2. 广西中医药大学附属瑞康医院放疗科
2. Department of Radiotherapy, Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine
调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)技术是20世纪90年代开始应用于临 床并不断发展的一种三维适形放疗技术,它使高 剂量曲线的分布与靶区形状更适形,从而达到在 提高肿瘤靶区剂量的同时明显减少周围正常器官 受照剂量的目的。研究显示,IMRT较常规二维及三维适形放疗具有更好的剂量学优势[1, 2, 3, 4]并取得了 令人鼓舞的初步治疗结果[5, 6, 7, 8, 9, 10]。但是局部和(或) 区域复发仍是鼻咽癌IMRT治疗失败的主要原因 之一[11, 12],因此提高局部控制率仍是提高鼻咽癌 IMRT疗效的关键及难题。本研究回顾性评价接受 首程根治性调强放疗的鼻咽癌患者的放疗计划, 对放疗后局部复发病例进行剂量学分析,试图从 复发的剂量学模式中评估鼻咽癌调强放疗技术及 靶区制定的可行性和合理性,以进一步指导临 床。
1 资料与方法 1.1 临床资料收集2006年6月至2010年12月在广西医科大 学附属肿瘤医院放疗科接受根治性调强放疗的 初治无转移的鼻咽癌患者339例,其中男244例 (72%),女95例(28%),男:女=2.57:1,中位年龄44 岁(13~78岁)。所有患者治疗前均接受详细病史 询问、体格检查、纤维鼻咽镜检查、胸部X线片、 腹部B超、血液常规、血生化检查、全身骨ECT扫 描、头颈部MRI及CT扫描(31例患者同时进行了 全身PET-CT扫描)。全组病例按2010 AJCC/UICC 分期标准进行分期。病理分期Ⅰ级1例,Ⅱ级334 例,Ⅲ级4例;T1期50例,T2期108例,T3期113 例,T4期68例;N0期54例,N1期88例,N2期151 例,N3期46例;临床分期Ⅰ期12例,Ⅱ期69例, Ⅲ期152例,ⅣA期57例,ⅣB期49例;同期行化 疗者289例,未行化疗者50例。
1.2 放疗方法所有患者接受全程根治性IMRT,采用医 科达公司Synergy和Precise(Elekta,Stockholm, Sweden)6MV-X直线加速器。患者取仰卧位,头颈 肩热塑面罩固定,CT模拟增强扫描从颅顶至锁骨 下2 cm,鼻咽部上下2 cm范围内层厚2.5 mm,以 外结构扫描层厚均5 mm,通过局域网将CT图像 传送至Precise Plan (Elekta,Crawley,UK) 和 Philips Pinnacle (Philips Medical Systems,Milpitas,CA )三 维治疗计划系统工作站,根据国际放射单位与测 量委员会(ICRU)的第50号和62号文件报告原则勾 画靶区和危及器官:大体肿瘤靶区(GTV)包括鼻 咽原发肿瘤(GTVnx)和颈部转移淋巴结(GTVnd)。 临床靶体积(CTV) 包括高危CTV(CTV1)及低危 CTV(CTV2),CTV1在GTV外扩5~10 mm(根据邻 近的组织结构特性决定外扩距离,但须包括鼻咽 腔的全部黏膜层及黏膜下0.5 cm)。CTV2在CTV1 外扩5~10 mm,在接近脑干、脊髓方向勾画时均 相应缩小至GTVnx 或CTV1外2~3 mm,以保护重 要器官。CTV2包括CTV1及咽旁间隙、后1/3鼻腔 和上颌窦、翼突、颅底、下1/2蝶窦、前半斜坡、 岩尖及颈部淋巴引流区。PTV由调强治疗计划系 统按不确定因素生成,为上述各靶区外扩3 mm。 危及器官(OAR)主要勾画脊髓、脑干、颞叶、腮 腺、视神经、视交叉、晶体等。OAR外扩3 mm为 计划危及器官(PRV) 。根据美国放射肿瘤学协作 组(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG) 0225要求设定PRV的限制剂量。在计划制作过程中 所有PTV均不超出距离皮缘3 mm范围。IMRT计划 采用9野均匀角度共面照射,多叶准直器静态调强放疗,6 MV-X射线,机头角度、床角均为0°, 各靶区处方剂量均以PTV定义给予,PGTVnx和 PGTVnd处方剂量(69.96~74.09)Gy,PCTV1 (60.00~65.10)Gy,PCTV2(51.62~57.60) Gy,分割次数29~33次。
