贲门癌(gastric cardia adenocarcinoma, GCA)是 我国北方最常见的恶性肿瘤之一，其显著的流行 病学特征是与食管癌地域分布的一致性，在食管 癌高发区因上消化道梗阻为主要表现的肿瘤中， 食管癌约占60%，其余为贲门癌^[1]。上世纪80年 代以前，贲门癌被归为食管癌。而西方国家，将 贲门癌归为食管胃交界部腺癌（Ⅱ型）^{[2, 3]}。国内 外至今尚无贲门癌统一的临床病理分型标准，临 床上多借鉴食管或胃癌的TNM病理分期标准。目 前食管或胃癌的TNM分期以肿瘤的浸润程度、淋 巴结转移、远处器官转移三项指标划分肿瘤生长 扩张的严重程度。但肿瘤的扩张性生长不仅表现 在浸润程度、淋巴结转移、远处转移等指标上， 肿瘤最长直径也在一定程度上反映了肿瘤在平面 水平扩张性生长的特殊方式。近年的研究提示肿 瘤大小（直径）可能与肿瘤淋巴结转移和预后有 关，但因样本量较小等尚无一致认可的结论^{[4, 5]}。 本研究旨在通过对4 826例贲门癌瘤体最长直径 （maximum tumor diameter,MTD）的测量，进一步 结合贲门癌生存期，阐明MTD与浸润程度、淋巴 结转移和分化程度的关系及其对贲门癌患者生存 和预后的影响。 1 资料与方法 1.1 研究对象

4 826例贲门癌患者来自河南省食管癌生物 样品信息资料库，均为1973—2012年间经病理确 诊为贲门腺癌并行贲门癌根治术的患者。其中 男3 741例（中位诊断年龄62岁，年龄范围22~87 岁），女1 085例（中位诊断年龄61岁，年龄范围 23~85岁），男女比值为3.5:1。 1.2 研究方法 1.2.1 肿瘤最长直径的测量

测量方法：将手术切除的贲门癌标本沿非肿 瘤侧剪开，平铺固定在平板上，充分完整地暴露 肿瘤，黏膜面朝上，用标尺测量肿瘤各曲度直 径，选肿瘤最长直径做为肿瘤长径。 1.2.2 问卷调查和生存随访

对4 826例贲门癌患者中1 756例家庭住址准 确、联系电话清楚的患者，采用入户问卷调查和 （或）电话随访记录患者的基本信息和生存状 况。随访时间从手术当日起，截至2012年12月8日。 1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 17.0进行统计学分析。计 数资料采用χ²检验；计量资料用秩和检验；关联性 分析用Spearman秩相关；生存率根据Kaplan-Meier 法计算，并用Log rank检验分析组间生存率的差 异；采用Cox比例风险回归模型对影响贲门癌患者 预后的多因素进行分析。检验水准：α＜0.05。 2 结果 2.1 肿瘤长径、浸润程度和淋巴结转移、分化程 度的关系

4 826例患者的MTD平均数和中位数分别 为(5.6±2.3cm)、5.0 cm(0.5～18.0 cm)。依MTD 长度，将贲门癌患者分为四组（MTD＜3 cm、 3～6 cm、≥6～9cm、≥9 cm），随着MTD的增 长，患者淋巴结转移阳性率逐渐升高（r=0.254, P=4.0E-72），浸润程度也逐渐加深（r=0.102， P=1.2E-12）。4 079例分化程度明确的患者分 析发现，随着MTD增长，癌细胞分化程度变差 （r=0.069，P＜0.05），见表1、2。

表1(Table 1)

表1 贲门癌MTD与浸润程度、淋巴结转移的比较 Table 1 Comparison of MTD with infiltration and lymph node metastasis of GCA Notes:MTD:maximum tumor diameter

表1 贲门癌MTD与浸润程度、淋巴结转移的比较 Table 1 Comparison of MTD with infiltration and lymph node metastasis of GCA

表2(Table 2)

