区设置,制定更合理的放疗计 划,以保证IMRT得到精确、有效实施,进一步提 高鼻咽癌局部控制率。

全组1年局部控制率、区域控制率分别为 98.1% 、99.3%;全组2年局部控制率、区域控制 率分别为96.5% 、98.5%,与其他研究报道结果相 似[13, 17, 18]。进一步分析显示,局部复发除大部分发 生于肿瘤体积较大的晚期T患者(8例T3/4期)外, 同样也发生在肿瘤体积较小的早期T患者中(4例T2 期)。究其原因可能与肿瘤体积大,肿瘤中心供血 不良,造成细胞乏氧,导致对射线不敏感有关; 也可能与肿瘤细胞自身的放射敏感度差异及肿瘤 内部细胞存在放射抗拒有关[19]。针对这个问题, 利用生物学影像手段如PET/CT等寻找放射不敏感 或抗拒区域[20]、个体化使用放疗增敏剂及增加局 部照射剂量[21, 22],可能是提高肿瘤控制率的有效途 径。为何靶区内的一个剂量冷点(Dmin)最终会 导致在高剂量区内其他部位的肿瘤复发?这一结 果笔者尚无法给予充分解释。要解决局部提量这 一难题可以通过放松对部分危及器官的限量来实 现,例如牺牲一侧视神经。但是,综合利弊分析, 是弊大于利的。目前笔者单位治疗所有鼻咽癌T3/4 患者,均开始采用PGTVnx局部后程1~2次IMRT推 量照射,以期通过此方法进一步改善局部控制率, 实际获益仍有待进一步随访观察。

总之,基于IMRT带来的良好局部控制率, 根据肿瘤生长特性,兼顾周围正常器官的功能保 护,重新定义临床靶区以进一步提高整体治疗比 是十分必要的。鼻咽癌调强放疗后主要复发模式 为野内复发,如何更合理地设置靶区以减轻急性和晚期不良反应,通过提高原发肿瘤区域照射剂 量以进一步提高局部控制率仍有待深入研究。

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