1.3 剂量体积直方图(dose volume histogram, DVH)分析恢复所有339例患者首程IMRT计划,利用 DVH进行靶区剂量及危及器官剂量分析,对计划 靶区 ( PGTV和PCTV),以接收95%和100%以上 的处方剂量(V95和V100)的体积比及95%靶区 体积剂量(D95)评估肿瘤剂量覆盖情况。同时 统计靶区总体积(Vcc)、最大剂量(Dmax)、最小剂 量(Dmin)和平均剂量(Dmean)。对脑干、脊髓等串 联危及器官,评价1%体积剂量(D1)和最大剂量 (Dmax);视交叉、晶体及视神经统计Dmax; 对腮腺等并联功能器官评估Dmean和50%体积剂量 (D50)。
1.4 随访随访方案:治疗结束前3年内每3月1次门诊随 访,第4~5年每半年1次门诊随访,之后每年1次门 诊随访。诊断复发患者收入院接受二程放疗。本 研究目前完成了2年的随访总结工作,并按计划完 成5年的随访总结。
1.5 复发部位定义由两位有经验的放射治疗科医师对339例中12例 病理确诊复发病例进行复发肿瘤区域的勾画(Vr)。 再将Vr重建到原来的首程治疗计划中,对Vr和原计 划中V95(95%等剂量线所包括的体积)进行比较。 根据前期发表的标准进行复发部位定义[13],分为:(1) “野内复发”:≥95%体积Vr在原靶区95%等剂量曲 线范围内;(2)“边缘复发”:20%≤Vr<95%在原靶 区95%等剂量曲线范围内;(3)“野外复发”:<20% Vr在原靶区95%等剂量曲线范围内。
1.6 统计学方法局部控制采用Kaplan Meier法。t检验比较复 发与未复发靶区相关参数。所有统计分析均采用 SPSS17.0统计软件。P <0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 临床疗效全组中位随访时间为22.5月(5~62月),12 例经病理确诊为局部治疗失败。其中,7例鼻咽部 复发,5例鼻咽部+颈部淋巴结复发。复发患者Ⅱ 期1例,Ⅲ期7例,ⅣA期3例,ⅣB期1例。复发距首程治疗结束的时间为6~49月,中位复发时间为 11.5月。全组1年局部控制率、区域控制率分别为 98.1% 、99.3%;全组2年局部控制率、区域控制 率分别为96.5% 、98.5%。
2.2 DVH分析危及器官及靶区相关参数分别见表1、2。在 T1/2分期患者调强计划中,1级危及器官如脑干、 脊髓等在不影响靶区剂量覆盖的情况下能得到很 好保护:T1中, V100平均覆盖99.58% PGTV; T1/2中,V95平均覆盖99% PGTV。但在T3中,V95 仅覆盖94.85% PGTV,而T4更次之,这是因为T3/4 分期肿瘤位置靠近脑干,在保护重要器官的前提 下,部分靶区受照剂量偏低。但总的来说,调强计 划靶区剂量的覆盖情况及均匀度令人满意。
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表1 危及器官受照剂量 Table 1 Radiation doses for organs at risk |
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表 2 各计划靶区体积及受照剂量 Table 2 Dose-volume statistics for different T stages |
本组共有12例经病理确诊的局部复发病例。 剂量学显示复发靶区位于原计划95%剂量曲线 内,均为野内复发。12例局部治疗失败的首程调 强放疗计划中,PGTVnx首程平均Dmin为63.01 Gy (58.38~68.30 Gy),平均Dmean为73.21 Gy (68.93 ~79.42 Gy),平均D95为69.87 Gy (66.52~75.07 Gy)。值得注意的是,5例颈部淋巴结复发灶均为 颈部淋巴结转移高发区,PGTVnd首程放疗平均 Dmin为62.40 Gy (56.93~68.45 Gy)。方差分析显 示,复发病例PGTVnx Dmin较未复发病例剂量 小,且差异具有统计学意义(P = 0.036)。PGTVnx Dmean、D95、V95、V100及PGTVnd相关参数在复发病例与未复发病例中的差异均未发现存在统 计学意义,见表 3。本研究结果中,2010AJCC/ UICC分期、靶区总体积、总体治疗时间及是否化 疗均不是影响局部复发的预后因素,但在局部治 疗失败的病例中,PGTVnx及PGTVnd平均体积均 大于未复发靶区体积;12例患者中8例为T3/4,所 占比例较大。