表2 贲门癌MTD与分化程度的比较 Table 2 Comparison of MTD with differentiation of GCA

表2 贲门癌MTD与分化程度的比较 Table 2 Comparison of MTD with differentiation of GCA

4 826例患者中家庭住址准确、联系电话清楚 的患者有1 756例，成功随访1 668例，随访率为 95%。该组患者的5年生存率为40%，中位生存期 为4.31年。Log rank检验显示：MTDɺ淋巴结转 移、浸润程度和分化程度等因素均明显影响食管 癌患者生存期。

随着MTD的增长，患者生存率明显下降 （P=3.3E-24），见图1。淋巴结转移阴性患者的 生存期随着MTD的增加逐渐下降，阳性患者与 之相同且预后更差（P=8.5E-5、P=1.4E-9），见 图2。随着浸润程度的增加，患者生存期也逐渐 下降，且患者的肿瘤浸润程度分别在T1~4的情况 下，随着MTD的增加，患者的生存率也逐渐下降 （P=0.036、P=1.3E-7、P=1.5E-4、P=2.7E-9）， 见图3。分化程度较差的患者预后也明显较分化程 度好的患者差（P=1.4E-9），见图4。

图1

Fig. 1

图1 贲门癌患者不同MTD的整体生存曲线 Fig.1 Overall survival curves of different MTD

图2

Fig. 2

图2 贲门癌患者有无淋巴结转移不同MTD的整体生存曲线 Fig.2 Overall survival curves of GCA with different MTD in each N stage

图3

Fig. 3

图3 贲门癌患者每层浸润程度不同MTD的整体生存曲线 Fig.3 Overall survival curves of GCA with different MTD in each T stage

图4

Fig. 4

图4 贲门癌患者癌细胞高、中、低分化的整体生存曲线 Fig.4 Overall survival curves of GCA with well-, moderate-, and poorly-differentiation

1 454例各项资料均齐全的病例，经Cox风险 回归模型分析，结果表明肿瘤长径、TNM分期和 分化程度是影响贲门癌患者预后的独立因素（P ＜0.05），见表3。MTD越长，患者生存期越差。

表3(Table 3)

表3 贲门癌患者的病理多因素生存分析 Table 3 Multivariate analysis of pathology variables for the survival of patients with GCA Notes: B: partial regression coefficient B;SE:standard error; HR: hazard ratio, CI: confidence intervals

表3 贲门癌患者的病理多因素生存分析 Table 3 Multivariate analysis of pathology variables for the survival of patients with GCA

近年已有多篇关于贲门癌MTD的研究报道^{[4, 5]} ， 提示MTD与贲门癌预后有关。但是，这些研究或 因样本量较小，或因随访时间较短，或因缺乏Cox 多因素分析，有关MTD与贲门癌生存关系，特别 是MTD与淋巴结转移、浸润程度和分化程度的关 系尚无明确的结论。

本研究发现：贲门癌瘤体最长径（MTD） 是贲门癌的独立生存影响因素，特别值得指出的 是，MTD也能够反映淋巴结转移阴性患者的生 存和预后。多因素Cox分析证明MTD、淋巴结转 移、瘤细胞浸润程度和分化程度是贲门癌患者独 立预后因素。这些结果进一步说明贲门癌瘤体最 长径是影响患者预后的重要因素之一。

本研究的第二个主要发现是：MTD与淋巴结 转移、瘤细胞浸润程度和分化程度密切相关。这 一结果进一步为贲门癌临床病理分期提供重要客 观指标。近年的研究已证明淋巴结转移、瘤细胞 浸润程度和分化程度与贲门癌患者生存和预后关 系十分密切^{[6, 7, 8]}。但是，这三种重要病理变化指标 都依赖于贲门癌术后切除组织大标本的病理检立 查，对于非手术治疗的患者和淋巴结转移阴性患 者的预后评价受到局限。此外，淋巴结转移的阳 性检出率也受到许多人为因素的影响^[9]。临床外 科医师的经验是获取可疑转移淋巴结的数量的重 要保证。在获取数十枚可疑淋巴结后，正确的临 床病理取材和组织学检查是发现转移淋巴结的又 一重要保证。很显然，临床病理检查发现转移淋 巴结是判断淋巴结转移的金标准，但是，由于外 科医师切除或清扫淋巴结的技术或经验的局限， 对病理检查未发现淋巴结转移的患者，并不能完 全排除患者已发生淋巴结转移的可能。瘤细胞 浸润程度和分化程度更多的受到临床病理取材的 影响。即使在一张病理切片中也可以观察到不同 区域存在不同的浸润深度和癌细胞不同的分化程 度。与此相反，瘤体最长径的测量能更客观的反 映肿瘤的生物学特性，方法简单，重复性极好， 人为判断影响因素轻微，特别是结合目前高精影 像学检查，术前即可得到比较明确的判断，并能 弥补淋巴结转移和瘤细胞浸润程度因需手术后判 断带来的不足，应作为贲门癌临床病理分期、判 断预后和治疗方式选择的重要指标之一。

临床病理分期是恶性肿瘤预后和治疗方式选 择的重要依据。根据瘤细胞浸润程度（T）淋巴结 转移（N）和远处器官转移（M）而确定的TNM 分期，即病理分期，已被广泛应用于临床对恶性 肿瘤的预后和治疗方式选择的重要标准。遗憾的 是，目前尚无贲门癌统一的TNM分期标准。由于 解剖部位的特殊性，特别是考虑到贲门癌与食管 癌高度的地域流行一致性和相似的临床症状，加 之上世纪80年代前，临床上把贲门癌归类为食管 癌^[10]，目前临床上仍采用食管癌或胃癌的TNM分 期标准对贲门癌进行病理分期。很显然，贲门癌 在组织起源上和生长方式及治疗措施上均不同于 食管癌，而在地域流行特征，主要危险因素等方 面，贲门癌又明显不同于胃癌 ^[1]。有学者提出贲门癌 是不同于食管癌和胃远端癌的一种独立的疾病 ^{[1, 11]}。 因此，制定贲门癌独特的病理分期标准是目前贲 门癌研究领域的重要研究课题之一。

本研究提示，淋巴结转移、瘤细胞浸润程度 和MTD是影响贲门癌的独立因素，据此，笔者提 出如下贲门癌临床病理TNM分期设想：贲门癌 TNM分期标准：贲门癌的T分级标准：Tis：黏膜 内癌；T1a：肿瘤侵及黏膜下层、MTD <3 cm， T1b：肿瘤侵及黏膜下层MTD≥3 cm；T2a：肿瘤 侵及肌层、MTD <6 cm，T2b：肿瘤侵及肌层、 MTD≥6 cm；T3a：肿瘤侵及贲门浆膜、MTD <6 cm，T3b：肿瘤侵及贲门浆膜、MTD 6~9 cm， T3c：肿瘤侵及贲门浆膜、MTD ≥9 cm；T4a： 肿瘤侵及邻近器官、MTD <6 cm，T4b：肿瘤侵 及邻近器官、MTD 6~9 cm，T4c：肿瘤侵及邻近 器官、MTD ≥9cm；贲门癌的N分级标准：N0： 无区域淋巴结转移N1：有区域淋巴结转移；贲门 癌的M分级标准：M0：无远处转移；M1：有远 处转移；贲门癌TNM肿瘤分级标准：0期：Tis N0 M0；Ⅰ期：T1a N0 M0；ⅡA期：T1b N0 M0， T2a N0 M0；ⅡB期：T2b N1 M0，T3a N0 M0， T3b N1 M0；Ⅲ期：T3c N1 M0，T4a N Any M0， T4b N Any M0，T4c N Any M0；Ⅳ期：T Any N Any M1；贲门癌临床分期：早期：0期和Ⅰ期；中 期：Ⅱ期和Ⅲ期；晚期：Ⅳ期。

综上所述，对贲门癌进行瘤体最长径测量， 并根据最长径数值将贲门癌分为4种类型可以反映 贲门癌生存和预后，特别是对淋巴结转移阴性患 者的预后评价。与淋巴结转移、瘤细胞浸润程度 和分化程度一样，MTD为贲门癌预后的独立影响 因素，与淋巴结转移、浸润程度和分化程度指标 相比，最长径测量更客观，并不受手术治疗的局 限和人为经验等因素的影响，测量简便，重复性 好，特别是结合高精影像检查，术前或非手术治 疗均可获得。据此，作者结合MTD提出贲门癌的 独立TNM病理分型建议标准，这一标准尚需更多 研究和临床实践证实。