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表 3 复发及未复发患者首程调强放疗计划靶区受照剂量及 体积 Table 3 Target volume and dosimetric analysis of patients with and without recurrence after the fi rst course IMRT |
调强放射治疗技术可获得高度物理适形的剂 量分布及靶区外陡峭的剂量梯度,极大地提高了放疗剂量分布的合理性,在给予靶区高剂量的同 时,大大降低了周围正常器官的受照剂量,从而 有效保护了正常组织器官的功能[14]。本研究结果 显示IMRT技术可获得令人满意的靶区剂量覆盖 率:T1/2患者中,V95平均覆盖99%以上PGTV体 积,T3中,V95覆盖率接近95%。全组PGTVnx平 均剂量>72 Gy,PGTVnd平均剂量>70 Gy,CTV1 平均剂量>60 Gy,均达到相应的治疗剂量。逐层 阅读剂量分布图可以发现最低剂量大多位于腮腺 边缘,最高剂量区均在GTV内部。PGTV和PCTV 实际平均受照剂量与处方剂量相近。目前对鼻咽 癌靶区的定义及勾画在国际上已达成共识,但自 IMRT技术应用于临床以来,国内外各中心、甚至 同一中心内不同治疗者对鼻咽癌IMRT的靶区定 义、处方剂量要求、放疗计划评估等方面的理解 和实施仍存在差异,这可能是导致局部治疗失败 模式差异的根本原因之一。同时,随着人们对腮 腺保护技术的广泛关注及应用,鼻咽癌调强放疗 后腮腺周边复发也引起了重视。本研究的调强计 划中定义腮腺属于Ⅱ类保护器官,故腮腺平均D50 为32.37~33.38 Gy,稍有偏高,也未发现类似腮腺 周边复发病例。但在近期IMRT治疗鼻咽癌的临床 研究中仍不断出现此类报道,Cannon等[15]应用腮 腺保护技术IMRT治疗头颈部肿瘤的研究中就报道 了2例腮腺边缘复发病例。
本研究中12例复发病例均为野内复发,这一 结果表明笔者单位对各靶区的范围定义是充分 的,这也与其他研究结果一致。据Pigott等[16]报道,89例头颈部鳞癌患者接受根治性放疗后,73 例发生局部复发,其中71例(97%)复发部位均位 于原发肿瘤范围内。这一结果同时也提示可能存 在对患者过度治疗的问题。从理论上说,更小范 围的个体化靶区设置及更低周围正常组织受照剂 量,能潜在降低急性及晚期不良反应。对于鼻咽 癌的调强放疗靶区设置目前仍有进一步改进的 空间。Lin等[9]报道了运用“小靶区”调强放疗鼻咽 癌的临床研究,较之RTOG 0225及RTOG 0615中 CTV2范围,“小靶区”缩小的区域为鼻腔和上颌窦 后1/3、斜坡的后2/3,蝶窦、第2颈椎水平及以下 的咽后内侧组淋巴结引流区、第1颈椎以上颈深上 组Ⅰb组淋巴结引流区。运用该技术治疗的相关不 良反应亦能较好耐受,生存结果同样令人鼓舞。 笔者认为目前仍有必要综合分析鼻咽癌局部治疗 失败模式,统一靶区设置,制定更合理的放疗计 划,以保证IMRT得到精确、有效实施,进一步提 高鼻咽癌局部控制率。
全组1年局部控制率、区域控制率分别为 98.1% 、99.3%;全组2年局部控制率、区域控制 率分别为96.5% 、98.5%,与其他研究报道结果相 似[13, 17, 18]。进一步分析显示,局部复发除大部分发 生于肿瘤体积较大的晚期T患者(8例T3/4期)外, 同样也发生在肿瘤体积较小的早期T患者中(4例T2 期)。究其原因可能与肿瘤体积大,肿瘤中心供血 不良,造成细胞乏氧,导致对射线不敏感有关; 也可能与肿瘤细胞自身的放射敏感度差异及肿瘤 内部细胞存在放射抗拒有关[19]。针对这个问题, 利用生物学影像手段如PET/CT等寻找放射不敏感 或抗拒区域[20]、个体化使用放疗增敏剂及增加局 部照射剂量[21, 22],可能是提高肿瘤控制率的有效途 径。为何靶区内的一个剂量冷点(Dmin)最终会 导致在高剂量区内其他部位的肿瘤复发?这一结 果笔者尚无法给予充分解释。要解决局部提量这 一难题可以通过放松对部分危及器官的限量来实 现,例如牺牲一侧视神经。但是,综合利弊分析, 是弊大于利的。目前笔者单位治疗所有鼻咽癌T3/4 患者,均开始采用PGTVnx局部后程1~2次IMRT推 量照射,以期通过此方法进一步改善局部控制率, 实际获益仍有待进一步随访观察。
总之,基于IMRT带来的良好局部控制率, 根据肿瘤生长特性,兼顾周围正常器官的功能保 护,重新定义临床靶区以进一步提高整体治疗比 是十分必要的。鼻咽癌调强放疗后主要复发模式 为野内复发,如何更合理地设置靶区以减轻急性和晚期不良反应,通过提高原发肿瘤区域照射剂 量以进一步提高局部控制率仍有待深入研究。
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